专利名称：一种用于防治盆腔炎的中药软胶囊制剂及其制备方法和其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，特别涉及一种用于防治盆腔炎的中药软胶囊制剂及其制备方法和其应用。
背景技术：
部颁中成药标准第十七册收载的品种“宫炎平片”(标准编号WS3-B-3274-98)为我国广东地方特产药材组方面成的、用于治疗妇女盆腔炎症的中药复方，其特点在于地稔、两面针、当归、五指毛桃和穿破石等五味中药经水提醇沉提取活性成分后，回收乙醇溶液得干膏，粉碎后加入适量，制粒压片包糖衣即得。虽然片剂服用携带方便，但由于本品含挥发性成分，在生产储存过程中易损失而影响疗效，且片剂尤其是糖衣片的崩解时间长，影响制剂的生物利用度和疗效，并且由于制剂单一，也难以满足医患双方的需要。
此外，下述中国专利申请公开了宫炎平其他制剂及其制备方法，如031186408公开了宫炎平硬胶囊及其制备方法，200410004562X公开了宫炎平软胶囊及其制备方法，2004100583533公开了一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂和制备方法，所述制剂包括滴丸、软胶囊和分散片，2005102000755公开了宫炎平软胶囊的制备方法，但这些制剂或许存在疗效低，生物利用度低，囊皮易脱水干燥、严重影响制剂的稳定性，或中药提取物在分散剂或稀释剂中分散不均匀，影响制剂的均一性和装量差异。因此，提高宫炎平制剂的疗效和生物利用度高、稳定性、均一性等技术问题成为本发明解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于防治盆腔炎的中药软胶囊制剂，其特征在于，囊液(又称内容物)中的有效成分由450重量份地稔，170重量份两面针，140重量份当归，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石组成，稀释剂由丙二醇和聚乙二醇组成。
进一步，囊液中所述聚乙二醇(PEG)选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，优选为聚乙二醇400。
进一步，囊皮(又称囊壳)中甘油∶明胶∶水的重量比为0.4∶1∶0.9。
进一步，囊皮(又称囊壳)中含有8％的聚乙二醇。
进一步，囊皮中所述聚乙二醇(PEG)选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，优选为聚乙二醇400。
本发明的囊皮具有可塑性高、弹性好、不会出现失水变硬现象，大大改善和提高了制剂的稳定性。
进一步，所述稀释剂(又称分散剂)中丙二醇与聚乙二醇的重量比为0.5-2∶4.5-13.5，优选重量比1-1.5∶6-11，更优选为1∶8-10，最优选为1∶9。
本发明选用一定重量配比的丙二醇与聚乙二醇混合溶液为稀释剂，可保证提取得到的中药有效成分在囊液中的均匀分散，以提高软胶囊制剂含量的准确性和制剂的稳定性。由于植物油适于作为疏水性药物的分散介质，且易沉降析出亲水性药物。因此，本发明不使用植物油为分散剂。
发明人试验考察了植物油、PEG 400等稀释剂对软胶囊制剂性状及稳定性的影响，结果见下表1。
表1稀释剂对软胶囊制剂性状及稳定性的影响
进一步，本发明稀释剂与药粉的重量配比为0.5-2∶0.5-3混合溶剂为稀释剂(又称分散剂)，优选重量比1-1.5∶1-2.5，更优选为1∶1.5-2，最优选为1∶1.5。过低，则药液的流动性不好，装量差异比较大。稀释剂比例过大，药物用量增大，服药不方便。因此，发明人称取混合均匀后的240g提取物膏粉三份，分别加入不同量的本发明稀释剂(丙二醇∶PEG 400的重量比为1∶9)，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，以考察稀释剂用量对软胶囊的装量及装量差异的影响，结果见下表2。
表2稀释剂与药粉的重量配比对软胶囊的装量及装量差异的影响
本发明的软胶囊由地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石等五味中药组成。
1.地稔为野牡丹科植物地稔Melastema dodccandrum Lour.的干燥全草。全年均可采收，洗净，晒干。地稔主产于广东等省，应符合广东省中药材标准地稔药材项下的各项规定。
2.两面针为芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(Roxb)DC.的干燥根。全年均可采挖，洗净，切片或段，晒干，主产于广东等地，主要含两面针碱(nitidine)、氧化两面针碱(oxynitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride)、双氢两面针碱(dihydronitidine)、6-甲氧基-5，6-双氢白屈菜红碱(6-methoxy-5，6-dihydrochelerythrine)、氧化白屈菜红碱(oxychelerythrine)、N-去甲基白屈菜红碱(des-N-methylchelerythrine)、6-乙氧基-5，6-去甲基白屈菜红碱(6-ethoy-5，6-dihydrochelerythrine)、α-别隐品碱(α-allocryptopine)、茵芋碱(skimmianine)、白鲜碱(dictamnine)、木兰花碱(magnoflorine)、两面针结晶-8(木脂素化合物)及两种黄酮类化合物-地奥明(diosmin)和牡荆素(vitexin)。本品应符合《中国药典》2000年版一部133页两面针项下有关规定。
3.当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。秋末采挖，除去须根及泥沙，待水份稍蒸发后，捆成小把，上棚，以烟火慢慢熏干。主产于甘肃、云南等地。主要含有挥发油类成分、有机酸类成分及其他一些成分，挥发油类成分中主要有藁本内酯(ligustilide)、丁烯荃酯(n-bulylidene)为解痉主要成分，这二类成分为高沸点挥发性成分；β-蒎烯(β-pinene)和α-蒎烯、坎烯(camphene)等；有机酸类成分中主要有阿魏酸(ferulic acid)，棕榈酸(palmitic acid)等。醚溶性的藁本内酯在薄层上显一亮蓝色荧光斑点，可用薄层色谱法鉴别，应符合《中国药典》2000年版一部第101页当归项下有关规定。。
4.五指毛桃为桑科植物五指毛桃Ficus simplicissima Lour.的干燥根。全年均可采挖，除去须根，洗净，切片，晒干。五指毛桃主产于广东等省，应符合《中国药典》1977年版第90页五指毛桃项下的有关规定。
5.穿破石为桑科植物构棘Cudrania cochinchinensis(Lour.)Kudo et Masam.的干燥根。全年均可采挖，除去须根，洗净，切片或段，晒干。穿破石主产于广东等省，应符合《中国药典》1977年版第443页穿破石项下的有关规定。
软胶囊剂是一种较新的胶囊剂型，其明胶囊皮可将胶囊内容物与空气完全隔离，以防止胶囊内容物被空气中的氧气所氧化和遮盖药物的不良气味，且胶囊强度和膜遮断性高，以减少内容物的吸湿，因而利于胶囊内容物保持长期稳定。另外，软胶囊制备过程中添加合适的稀释剂，以将药物均匀、混悬、乳化在稀释剂中，以减少装量差异，提高患者服用的准确性，并方便服用。
本发明的另一目的在于提供一种制备用于防治慢性盆腔炎的中药软胶囊制剂的方法，包括如下步骤1)称取450重量份地稔，170重量份两面针，140重量份当归，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石五味中药，加12倍量水煎煮提取2-3次，每次1-2小时，提取液滤过，合并滤液，备用；2)滤液减压浓缩得稠膏，加乙醇使含醇量达50-60v/v％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇得稠膏，稠膏经减压干燥得干膏，粉碎，过筛，备用；3)取60重量份丙二醇，均匀混合适量聚乙二醇后，加入2)步所得提取物干膏粉，加聚乙二醇调整总量至600重量份，混合均匀后，胶体磨研磨或乳匀机均匀混合，制得软胶囊。
进一步，所述聚乙二醇(PEG)选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，优选为聚乙二醇400。
进一步，囊皮(又称囊壳)中甘油∶明胶∶水的重量比为0.4∶1∶0.9。
进一步，囊皮(又称囊壳)中含有8％的聚乙二醇。
进一步，分散囊液的稀释剂(又称分散剂)中丙二醇与聚乙二醇的重量比为0.5-2∶4.5-13.5，优选重量比1-1.5∶6-11，更优选为1∶8-10，最优选为1∶9。
本发明采用胶体磨或乳匀机以充分、混合均匀软胶囊内容物，以防止在压制或放置过程中容易分层，影响药物装量的精确性。如采用胶体磨磨盘间距5μm，并控制研磨温度在50℃以下，研磨时间为5-15min，优选为10min，所得内容物手感细腻，物料混合均匀。
进一步，控制喷体温度为40-48℃，优选为42-46℃，更优选为43～45℃，所得软胶囊成品率高，装量差异小。
进一步，在软胶囊的干燥过程中，选用软胶囊机器的配套设备转笼干燥方法干燥。
本发明选用药材加水煎煮2-3次，每次加水12倍量，每次1-2小时，是以提取物中阿魏酸的含量测定和50％乙醇浸出物为考察指标，在保证提取效果和更大程度节省溶剂的优化提取工艺。
可采用本领域常用的浓缩方法(如常压浓缩、减压浓缩或薄膜浓缩)浓缩本发明的中药提取物。亦可采用本领域常用的干燥方法(如常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥)干燥本发明的中药提取物，以更好保留提取物中的有效成分(如不稳定的阿魏酸)。优选本发明的减压浓缩或减压干燥条件为60±5℃，-0.08mPa条件下进行，以更好保留提取物中的有效成分(如不稳定的阿魏酸)。
本发明提取药材有效成分的得膏率约为24％，则1000g处方量药材可提取得240g干膏。如药粉和稀释剂的重量配比为1∶1.5，则最后可以控制胶囊的装量为240g×(1+1.5)＝600g，则单位剂量软胶囊的装量为0.6g。本发明所述“单位剂量”是指临床、经营、生产、使用等过程中可单独使用的最小单位，如支、粒、片、丸等。
本发明软胶囊的口服剂量为一次3～4粒，一日3次。
本发明的软胶囊具有清热利湿，祛瘀止痛，收敛止带等功效，可用于急、慢性盆腔炎，见下腹胀痛、腰痛、带下增多、月经不调等症属于湿热下注、瘀阻胞宫所致者。
本发明的另一目的在于提供软胶囊制剂在制备防治盆腔炎药物中的应用。
进一步，所述盆腔炎选自急性盆腔炎或慢性盆腔炎，优选见下腹胀痛、腰痛、带下增多或月经不调症所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎，更优选为湿热下注、瘀阻胞宫所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎。
除非另有说明，本发明所述的百分比均为重量百分比。
具体实施例方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明实施例仅用于说明技术方案，并限定本发明的实质。
实施例1-3本发明软胶囊制剂的制备软胶囊制剂中中药成分的重量组成为9000g地稔、3400g两面针、2800g当归、2000g五指毛桃和2800g穿破石。
制备方法称取上述重量的五味药材20Kg，加水煎煮提取二次，每次12倍量，每次2小时，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩(55～60℃，-0.08Mpa)至相对密度为1.25(55～60℃)的稠膏，加乙醇使含醇量达50％，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇(55～60℃，-0.08Mpa)，并继续减压浓缩至相对密度1.35(55～60℃)的稠膏，减压干燥(55～60℃，-0.08Mpa)，干膏粉碎，过120目筛，备用取丙二醇120g，加入聚乙二醇400适量，混合均匀，拌入提取物细粉，加聚乙二醇400调整总量至1200g，混合均匀，胶体磨研磨10分钟，装软胶囊，制成20000粒，即得。
实施例1-3软胶囊制剂的组成和制备及其相关参数见表3。
表3实施例1-3软胶囊制剂的组成和制备及其相关参数
实施例4实施例1-3软胶囊制剂稳定性的考察采用模拟上市包装材料包装，对实施例1-3所得样品采用室温留样观察法与加温加速试验法进行制剂稳定性考察，试验方法为
1、常温留样法实验条件T＝25℃±2℃，RH＝60％±10％。
实施例1-3所得样品，按药品质量标准草案，进行零月检查后，在室温下放置1个月，2个月，3个月和6个月分别进行检查，检查结果与放置前进行对比，观察其稳定性，结果见表4-6。
2、加温加速试验法实验条件温度35℃±2℃，相对湿度75％±5％。在规定时间内，按药品质量标准草案，进行连续6个月的稳定性考察，结果见表7-9。
初步稳定性考察观察性状、鉴别、检查、定量、微生物检查等指标，试验方法按该制剂临床研究用药品的原料(药材)和成品质量标准草案及《中国药典》2000年一部附录中相应项下的方法操作。
定性鉴别“检出”代表地稔、两面针；装量差异不得过±10％，崩解时限不得过60分钟，阿魏酸的含量不得小于0.02mg/粒；微生物限度检查中，细菌数不得过1000个/g，霉菌数不得过100个/g，大肠杆菌不得检出，活螨不得检出。
表4室温留样观察法观察实施例1样品的稳定性
表5室温留样观察法观察实施例2样品的稳定性
表6室温留样观察法观察实施例3样品的稳定性 表7加温加速试验法考察实施例1样品的稳定性
表8加温加速试验法考察实施例2样品的稳定性
表9加温加速试验法考察实施例3样品的稳定性 由表4-表9得知试验样品初步稳定性试验考察结果表明，本发明的软胶囊制剂稳定性良好，且包装材料对药物质量无影响。
权利要求
1.一种用于防治盆腔炎的中药软胶囊制剂，其特征在于，囊液中的有效成分由450重量份地稔，170重量份两面针，140重量份当归，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石组成，稀释剂由丙二醇和聚乙二醇组成。
2.根据权利要求1所述的中药软胶囊制剂，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，优选为聚乙二醇400。
3.根据权利要求1所述的中药软胶囊制剂，还包括甘油∶明胶∶水的重量比为0.4∶1∶0.9组成的囊皮。
4.根据权利要求3所述的中药软胶囊制剂，所述囊皮中还含有8％的聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的中药软胶囊制剂，所述稀释剂中丙二醇与聚乙二醇的重量比为0.5-2∶4.5-13.5，优选重量比1-1.5∶6-11，更优选为1∶8-10，最优选为1∶9。
6.根据权利要求1所述的中药软胶囊制剂，还包括稀释剂与药粉的重量配比为0.5-2∶0.5-3，优选重量比1-1.5∶1-2.5，更优选为1∶1.5-2，最优选为1∶1.5。
7.一种制备权利要求1所述中药软胶囊制剂的方法，包括如下步骤1)称取450重量份地稔，170重量份两面针，140重量份当归，100重量份五指毛桃和140重量份穿破石五味中药，加12倍量水煎煮提取2-3次，每次1-2小时，提取液滤过，合并滤液，备用2)滤液减压浓缩得稠膏，加乙醇使含醇量达50-60v/v％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇得稠膏，稠膏经减压干燥得干膏，粉碎，过筛，备用；3)取60重量份丙二醇，均匀混合适量聚乙二醇后，加入2)步所得提取物干膏粉，加聚乙二醇调整总量至600重量份，混合均匀后，胶体磨研磨或乳匀机均匀混合，制得软胶囊。
8.根据权利要求7所述的方法，所述聚乙二醇(PEG)选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，优选为聚乙二醇400。
9.根据权利要求7所述的方法，还包括甘油∶明胶∶水的重量比为0.4∶1∶0.9的囊皮。
10.根据权利要求9所述的方法，所述囊皮中还含有8％的聚乙二醇。
11.根据权利要求9所述的方法，还包括控制喷体温度为40-48℃，优选为42-46℃，更优选为43～45℃。
12.根据权利要求7所述的方法，所述浓缩方法选自常压浓缩、减压浓缩或薄膜浓缩，优选为减压浓缩或薄膜浓缩。
13.根据权利要求7所述的方法，所述干燥方法选自常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
14.权利要求1-6任一项所述软胶囊制剂在制备防治盆腔炎药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，所述盆腔炎选自急性盆腔炎或慢性盆腔炎，优选见下腹胀痛、腰痛、带下增多或月经不调症所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎，更优选为湿热下注、瘀阻胞宫所致的急性盆腔炎或慢性盆腔炎。
全文摘要
本发明涉及一种用于防治盆腔炎的中药软胶囊制剂及其制备方法和其应用。本发明的软胶囊制剂选用聚乙二醇与丙二醇的混合溶剂为稀释剂，以改善制剂的分散度和稳定性，并改善囊皮的组成，以大大降低制剂的吸湿性，提高制剂的稳定性、生物利用度和疗效。
文档编号A61K9/48GK1876052SQ20061001681
公开日2006年12月13日 申请日期2006年4月28日 优先权日2006年4月28日
发明者仇仁春, 杨丽明 申请人:通化盛和药业股份有限公司