专利名称：脑得生制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于脑动脉硬化，缺血性脑中风及脑出血后遗症的组方及其制备工艺。
背景技术：
脑动脉硬化，缺血性脑中风及脑出血后遗症是临床多见症状，中医常采取活血化瘀，疏通经络，醒脑开窍的手段对其进行治疗，且疗效显著。脑得生丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊的制备工艺，其制得的药丸可用于主治脑动脉硬化，缺血性脑中风及脑出血后遗症。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成三七 78～429份 川芎 78～429份红花 91～500.5份葛根 261～1435.5份 山楂(去核) 157～863.5份。
优选三七 78份 川芎 78份 红花 91份葛根 261份 山楂(去核) 157份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取处方全部药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(2)以上活性成分为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取红花药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤
A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、药理研究1.1对实验性小鼠脑缺血的影响选取体重为25～30g的昆明种小鼠55只，按性别随机分5组，每组11只，雌性5只雄性6只。试验设工艺①浸膏组0.34g/kg；工艺②浸膏组0.59g/kg；脑复康阳性对照组1.73g/kg。以上各药均用水配成20ml的混悬液，对照组和正常组给等量的水，按小鼠体重0.2ml/10g每日灌胃1次，连续14d。末次灌胃后1h，用戊巴比妥钠40mg/kg ip麻醉，在6倍放大镜下分离双侧颈动脉与迷走神经，用手术线结扎，正常组穿线不结扎。缝合切口3h后，小鼠快速断头按秒表记录张口喘息时间；取脑组织称重(计算脑指数脑重/体重×100％)后，置70℃烤箱烘烤24h再称脑干重，计算脑含水量，结果见表1。
表1 对实验性脑缺血小鼠断头后张口喘息时间及脑指数和脑含水量的影响(n＝11，x±s)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由表1可见，药物与脑复康均可使脑缺血小鼠断头后喘息时间延长，但对脑指数和含水量的影响，无统计学显著性差异。
1.2对小鼠常压耐缺氧的影响选取体重为16～20g的昆明种小鼠48只，按性别随机分4组，每组12只，雌雄各半。试验设对照组饮用水20ml/kg，脑复康阳性组及工艺①浸膏组0.34g/kg、工艺②浸膏组0.59g/kg。药物用饮用水配成20ml混悬液，按小鼠体重0.2ml/10g，每日灌胃1次，连续7d。术次灌胃后1h，小鼠置预先放好20g钠石灰的250ml磨口的广口瓶内，瓶口涂凡士林密闭，同时记录小鼠在瓶内从密闭到死亡的时间为常压耐缺氧时间，结果见表2。
表2 对小鼠常压耐缺氧时间的影响(n＝12，x±s)
注与对照组比较*P＜0.001由表2可见，药物与脑复康均可提高小鼠常压耐缺氧能力。
1.3对脑缺氧小鼠记忆巩固障碍的影响(跳台法)选取体重为16～20g的雄性昆明种小鼠50只，随机分5组，每组10只。试验设正常组、模型对照组、脑复康阳性组、工艺①浸膏组和工艺②浸膏组，剂量同前。每天灌胃1次，连续10d。末次灌胃后1h，小鼠放入跳台仪被动回避反射箱的小室内，每室1只，每次每组同时各测1只。小鼠在小室内适应3min后，通以36V的电流，小鼠遭电击后跳到橡皮垫跳台上逃避电击，小鼠再次双足接触底部铜栅触电，为错误反应。经5min训练，并记录小鼠出现错误次数。训练后，即给正常小鼠皮下注射生理盐水，其它各组小鼠皮下注射120mg/kg亚硝酸钠，造成脑缺氧性记忆巩固障碍模型。24h后，再将小鼠放在跳台上，记录小鼠双足第1次触电的潜伏期和5min内触电的错误次数，作为记忆指标，结果见表3。
表3 对小鼠脑缺氧性记忆巩固障碍影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由表3可见，药物与脑复康可明显改善实验性脑缺氧小鼠记忆巩固障碍。
1.4对小鼠凝血时间和凝血酶原时间的影响选体重为25～30g的昆明种小鼠50只，按性别随机分5组，每组10只，雌雄各半。试验设对照组，给饮用水；阳性对照组，给脑血康7.2ml/kg(含生药2.16g/kg)；工艺①浸膏组和工艺②浸膏组，剂量同前。每日给小鼠灌胃1次，连续10d。末次灌胃后1h，用毛细玻璃管插入小鼠内眦球后静脉丛，血液注满后取出毛细管平放桌上，每30s折断1次0.5cm的毛细管，观察至出现血丝所经时间为凝血时间。同时摘眼球放出全身血约1.5～2ml，置入加有0.2ml构椽酸钠的离心管内，混合后3000r/min离心10min，取0.1ml血浆加入放有凝血活酶液和氯化钙溶液各0.1ml的试管内，混匀后立即放入37℃水浴中温育，同时开始计时，每隔2～3s观察1次，记录纤维蛋白血凝血时间，即凝血酶原时间，结果见表4。
表4 对小鼠凝血时间和凝血酶原时间影响(n＝10，x±s)
注与对照组比较*P＜0.01由表4可见，药物与脑血康可使小鼠凝血时间和凝血酶原时间明显延长。
2、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗脑动脉硬化，缺血性脑中风及脑出血后遗症的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其活血化瘀，疏通经络，醒脑开窍等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方三七78g 川芎 78g 红花91g葛根261g 山楂(去核) 157gPEG4000 100g制成1000丸制备方法(1)取处方全部药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(2)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方三七429g 川芎 429g红花 500.5g葛根1435.5g山楂(去核) 863.5gPEG400 550g制成1000粒制备方法(1)取处方全部药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(2)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成三七78～429份 川芎78～429份红花91～500.5份葛根261～1435.5份 山楂(去核)157～863.5份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成三七78份川芎78份 红花91份葛根261份 山楂(去核)157份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取处方全部药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(2)以上活性成分为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取红花药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求1～7任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取处方全部药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(2)以上活性成分为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取红花药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于脑动脉硬化，缺血性脑中风及脑出血后遗症的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P9/10GK1823947SQ200610000759
公开日2006年8月30日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司