专利名称：用作抗癫痫药的1,2,4－三唑并[4,3－a]喹啉－1－酮衍生物及其可药用盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用作抗癫痫药的1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐。
背景技术：
癫痫是用于描述一组慢性癫痫病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和难受性，从而阻止了在长期治疗中使用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
发明内容
为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并且显示出有价值的作为抗癫痫剂的药理性质的新的1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。
本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式I表示的化合物及其可药用盐 其中，R选自
直链或支链C1-C12烷基；直链或支链G1-C12烷氧基；苄氧基以及取代苄氧基；芳氧基及取代芳氧基；芳氨基及取代芳氨基，其中直链或支链C1-C12烷基、直链或支链G1-C12烷氧基，苄氧基以及取代苄氧基所连接的位置为包括通式I的6，7，8，9位。
其中取代苄氧基的取代基包括，单取代或多取代卤素、烷氧基、烷氨基、羧基、氰基、烷基、芳基。
所述的由通式I表示的化合物及其可药用盐，为由通式I表示的化合物及其与可药用酸的加成盐，可非限制性地提及的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸。
本发明的由通式I表示的如下化合物优选为7-(苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正戊氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正己氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正庚氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正辛氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；
7-(4-氟苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(4-氟苯氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮。
制备本发明的由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物质 其中R如上所定义，使由通式II表示的化合物在溶剂中与P五硫化二磷经硫化反应，得到由通式Ia表示的化合物； 而后在乙腈溶液中由通式Ia表示的化合物与等mol的肼羧酸，于80-100℃反应4-6小时后，回收溶剂，再用乙酸乙酯重结晶得由通式I表示的化合物。
本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物及其可药用盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。
所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。
本发明的如上所述的药物组合物用于治疗癫痫病。
本发明化合物具有抗癫痫特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。本发明所合成的新化合物(如化合物1)的药理实验结果(见表1)，其抗惊厥活性(抗癫痫作用)不仅超过或接近对照药，而且神经毒性很低。如化合物1在12.3mg/kg剂量下显示抗癫痫作用，而在547.5mg/kg大剂量下才产生神经毒性反应，保护指数P即神经毒性与有效剂量的比(TD50/ED50)达44.5。对照药卡马西平在71.6mg/kg剂量下就产生毒性反应，化合物1较卡马西平神经毒性低7.6倍(547.5/71.6)。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应为对神经系统的毒性反应。所以，现开发新的抗癫痫药时，神经毒性是重要评价指标。本发明的化合物的最大的优点是神经毒性很低。小鼠急性毒性实验结果，本发明的化合物的全身的毒性也很低。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明进行更为详细的说明。
下述制备例产生本发明化合物或者产生用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备例1制备3，4-二氢-6-苄氧基-2(1H)-喹啉硫酮在圆底烧瓶中，加入乙腈30mL和三乙胺20mL，在冰盐欲冷却下分次加入P2S56.13g(28mmol)，然后加入3，4-二氢-6-羟基-2(1H)喹啉酮3.26g(20mmol)。此混合物回流反应1h，减压回收溶剂，残留物倒到冰水中，水洗，过滤，得黄色固体。以乙酸乙酯重结晶得黄色纯品2.94g，收率82％，mp225℃(分解).1H-NMR(CDCl3，300MHz)2.79(t，2H，J＝6.6Hz)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，6.69-7.04(m，3H)，8.32(s，1H)，10.93(s，1H)。
制备例2制备7-(苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮在圆底烧瓶中，加入3，4-二氢-6-苄氧基-2(1H)-喹啉硫酮2.69g(10mmol)，再加入乙腈30ml溶解后，加入肼羧酸0.76g(10m mol)，回流反应5h，回收溶剂，得粗品7-(苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮，用乙酸乙酯重结晶得精，收率52％。mp 187-189℃1H-NMR(CDCl3)2.89(t，2H，J＝6.9Hz，4-CH2)，2.94(t，2H，J＝7.8Hz，5-CH2)，5.06(s，2H，7-OCH2)，6.86-8.26(m，8H，Ar-H)，10.03(s，1H)。
制备例3制备7-(正戊氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-正戊基-2(1H)-喹啉硫酮2.46g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mol)制备，得到7-(正戊氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮21.53g。其收率56％，mp 197-199℃。1H-NMR(CDCl3)0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，1.37-1.76(m，6H，CH2)，2.87(t，2H，J＝7.7Hz，4-CH2)，2.93(t，2H，J＝8.7Hz，5-CH2)，3.92(t，2H，J＝6.5Hz，7-OCH2)，6.76(d，1H，J＝2.75Hz，6-H)，6.82(dd，1H，J＝9.15，9.15Hz，8-H)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz，9-H)，9.99(s，1H，N-H)。
制备例4制备7-(正己氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-正己基-2(1H)-喹啉硫酮2.63g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mol)制备，得到7-(正己氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮31.78g。其收率62％，mp 148-151℃。1H-NMR(CDCl3)0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，1.34-1.76(m，8H，CH2)，2.89(t，2H，J＝7.7Hz，4-CH2)，2.92(t，2H，J＝8.6Hz，5-CH2)，3.93(t，2H，J＝6.5Hz，7-OCH2)，6.77(d，1H，J＝2.75Hz，6-H)，6.83(dd，1H，J＝9.15，9.15Hz，8-H)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz，9-H)，9.95(s，1H，N-H)。
制备例5制备7-(正庚氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-正庚基-2(1H)-喹啉硫酮2.77g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mol)制备，得到7-(正庚氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮41.78g。其收率59％，mp 120-121℃.1H-NMR(CDCl3)0.88(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，1.291.78(m，10H，CH2)，2.89(t，2H，J＝6.8Hz，4-CH2)，2.93(t，2H，J＝7.3Hz，5-CH2)，3.93(t，2H，J＝6.3Hz，7-OCH2)，6.77(d，1H，J＝2.75Hz，6-H)，6.84(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz，8-H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz，9-H)，10.07(s，1H，N-H)。
制备例6制备7-(正辛氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-正辛基-2(1H)-喹啉硫酮2.91g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mol)制备，得到7-(正辛氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮52.05g。收率65％，mp 114-116℃.1H-NMR(CDCl3)0.87(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，1.25-1.79(m，12H，CH2)，2.89(t，2H，J＝7.3Hz，4-CH2)，2.93(t，2H，J＝6.65Hz，5-CH2)，3.94(t，2H，J＝6.6Hz，7-OCH2)，6.77(d，1H，J＝2.75Hz，6-H)，6.84(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz，8-H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz，9-H)，10.16(s，1H，N-H).
制备例7制备7-(4-氟苄氧基)-45-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-(4-氟苄氧基)-2(1H)-喹啉硫酮2.87g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mol)制备，得到7-(4-氟苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮61.65g。收率53％，mp 171-174℃.
1H-NMR(CDCl3)2.89(t，2H，J＝7.7Hz，4-CH2)，2.95(t，2H，J＝7.35Hz，5-CH2)，5.02(s，2H，7-OCH2)，6.84-8.26(m，7H，Ar-H)，9.83(s，1H).
制备例8制备7-(4-氟苯氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮类似制备例1所述的方式由3，4-二氢-6-(4-氟苯氧基)-2(1H)-喹啉硫酮2.73g(10m mol)和肼羧酸0.76g(10m mo l)制备，得到7-(4-氟苯氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮71.43g。其收率48％，mp 182-185℃。
1H-NMR(CDCl3)2.88(t，2H，J＝7.7Hz，4-CH2)，2.92(t，2H，J＝7.35Hz，5-CH2)，6.82-8.29(m，7H，Ar-H)，9.83(s，1H)。
实施例A抗癫痫药理实验和神经毒性实验对本文提供的所有化合物进行筛选，评价它们至少筛选两种形式的癫痫中防治化学和电学诱发的癫痫的能力。第一种形式是最大电休克MES试验，用来显示抗癫痫药物对抗全身癫痫发作的效力。第二种形式是皮下戊四氮(s.c Met)癫痫发作阈值试验，这是显示药剂对抗失神性癫痫发作能力的标准筛选方法。在这些研究中，通过腹膜内(i.p)对小鼠用药和/或对鼠口服(P.O)本发明化合物来抑制或防止癫痫。
还用小鼠(腹腔内用药)作了旋转棒运动失调试验以评价提出权利要去的各药剂的神经毒性，测出TD50以及保护指数PI。具体实验方法是选择18-25克小鼠，将小鼠放在每分钟旋转6次的直径为1英寸圆柱上，保持1分钟内不掉落3次以下的小鼠作为实验动物。给药后30分钟后，将小鼠放置在上述的旋转的圆柱上，每次均能保持1分钟平衡而不落下的为神经毒性阴性。反之，为阳性，使用正号表示。测出阳性反应的剂量TD50。
用小鼠(腹腔内用药)，试验了各化合物化合物在最大电休克(MES)试验和皮下戊四氮(s.c.Met)癫痫发作阈值试验中的生物活性及神经毒性。参见Krall，R.J.；Penry，J.K.；White，B.G.；Kupferberg，H.J.；Swinyard，E.A.Epilepsia.1978，19，409.实验结果列在表1中。
所发现的化合物1-7中，大部分化合物的保护指数优于对照药物。
表1.抗癫痫药理实验和神经毒性实验结果
a)剂量单位为mg/kg；b)PI＝TD50/ED50；c)给药30分钟后，用旋转法测定；e)95％可信线。
实施例B急性毒性试验对化合物1口服给药，评价急性毒性。在第一天中以规则时间隔观察动物，然后在处理后，连续两周每天都观察动物。评估LD50(使半数动物致死的剂量)，结果表明本发明化合物1具有低毒性。
实施例C药物组合物每片含100mg活性成分的1000片片剂配方7-(苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮------100g；羟丙基纤维素-----------------------------------------------------2g；小麦淀粉--------------------------------------------------------10g；乳糖-----------------------------------------------------------100g；硬脂酸镁---------------------------------------------------------3g；滑石-------------------------------------------------------------3g。
所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.01mg-1g之间变化，而且可以一次或分数次给药。
上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书及其附图
所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。
权利要求
1.由通式I表示的化合物及其可药用盐 其中，R选自直链或支链C1-C12烷基；直链或支链C1-C12烷氧基；苄氧基以及取代苄氧基；芳氧基及取代芳氧基；芳氨基及取代芳氨基。
2.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物及其可药用盐，其中直链或支链C1-C12烷基、直链或支链C1-C12烷氧基，苄氧基以及取代苄氧基所连接的位置包括通式I的6，7，8，9位。
3.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物及其可药用盐，其中取代苄氧基的取代基包括单取代或多取代卤素、烷氧基、烷氨基、羧基、氰基、烷基、芳基。
4.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物及其可药用盐，为由通式I表示的化合物及其与可药用酸的加成盐，所述的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸。
5.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物为7-(苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正戊氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正己氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正庚氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(正辛氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(4-氟苄氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮；7-(4-氟苯氧基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮。
6.制备权利要求1所述的由通式I表示的化合物的方法，其特征是使用通式II为起始物质 其中，R如权利要求1所定义，使通式II的化合物在溶剂中与五硫化二磷经硫化反应，得到如下通式Ia表示的化合物； 而后在乙腈溶液中由通式Ia表示的化合物与等mol的肼羧酸，于80-100℃反应4-6小时后，回收溶剂，再用乙酸乙酯重结晶得由通式I表示的化合物。
7.一种药物组合物，其包括根据权利要求1、2、3、4或5中任何一项所述的至少一种由通式I表示的化合物及其可药用盐，以及至少一种可药用赋型剂。
8.根据权利要求7的药物组合物在制备抗癫痫药物中的用途。
全文摘要
本发明公开一种用作抗癫痫药的由通式I表示的化合物及其可药用盐其中，R选自直链或支链C
文档编号A61K31/53GK1807419SQ200610016578
公开日2006年7月26日 申请日期2006年1月26日 优先权日2006年1月26日
发明者全哲山, 金洪光, 谢志峰, 孙先宇, 金云哲 申请人:全哲山