专利名称：口服制剂用胶囊及口服胶囊制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服给药制剂用胶裳和使用该胶囊的口服胶囊制剂。更具体地说，本发明涉及一种可以口服给药的胶囊，在使用时，把符合使用目的的药理活性物质封入该胶囊中，在口服给药的情况下，当该胶囊一旦到达大肠时就开始崩解，将药理活性物质高效率地释放出来，从而使其被吸收。另外，本发明还涉及一种使用上述胶囊的，适用于治疗大肠癌、溃疡性大肠炎、便秘、腹泻等大肠疾病和骨质疏松症等全身性疾病的胶囊制剂。
背景技术：
近年来，人们正在不断努力来开发一种在大肠释放的技术，这种技术要求在口服给药后，药物在胃和小肠中不崩解，而在一旦到达大肠时就开始崩解，从而向大肠释放药物。其理由是，与过去使用的静脉给药、经鼻给药、直肠给药等方法相比，采用这种作为取代以往方法的新技术可以使患者的负担大为减轻。
作为迄今为止已有报导的大肠释放技术，例如已知的有通过把一种只有在pH5.5以上时才溶解的聚合物与一种不溶性的聚合物组合使用而成为一种将大肠作为释放目标的口服制剂(欧洲专利49590号)；把适当量的在pH7.0以上才溶解的阴离子型聚合物(商品名Eudragit(ォィドラギット)S，莱姆公司制)包衣而形成的固态口服给药形态(国际申请公开WO83/00435号)；由一种在PH7.0以上才溶解的阴离子型共聚物(商品名Eudragit S或L，莱姆公司制)和一种水难溶性的甲基丙烯酸酯的共聚物(商品名Eudragit RS，莱姆公司制)按适当组成比包衣的口服制剂(欧洲专利第225189号)；或者由肠溶性的聚合物包衣的浸透压泵制剂(比利时专利第903502号)；由一种在PH7.0以上才溶解的内层、在该内层之上作为中间层的凝胶化聚合物层以及在该中间层之上在PH5.5以上溶解的包衣有耐胃液性外层的可到达大肠的口服药物制剂(特公平4-501411号公报)等。
然而，在这些公知的技术中，任一种都是属于依赖时间而释放药物的制剂，对大肠的特异性都不高。例如，存在如下各种问题，即，在小肠内停留时间长的情况下在小肠内就已崩解，或者，在小肠和大肠的停留时间短的情况下药剂不崩解就直接排泄到体外等。
因此，为了解决这些问题，本发明的发明者们提出了一种对大肠的特异性高的下部消化道释放性的口服药物制剂(国际申请公开WO94/10983号)。该制剂的特征是以一种压缩成形的片剂或颗粒作为核心，由阳离子型的共聚物构成内层，由阴离子型的共聚物构成外层，形成一种具有两层包衣结构的固体制剂。该制剂对大肠的特异性十分优良，可以较确实地以大肠为目标释放出药物。但是，尽管有了这些改善，而在难溶性物质或高分子的场合，未必能够获得满意的释放、吸收效率。因此，不言而喻，为了改善药物的吸收效率，应根据药物的物理化学性质来进行制剂设计，这是特别重要的课题。
发明的公开本发明为了解决上述问题，提供了一种口服制剂用胶囊和一种在该胶囊内部封装入药理活性物质的口服胶囊制剂，其特征在于，其中所说的胶囊由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素的混合物、明胶或琼脂构成该胶囊的基材，该基材的表面依次地被阳离子型共聚物和阴离子型共聚物包衣。
对附图的简单说明
图1示出只被阳离子型共聚物包衣的胶囊剂在胃中的崩解情况。
图2示出两层包衣的胶囊剂在大肠内崩解的情况。
图3示出5号胶囊的包衣量在内层及外层中各为10mg时的崩解情况。
图4示出5号胶囊的包衣量在内层及外层中各为15mg时的崩解情况。
图5示出5号胶囊的包衣量在内层及外层中各为20mg时的崩解情况。
图6示出5号胶囊的包衣量在内层及外层中各为25mg时的崩解情况。
图7示出5号胶囊的包衣量在内层及外层中各为30mg时的崩解情况。
图8示出了泼尼龙胶囊剂(液剂)与片剂相比，前者的泼尼龙溶出较快。
用于实施发明的最佳方案本发明是一种如上所述的胶囊和使用该胶囊的胶囊制剂，其特征在于，用于把作为液剂或粉末的药理活性物质封装入其中的胶囊具有特定的基材组成，而且在该基材的表面上，具有由作为内层的阳离子型共聚物和作为外层的阴离子型共聚物共同形成的两层包衣结构。其中，作为胶囊基材的物质是羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇与羟丙基甲基纤维素的混合物、明胶或琼脂。作为构成两层包衣层内层的阳离子型共聚物，具有代表性的例子有甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物或聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA)等(例如Eudragit E，莱姆公司制)。另外，作为这些阳离子型的共聚物，例如其粘度为1～30厘沲(10g，甲醇100ml)左右的物质。另外，作为构成外层的阴离子型共聚物，例如有甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如Eudragit S，莱姆公司制)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等。另外，对于这些阴离子型的共聚物来说，作为其粘度，例如为5～60厘沲(10g，甲醇100ml)左右。
作为被封装入胶囊内部的药理活性物质，没有特别的限制，只要是在下部消化道内释放时为有效的物质，任何一种都可以使用。
例如可以举出多肽类、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗生素、化疗剂、溃疡性大肠炎治疗剂、过敏性肠道疾病综合症治疗剂、甾类药剂、维生素类、泻药(也包含便秘药)、抗过敏药、免疫抑制剂等。具体地可以举出胰岛素、血管紧张素、加压素、降钙素、胃泌激素、生长抑素、去氨加压素、LH-RH(释放黄体形成激素的激素)、高血糖素、催产素、胃泌激素、ソマトメジン、胰泌素、EGF(表皮细胞增殖因子)、α-hANP(α-人心房性钠利尿肽)、脑啡呔、脑啡肽、GM-CSF(颗粒球巨噬细胞菌落形成刺激因子)、G-CSF(颗粒球菌落形成刺激因子)、人生长激素、t-PA(组织纤维蛋白溶酶原活性活化因子)、TNF(肿胀坏死因子)、TCGF(T细胞生长因子)、ACTH(肾上腺皮质刺激激素)、ィンタ-ロィキン类、干扰素、EPO(促红细胞生长素)、尿激酶、新制癌菌素、免疫球蛋白、胞壁酰二肽、MSH(黑色素细胞刺激激素)ニュロテンシン、ボンペシン、ェンドセリン、VIP(血管作用性肠肽)、CCK-8(缩胆囊肽-8)、PTH(副甲状腺激素)、CGRP(与降钙素基因有关的肽)、TRH(促甲状腺素释放激素)、双氯芬酸钠、ロキソプロフェンナトリゥム、ラノキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、セレュキシブ、尼美舒利、吲哚美辛、腐草霉素、氟尿嘧啶、喃氰啶、喃氟啶·尿嘧啶、顺氯氨铂、羟柔比星、セフ ピラミドナトリゥム、セフスロジンナトリゥム、卡那霉素、红霉素、セフォペラゾンナトリゥム、头孢唑肟钠、头孢三嗪钠、头孢美他唑钠、セフォタキシムナトリゥム、头孢唑啉钠、庆大霉素、头孢替唑钠、头孢羟苄唑钠、链霉素、青霉素、四环素、サラゾスファピリジン、ブデソニド、磷酸倍氟美松钠、泼尼龙、メサラジン、甲泼尼龙、氟化可的松、倍氯米松、β-巴豆毒素、抗坏血酸钠、维生素E、比沙可啶、ピコスルファ-トナトリゥム、センナェキス、シクロスポリン等。另外，在这些药理活性物质中当然也包含通常在医学上适用的无机或有机的碱性盐。
另外，作为抗炎症剂，优选是シクロォキシブナ-ゼ(COX)-2阻断剂。另外，用于封装入胶囊内部的药理活性物质，以及除了该活性物质外还含有以下各种添加剂的组合物，通常都是在PH7附近，优选是在此数值以上的中性或碱性区域的物质。因此，在胶囊中可以根据适当的需要配合赋形剂、液剂、吸收促进剂以及为了其他各种目的的添加剂。这时作为赋形剂，可以从下列物质中适宜地选择，所说物质包括乳糖、淀粉、滑石、乳糖、磷酸氢钙、磷酸氢钠、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁、氢氧化铝·镁、合成铝碳酸镁、硅酸镁、天然硅酸铝、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氧化镁、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二氧化硅、轻质二氧化硅、氢氧化钠、焦磷酸四钠、无水焦磷酸钠、无水磷酸三钠、磷酸二钾、无水亚硫酸钠、dl-酒石酸钠等。另外，在要调整胶囊内含有药物的组合物的PH时，可以根据需要通过适宜地选择赋形剂来进行调整。
作为液剂的例子有甘油、大豆油、聚乙二醇400(PEG400)、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、焦硫代癸烷(pyrothiodecane)(化学名1-〔2-(硫代)乙基〕氮杂环戊-2-酮、芝麻油、红花油、棉籽油、橄榄油。另外，为了促进对药理活性物质的吸收，还可以配合蔗糖脂肪酸酯、甘草酸盐、甘草亭酸、胆汁酸及胆汁酸的结合物、焦硫代癸烷、甘油脂肪酸酯、己二酸、碱性氨基酸、聚乙二醇、癸酸钠、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠等吸收促进剂。
关于制剂的制造方法，可以举出如下例子。也就是说，首先，把含有药理活性物质的粉末，或者溶解有或分散有药理活性物质和各种添加剂的液剂填充入上述胶囊基材中。然后在填充好的胶囊的芯体表面上涂覆一层阳离子型共聚物，进而在该表面上涂覆一层阴离子型共聚物。在进行涂覆时，例如将芯体预热至30℃～50℃，然后通过将一种涂覆溶液在30～50℃下连续地喷雾来涂覆。
按照该涂覆操作，由于阳离子型共聚物和阴离子型共聚物而导致的重量增加，也就是其包衣量，是本发明的口服制剂用胶裳的实际重要条件。该包衣量根据胶囊号码的不同而异，但是，对于内层(阳离子型共聚物)和外层(阴离子型共聚物)来说，随胶囊号码而有所不同，它们各自为5～200mg，优选为10～100mg，更优选为15～60mg。具体地说，在1号胶囊的情况下优选为35～60mg，在2号胶囊的情况下优选为30～50mg，在3号胶囊的情况下优选为25～35mg，在4号胶囊的情况下优选为20～30mg，在5号胶囊的情况下优选为15～25mg。最适宜的包衣重量分别如下1号胶裳为45mg左右；2号胶囊为40mg左右；3号胶囊为30mg左右；5号胶裳为20mg左右。另外，作为内层和外层的总包衣量，应为上述重量的两倍。
关于内层和外层各自的包衣量，按其重量比可以为1∶2～2∶1左右的比例，但是通常优选是二者大致等量。
另外，在胶囊的大小号码有许多种时，作为相对于胶囊表面积的包衣量，可以将上述重量范围规定为0.08～0.13mg/mm2(最适宜量为0.10mg/mm2或其左右)。这一范围对于1～5号胶囊中的任一种皆适用。
当内层和外层各自的包衣量处于5～200mg范围之外，进而处于上述例示范围之外时，难以实现大肠崩解性的胶囊，因此难以实现使用该胶囊的胶囊制剂。
利用这种制剂，在其到达大肠的初期就会由于大肠的作用而开始崩解，与此同时，药理活性物质便迅速地释放出来。另外，在使用一种胶囊内部为液体的制剂时，即使在大肠内的水分较少，也能有效地使药理活性物质分散。因此使得大肠组织中的局部浓度上升，使药物能顺利地被吸收到血液中，从而获得优良的吸收效率。
下面示出实施例，据此更具体地解释本发明。当然，本发明不受这些实施例的限制。
实施例实施例1(胶囊的制备)使用按以下成分配合制得的溶液对3号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(重量约50mg，以下同)进行涂覆操作。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份作为实际操作，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的胶囊基材的芯体上来进行涂覆。该芯体的重量增加为30mg。喷雾后，将该芯体干燥，再把按照以下成分配合而成的溶液在50℃下连续地喷雾到预先加热至50℃已包衣过的芯体上，以进行再涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份其重量增加值为30mg。
实施例2(2层包衣的硫酸钡胶囊的制备)将一种含硫酸钡的粉末按以下的处方填充入3号HPMC胶囊中，从而制得一种重量为425mg的胶囊剂。
硫酸钡375mg在该胶囊芯体上涂覆一种按以下成分配成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是说，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的芯体上来进行涂覆。由内层包衣所引起的芯体重量增加值为30mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，再加热至50，然后使用按以下成分配合而成的溶液在50℃下连续地进行喷雾涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份由外层包衣所造成的重量增加值为30mg。
(阳离子型共聚物包衣的硫酸钡胶囊的制备)另一方面，为了进行比较，将一种含硫酸钡的粉末按以下处方填充入3号HPMC胶囊中，从而制得一种重量为425mg的胶囊剂。
硫酸钡375mg然后在该胶囊的芯体上涂覆按以下成分配合而成的溶液。
7.0重量份乙醇70.0重量份水 19.5重量份滑石3.5重量份作为实际操作，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的芯体上来进行涂覆。该芯体的重量增加值为30mg。
试验例1(硫酸钡胶囊对狗的体内试验)使用实施例2中制得的硫酸钡胶囊向狗给药，随时地进行X射线摄影，借此观察药物在消化道中的移动和崩解情况。其结果，如图1所示，由阳离子型共聚物包衣的硫酸钡胶囊(比较例)在胃中就已崩解，另一方面，如图2所示，2层包衣的硫酸钡胶囊(实施例)在大肠中崩解。
试验例2(使用硫酸钡胶囊进行狗的体内试验以进行最适包衣量的评价)按照试验例1的方法对胶裳的最适包衣量进行评价。在大小不同的1～5号胶囊上按照与实施例2同样的处方进行2层涂覆操作，按照不同的包衣量，也就是按照不同的芯体重量增加值，来进行涂覆。应予说明，在任一种情况下，内层(阳离子)与外层(阴离子)的包衣量都是相等的。
具体的试验方案及其结果如下所述。
也就是说，首先，使用5号胶囊制备5种硫酸钡胶囊。内层与外层各自包衣量的最小值为10mg，最大值为30mg。使用这些制剂和4条小猎犬，对每一条小猎犬口服投给5个胶囊，通过X射线摄影来观察投与后胶囊在体内的动态。
如表1所示，对于5号胶囊来说，如果是内层和外层各自皆在15～25mg范围内的制剂，则它在大肠内的崩解性为100％，而如果包衣量在该范围之外，则可以看到它或者在小肠中崩解(胶囊编号5-1)，或者未崩解就直接随粪便一起排出(胶囊编号5-5)。
应予说明，表1中的附图编号分别表示附图3～7。
另外，使用3号胶囊，同样地制备一种内层与外层各自的包衣量皆为20～40mg的制剂，同样地观察该制剂在狗体内的崩解情况，结果如表2所示，可以看出，包衣量为25～35mg的制剂具有100％的大肠特异性。另外，使用2号胶囊(表3)或1号胶囊(表4)同样地进行狗的体内崩解试验，可以确认，对于2号胶囊，当其内层和外层各自的包衣量均为30～50mg时，以及，对于1号胶囊，当其内层和外层各自的包衣量为35～60mg时，这些制剂皆有100％的大肠特异崩解性。
表1对5号胶囊制剂最佳包衣量的研究
表2对3号胶囊制剂最佳包衣量的研究
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表3对2号胶囊制剂最佳包衣量的研究
表4对1号胶囊制剂最佳包衣量的研究
从以上的结果可以看出，对于5号胶囊来说，当其内层和外层各自的包衣量均为10mg时，在小肠中已观察到崩解的发生，因此可以认为，如果包衣量在该数值以下，则不能特异地到达大肠中。另外，当包衣量为30mg时，可以观察到随着粪便排泄的未崩解的制剂，因此可以认为，对于5号胶囊来说，如果包衣量高于上述数值，则存在不崩解的可能性。
对其他序号胶囊也进行了体内试验，根据试验结果的评价是，当相对于各种不同大小的胶囊的包衣量超出下面表5的范围时，不能达到该制剂的目的。
表5
实施例3(泼尼龙胶囊(液剂)及片剂的制备)按照以下处方制备含泼尼龙的液剂，然后将此液剂填充入3号HPMC胶囊中，从而制得一种重量为150mg的胶囊剂。泼尼龙3.0重量份脱氧胆酸钠10.0重量份PEG40087.0重量份另一方面，为了进行对比，按照以下处方制备一种含泼尼龙的粉末，然后用压片机将其压制成一种直径为7mm，重量为200mg的片剂。泼尼龙 10.0重量份乳糖 69.0衙呈份结晶纤维素 10.0重量份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10.0重量份硬脂酸镁 1.0重量份在这些芯体上分别涂覆按下面组分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热到50℃的芯体上涂覆内层。该芯体的重量增加值，在胶囊的情况下为30mg，在片剂的情况下为16mg。喷雾后，把已包衣的芯体干燥，然后再涂覆按下面成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份也就是说，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的已形成内包衣层的芯体上来进行涂覆。由外包衣层引起的重量增加，在胶囊的情况下为30mg，在片剂的情况下为16mg。
试验例3<泼尼龙胶囊(液剂)和片剂的体内溶出试验>
将实施例3中制得的泼尼龙胶囊和片剂按FTC法进行泼尼龙的溶出试验。其结果如图8所示，可以看出，与片剂相比，胶囊中的主药溶出更快。
实施例4<降钙素胶囊(粉末)的制备>
按照以下处方制备一种含降钙素的粉末，然后将其填充入3号HPMC胶囊中，制得一种重量为150mg的胶囊剂。降钙素 10.0重量份癸酸钠 45.0重量份甘草酸二钾 45.0重量份在该胶囊上涂覆一种由以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是说，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的芯体上来进行涂覆。芯体的重量增加为30mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，再预热至50℃，然后使用按以下成分配合而成的溶液在50℃下连续地进行喷雾涂覆。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份重量的增加为30mg。
实施例5〔降钙素胶裳(液剂)的制备〕处方1按照以下的处方制备含降钙素的液剂，然后将其填充入3号HPMC胶囊中，从而制得一种重量为425mg的胶囊剂。降钙素 10.0重量份甘油 80.0重量份蔗糖脂肪酸酯〔F-160商品名(第一工业制药(株)制)〕10.0重量份处方2按照以下的处方制备含降钙素的液剂，然后将其填充入与上述同样的胶囊中，从而制得一种重量为425mg的胶囊剂。降钙素10.0重量份PEG40080.0重量份脱氧胆酸钠10.0重量份然后在上述胶囊上分别涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份也就是说，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的芯体上来进行涂覆。芯体的重量增加为30mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份也就是说，通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾到预热至50℃的已形成内包衣层的芯体上来进行涂覆。由外包衣层引起的重量增加为30mg。
实施例6<含有5-氟尿嘧啶的胶囊(粉末)的制备>
按照以下处方制备一种含5-氟尿嘧啶的粉末，然后将其填充入3号HPMC胶囊中，制得一种重量为150mg的胶囊剂。5-氟尿嘧啶 50.0重量份交联聚乙烯吡咯酮50.0重量份在所获的胶囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内层。芯体的重量增加为30mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙烯醇6000 0.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。由外包衣层引起的重量增加为30mg。
实施例7<5-氟尿嘧啶胶囊(液剂)的制备>
处方1按照以下处方制备一种含5-氟尿嘧啶的液剂，然后将其充填入3号HPMC胶囊中，制得一种重量为300mg的胶囊剂。5-氟尿嘧啶 50.0重量份大豆油 50.0重量份处方2按照以下处方制备一种含5-氟尿嘧啶的液剂，然后将其填充入3号HPMC胶囊中，制得一种重量为300mg的胶囊剂。5-氟尿嘧啶50.0重量份PEG40050.0重量份在上述的胶囊上分别涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内层。芯体的重量增加为30mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。由外包衣层引起的重量增加为30mg。
实施例8<含有磷酸倍氟美松钠的胶囊(粉末)的制备)按照以下处方制备一种含磷酸倍氟美松钠的粉末，然后将其填充入2号HPMC胶囊中(重量约53.3g，以下同)，制得一种重量为200mg的胶囊剂。磷酸倍氟美松钠 4.0重量份交联聚乙烯吡咯酮50.0重量份乳糖46.0重量份在该胶囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内层。芯体的重量增加为40mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。芯体的重量增加为40mg。
实施例9<磷酸倍氟美松钠(液剂)的制备>
处方1按照以下处方制备一种含磷酸倍氟美松钠的液剂，然后将其填充入2号HPMC胶囊中，制得一种重量为400mg的胶囊剂。磷酸倍氟美松钠5.0重量份大豆油95.0重量份处方2按照以下处方制备一种含磷酸倍氟美松钠的液剂，然后将其填充入2号HPMC胶囊中，制得一种重量为400mg的胶囊剂。磷酸倍氟美松钠5.0重量份PEG40095.0重量份在上述的胶囊上分别涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内层。芯体的重量增加为40mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。由外包衣层引起的重量增加为40mg。
实施例10〈ブデソニド(液剂)的制备>
处方1按照以下处方制备一种含ブデソニド的液剂，然后将其填充入2号HPMC胶囊中，制得一种重量为400mg的胶囊剂。ブデソニド5.0重量份大豆油95.0重量份处方2按照以下处方制备一种含ブデソニド的液剂，然后将其填充入2号HPMC胶囊中，制得一种重量为400mg的胶囊剂。ブデソニド5.0重量份PEG 400 95.0重量份在上述的胶囊上分别涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内层。芯体的重量增加为40mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水18.8重量份滑石 3.5重量份聚乙二醇6000 0.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。由外包衣层引起的重量增加为40mg。
实施例11<双氯芬酸钠(液剂)的制备>
按照以下处方制备一种含双氯芬酸钠的液剂，然后将其填充入2号HPMC胶囊中，制得一种重量为400mg的胶囊剂。双氯芬酸钠5.0重量份甘油 95.0重量份在胶囊上涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit E7.0重量份乙醇 70.0重量份水19.5重量份滑石 3.5重量份通过将上述溶液在50℃下连续地喷雾的方法在预热至50℃的芯体上涂覆内部层。芯体的重量增加为40mg。喷雾后，将已包衣的芯体干燥，进而涂覆按以下成分配合而成的溶液。Eudragit S7.0重量份乙醇 70.0重量份水 18.8重量份滑石3.5重量份聚乙二醇60000.7重量份通过将上述溶液在50℃下连续喷雾的方法在预热至50℃并已形成内包衣层的芯体上涂覆最外层。由外包衣层引起的芯体重量增加为40mg。
工业上利用的可能性正如上面详细说明的那样，本发明提供了一种在胃和小肠中没有任何变化，但一旦到达大肠就开始崩解，同时迅速释放药物的制剂。因此有可能提供一种适用于治疗大肠癌，溃疡性大肠炎、便秘、腹泻等大肠疾病和骨质疏松等全身性疾病的制剂。
权利要求
1．一种口服制剂用胶囊，其特征在于，它由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素的混合物、明胶或琼脂构成该胶囊的基材，该基材的表面依次被阳离子型共聚物和阴离子型共聚物包衣。
2．权利要求1所述的口服制剂用胶囊，其中，构成内层的阳离子型共聚物是甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物或聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯。
3．权利要求1所述的口服制剂用胶囊，其中，构成外层的阴离子型共聚物是选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素中的至少一种物质。
4．权利要求1～3中任一项所述的口服制剂用胶囊，其中，内层的阳离子型共聚物和外层的阴离子型共聚物各自的包衣重量在5～200mg的范围内。
5．权利要求4所述的口服制剂用胶囊，其中，内层的阳离子型共聚物和外层的阴离子型共聚物各自的包衣量在15～60mg的范围内。
6．权利要求1～5中任一项所述的口服制剂用胶囊，其中，内层阳离子型共聚物和外层阴离子型共聚物各自的包衣重量，作为相对于胶囊表面积的重量，在0.08～0.13mg/mm2的范围内。
7．一种口服胶囊制剂，其特征在于，在权利要求1～6中任一项所述的胶囊的内部封装入药理活性物质。
8．权利要求7所述的口服胶囊制剂，其中所说的药理活性物质是选自多肽类、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗生素、化疗剂、溃疡性大肠炎治疗剂、过敏性肠道疾病综合症治疗剂、甾类药剂、维生素类、便秘药、抗过敏药和免疫抑制剂中的至少一种。
9．权利要求7或8所述的口服胶囊制剂，其中，配合吸收促进剂和液剂后封装入胶囊内部。
10．权利要求9所述的口服胶囊制剂，作为吸收促进剂，从蔗糖脂肪酸酯、甘草酸盐、甘草亭酸、胆汁酸及胆汁酸的结合物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯、己二酸、碱性氨基酸、聚乙二醇、癸酸钠、十二烷基硫酸钠和脱氧胆酸钠中选择。
11．权利要求9所述的口服胶囊制剂，作为液剂，从甘油、大豆油、聚乙二醇400、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、焦硫代癸烷、芝麻油、红花油、棉籽油和橄榄油中选择。
12．权利要求7～11中任一项所述的口服胶囊制剂，它是一种下部消化道释放性的口服胶囊制剂。
全文摘要
提供了一种口服制剂用胶囊,它适用于大肠癌、溃疡性大肠炎、便秘、腹泻等大肠疾病和骨质疏松症等全身性疾病,它在胃和小肠中没有任何变化,但一旦到达大肠就开始崩解,同时迅速地释放药物,该胶囊的基材是羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙二醇配合HPMC、明胶或琼脂,在该胶囊中封装入药理活性物质粉末或液体,在该胶囊基材的表面上形成由阳离子型共聚物构成的内层和阴离子型共聚物构成的外层这种两层包衣结构。
文档编号A61K9/48GK1226822SQ9719693
公开日1999年8月25日 申请日期1997年8月1日 优先权日1996年8月2日
发明者谷田宣文, 青木润, 中西胜 申请人:久光制药株式会社