专利名称：加减地黄制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肝肾不足，头晕耳鸣，潮热，盗汗遗精的组方及其制备工艺。
背景技术：
肝肾不足，头晕耳鸣，潮热，盗汗遗精是临床多见症状，中医常采取滋补肝肾的手段对其进行治疗，且疗效显著。加减地黄丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肝肾不足，头晕耳鸣，潮热，盗汗遗精。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成女贞子115～435份 郁金(醋制)29～109份 茯苓29～109份熟地黄36～136份 地骨皮50～190份 五味子(醋制)29～109份地黄 83～313份 山药(麸炒)144～544份泽泻(麸炒) 108～408份。
优选女贞子 307份 郁金(醋制) 77份 茯苓 77份熟地黄 96份 地骨皮 134份五味子(醋制) 77份地黄221份 山药(麸炒) 384份泽泻(麸炒) 288份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂等各种合适的剂型。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取郁金、五味子药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；挥发油β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；水提液滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取郁金、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对大鼠交配能力的影响取体重为230～280g(出生3个月左右)的成熟Wistar雌鼠，乙醚麻醉，在无菌条件下，行双侧卵巢切除术，术后2周进行试验，试验前48h皮下注射苯甲酸雌二醇20ng/只，4h前再次经皮下注射黄体酮500μg/只。取体重为210～250g的成熟Wistar雄鼠，随机分为4组，每组10只，灌胃给药，每日2次，连续14d。将雄鼠单独放入55cm×45cm×30cm笼中5h适应环境，然后每笼放入1只雌鼠，开始记录下列指标(1)自雌鼠投入至雄鼠第1次扑捉雌鼠的时间(扑捉潜伏期)；(2)自雌鼠投入至雄鼠第1次射精的时间(射精潜伏期)；(3)20min内雄鼠扑捉雌鼠的次数；(4)20min内各组发生扑捉射精的动物数，结果见表1。
表1对大鼠交配能力的影响(n＝10，x±s)
注与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表1可见，药物浸膏组均能使雄性大鼠交配能力明显增强，表现为合笼后扑捉雌鼠潜伏期及射精潜伏期明显缩短，20min内完成的扑捉及射精次数增加，与正常组相比较，均有显著性差异。
2、对肾阳虚小鼠的影响取健康雄性瑞士种小鼠，按体重随机分组，灌胃给药，每天2次，连续14d。除正常组外，各组均于给药当天皮下注射氢化可的松20mg/kg，每日1次，共13次。末次给药后1h，记录各组动物自主活动次数、耐寒存活数、缺氧下存活时间、负重游泳时间，结果进行统计学处理。(1)自主活动次数采用小鼠自主活动仪记录每只小鼠20min内活动次数，其中前5min为适应时间，不作记录(表2)。(2)游泳试验在常温下，取30cm×30cm×50cm塑料桶，试验前一天加水，水深40cm。将小鼠负重(1g橡皮泥/10g体重)放入水中游泳，并开始计时，注意观察小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面为小鼠游泳时间(表2)。(3)耐寒试验采用分批方式进行，每批各组取8只，皮毛淋水后小鼠放入单笼置-15℃低温冰箱内，35min后取出，统计各组小鼠存活数，计算存活百分率(表3)。(4)耐缺氧试验将小鼠放入100ml广口瓶内，每次每组1只，用凡士林将瓶口密封，立即计时。以停止呼吸为标准，观察小鼠存活的时间(表3)。多次给予大剂量的氢化可的松可造成小鼠阳虚证，使小鼠自主活动次数明显减少，耐缺氧、耐寒、耐疲劳能力明显下降。
表2对肾阳虚小鼠活动的影响(x±s)
注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，n＝10表3对肾阳虚小鼠应激能力的影响(x±s)
注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，n＝10由表2、表3可见，药物可使小鼠的自主活动次数增加；游泳时间延长和耐缺氧时间显著延长；耐寒存活率有一定的提高。
3、对幼年雄鼠睾丸等生殖器官发育的影响将体重为55～65g的Wistar大鼠随机分组，每天灌胃2次，连续14d，于末次药后1h处死动物，称体重。剥离睾丸、包皮腺、精液囊和前列腺，称重，计算脏器指数，进行统计学处理，结果见表4。
表4对幼年大鼠生殖器官的影响(x±s)
注与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表4可见，药物可明显促进雄性幼年大鼠睾丸的发育，使大鼠睾丸重量增加，对精液囊和前列腺的发育也有一定的促进作用，但仅工艺①浸膏组作用明显，对包皮腺无明显影响。
4、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肝肾不足，头晕耳鸣，潮热，盗汗遗精的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其滋补肝肾等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方女贞子115g 郁金(醋制) 29g 茯苓 29g熟地黄36g 地骨皮 50g 五味子(醋制) 29g地黄 83g 山药(麸炒) 144g泽泻(麸炒)108gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取郁金、五味子药材，采用水蒸气蒸馏法将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；挥发油β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；水提液滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方
女贞子 435g 郁金(醋制) 109g茯苓 109g熟地黄 136g 地骨皮 190g五味子(醋制) 109g地黄313g 山药(麸炒) 544g泽泻(麸炒) 408gPEG400 420g制成1000粒制备方法(1)取郁金、五味子药材，采用水蒸气蒸馏法将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；挥发油β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；水提液滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方女贞子 640g郁金(醋制) 160g茯苓 160g熟地黄 200g地骨皮 280g五味子(醋制) 160g地黄460g山药(麸炒) 800g泽泻(麸炒) 600g制成1000g制备方法(1)取郁金、五味子药材打粉入药；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精180.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方女贞子307g 郁金(醋制)77g 茯苓77g熟地黄96g 地骨皮134g五味子(醋制)77g地黄 221g 山药(麸炒)384g泽泻(麸炒) 288g制成 1000片制备方法(1)取郁金、五味子药材打粉入药；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成女贞子115～435份郁金(醋制) 29～109份茯苓 29～109份熟地黄 36～136份地骨皮 50～190份五味子(醋制) 29～109份地黄 83～313份山药(麸炒)144～544份泽泻(麸炒) 108～408份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成女贞子 307份郁金(醋制) 77份茯苓77份熟地黄 96份 地骨皮134份五味子(醋制)77份地黄 221份山药(麸炒)384份泽泻(麸炒) 288份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂等各种合适的剂型。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取郁金、五味子药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；挥发油β-CD包合，最佳工艺为β～CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；水提液滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取郁金、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取郁金、五味子药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；挥发油β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；水提液滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(2)取茯苓、山药药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取郁金、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肝肾不足，头晕耳鸣，潮热，盗汗遗精的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61K9/06GK1833718SQ20061000076
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司