专利名称：一种吡诺克辛和其钠盐的眼用凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物，确切地说是一种吡诺克辛和其钠盐的眼用凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
白内障目前致盲的主要病因，据国际卫生组织统计，全世界40％的盲人是因为白内障所致。白内障的病因目前尚无确切的结论，一般认为(1)过量接受辐射；(2)药物或化学中毒；(3)有代谢性疾病。白内障患者均伴有晶状体内的种种生化改变，如电解质平衡失调、氨基酸、维生素及还原性物质减少、ATP浓度降低、酯质过氧化加速，晶体蛋白集合等。目前治疗白内障的主要分为以下几类(1)阻止氧化后蛋白聚合物形成的药物，如阿司匹林、卡他林；(2)消除各种活性氧自由基的药物，如胡萝卜素、类胡萝卜素；(3)增加晶体内还原型谷胱甘肽、防止晶状蛋白变性的药物，如谷胱甘肽、牛磺酸；(4)抗晶状体氧化损伤的营养剂和无机盐类，如维生素、微量元素；(5)醛糖还原酶抑制剂类药物，如sorbinil；(6)中草药，八味地黄丸、珍珠水解液等。据报道，上述药物均只是在不同角度、不同程度治疗白内障。但均未成为治疗白内障的特效药。
现有的抗白内障药物以抗氧化剂最多，研究较多的有与微量元素调节抗氧化作用有关的酶类。最近关于白内障的发病机理的研究认为活性氧自由基导致晶体组织的酯质过氧化，是诱导白内障的基本原因，而醛糖还原酶则是导致糖性白内障的关键酶。本发明是基于上述机理而研制出的此眼用制剂。该眼用制剂旨在通过补充晶体外源性抗氧化剂和提高晶体内源性抗氧化机能，抑制醛糖还原酶的活性，达到预防和治疗白内障的目的。它兼有抗氧化、醛糖酶抑制剂和传统中药的优点。
与本发明相关的滴眼液为吡诺克辛钠滴眼液、还有进口产品吡诺克辛混悬滴眼液，经动物试验、临床试验和上市使用证实以吡诺克辛为有效成分的眼用制剂，能改善白内障的晶体浑浊，减轻晶体的结构改变，对白内障有显著疗效。全部受试者未发现结膜、角膜、前房、虹膜有异常变化。但是该滴眼液存在一定的刺激性、药物在眼内滞留时间短、药物吸收量小从而影响药物疗效，因此使用时点眼的次数和频率较高，给患者的使用带来很大不便。
公开日为1995年8月16日、公开号为CN1106669A的发明专利申请公开了“一种防治白内障的滴眼液”，该发明滴眼液用于白内障的治疗，经动物试验、临床试验证实能改善白内障的晶体浑浊，减轻晶体的结构改变，对白内障有显著疗效。但是该发明仍然存在上述缺陷。因此发明一种能够克服上述滴眼液所存在的缺陷的新制剂和新药物非常有益。
近年来，研究者发现高分子水凝胶基质可增加药物粘度，延长药物作用时间，促进药物吸收，同时可起到类似人工泪液的功效，缓解眼干、涩、视疲劳等不适症状。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有吡诺克辛和其钠盐的眼用凝胶制剂及其制备方法。它是一种无色的流动或半流动的凝胶状态的眼用凝胶制剂，与普通滴眼液相比，它能够维持较长时间的药物浓度，从而提高药物的疗效。
本发明的技术方案是这样实现的它含有有效剂量的吡诺克辛、凝胶基质和药物可接受的载体。每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中含有吡诺克辛0.001～10g。
所述的凝胶基质为卡波姆、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中用量为1.0～400g。
所述的凝胶基质优选卡波姆或聚乙烯醇。当选用卡波姆时，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为1.0～150g。当选用聚乙烯醇时，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为1.0～400g。
本发明更优选的方案为凝胶基质卡波姆10g和聚乙烯醇300g的混合物。当选用此方案时，形成的凝胶效果最好。
所述的药物可接受的载体为抗氧化剂、填充剂、增溶剂、润湿剂、润滑剂、等渗调节剂、抑菌剂、金属络合剂、pH调节剂中的一种或多种的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为1.0～450g。
所述的为抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、牛磺酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、维生素C及其酯、D-异抗坏血酸、维生素E、硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇、巯基乙酸、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶中、富马酸、马来酸、L-酒石酸、焦性没食子酸及其酯、对苯二酚、8-羟基喹啉、对氨基苯酚、盐酸吡哆胺、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯中的一种或多种的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～100g；所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～50g；所述的填充剂为蔗糖或乳糖、淀粉、微晶纤维素或糊精、甘露醇、山梨醇或异麦芽糖醇中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～10g；所述的润湿剂为50～90％乙醇水溶液，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～15g；所述的润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～2g；所述的抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～30g；所述的等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、丙三醇、丙二醇、甘露糖醇或山梨醇中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～200g。金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙钠盐(EDTA-NaCa)、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种。
本发明的另一技术方案为将活性成分吡诺克辛钠盐替换上述技术方案中的吡诺克辛，其配方与上述技术方案相同。凝胶基质和药物可接受的载体的种类和用量也相同。
本发明吡诺克辛和其钠盐的眼用凝胶制剂的制备方法包括以下步骤(1)、取注射用水溶解将抑菌剂、pH缓冲体系调节剂、等渗调节剂、金属离子络合剂、增溶剂溶解后，搅拌均匀，得到A溶液；(2)、将吡诺克辛原料、抗氧化剂加入已溶解高分子水凝胶基质的溶液中，得到B溶液；(3)、混合上述A、B两种溶液后；再调节pH为3.0-7.5；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至总量，制得眼用凝胶制剂。
同样当用活性成分吡诺克辛钠盐替换上述技术方案中的吡诺克辛时，也可以采用此方法制备。
本发明吡诺克辛和吡诺克辛钠眼用凝胶制剂的制备方法也可以通过以下步骤实现(1)、将吡诺克辛钠盐过80～120目筛，抗氧化剂、pH缓冲体系调节剂、高分子水凝胶基质材料及填充剂过60～100目筛；
(2)、称取处方量的吡诺克辛钠盐、70％处方量的抗氧化剂、70％处方量的pH缓冲体系调节剂、20％处方量的高分子水凝胶基质材料，采用等量递加法，充分混合均匀；(3)、称取处方量的填充剂，采用等量递加法将其混入上述物料中，混合均匀；用湿润剂制软材，过10～30目筛制粒，所得颗粒在30～70℃干燥，水分控制在1～3％；干燥颗粒过10～30目筛整粒；(4)、加入处方量的润滑剂，充分混合均匀；中间体检验测定含量，计算出片重后压片得药片。
(5)、另取注射用水将剩余30％的抗氧化剂、30％的pH缓冲体系调节剂、增溶剂、抑菌剂、金属离子络合剂、等渗调节剂溶解后，搅拌均匀，得到A溶液；将剩余80％的高分子水凝胶基质材料溶解后得到B溶液；上述两种溶液混合均匀，补水至950～1000毫升；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至1000毫升，制得专用溶剂。将片剂溶入专用溶剂，振摇即可形成眼用凝胶制剂。
本发明经40℃恒温加速10天、4500Lx光照加速10天的稳定性试验表明，本发明凝胶剂稳定性较已上市普通滴眼液和混悬滴眼液，稳定性有较大的改善。
本发明能改善白内障的晶体浑浊，减轻晶体的结构改变，对白内障有显著疗效。同时高分子水凝胶基质可增加药物粘度，延长药物作用时间，促进药物吸收，同时可起到类似人工泪液的功效，缓解因老年化引起的眼干、涩、视疲劳等不适症状。
具体实施例方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实施例1吡诺克辛钠 0.053g焦亚硫酸钠 15g卡波姆941 10g吐温80 2g苯扎氯铵1gEDTA-2Na1g硼砂3g硼酸8g丙三醇 12g注射用水加至1000ml
取注射用水溶解卡波姆941，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎氯铵、硼酸、硼砂、吐温80、丙三醇、EDTA-2Na溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、焦亚硫酸钠加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的950ml，测pH值，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH值为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例2吡诺克辛钠 0.053gL-精氨酸15g卡波姆940 15g吐温80 2g苯扎溴铵1gEDTA-2Na1g酒石酸钠2g三乙醇胺2g葡萄糖 32g注射用水加至1000ml取注射用水溶解卡波姆940，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、吐温80、葡萄糖、EDTA-2Na、酒石酸钠、三乙醇胺溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、L-精氨酸加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例3吡诺克辛钠0.053g维生素C 10g聚乙烯醇 20gPEG4002gEDTA-2Na 1g苯扎溴铵 1g枸橼酸钠 3g氯化钠6.6g
注射用水加至1000ml取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、PEG400、氯化钠、EDTA-2Na、枸橼酸钠溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、维生素C加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例4吡诺克辛钠 0.053g2-巯基乙醇 5g羟丙基甲基纤维素15g吐温80 2gEDTA-2Na1g苯氧乙醇3ml硼砂3g硼酸5g丙二醇 12g注射用水加至1000ml取注射用水溶解羟丙基甲基纤维素，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯氧乙醇、吐温80、丙二醇、EDTA-2Na、硼砂、硼酸溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、2-巯基乙醇加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例5吡诺克辛 0.053g甲醛合次硫酸氢钠 0.5g没食子酸丙酯 5g聚乙烯醇 10g泊洛沙姆188 2gEDTA-2Na 1g苯扎溴铵 1g
柠檬酸钠 3g氯化钠6.4g注射用水加至 1000ml取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、泊洛沙姆188、氯化钠、EDTA-2Na溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛、柠檬酸钠、没食子酸丙酯加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例6含药片剂配方无水吡诺克辛钠0.53gL-谷胱甘肽30g牛磺酸35.0g硼酸 17.5g羟丙基甲基纤维素 0.24g50％乙醇 8ml苯甲酸钠 0.3g制成 1000片专用溶剂配方氯化钾 1.6g亚硫酸氢钠 2g吐温80 2g硼酸 12g硼砂 0.08g羟丙基甲基纤维素 12gEDTA-2Na 1g对羟基苯甲酸甲酯 0.4g对羟基苯甲酸丙酯 0.2g加注射用水至 1000ml吡诺克辛钠过80～120目筛，L-谷胱甘肽、牛磺酸、硼酸、羟丙基甲基纤维素过60～100目筛，称取处方量吡诺克辛钠、过筛后的L-谷胱甘肽、牛磺酸、硼酸、20％处方量的羟丙基甲基纤维素，采用等量递加法，充分混合均匀；用50％乙醇制软材，过10～30目筛制粒，干燥；干燥颗粒过10～30目筛整粒，加入处方量的苯甲酸钠，充分混合均匀；中间体检验测定含量，计算出片重后压片得药片。另取注射用水溶解将亚硫酸氢钠、硼酸、硼砂、吐温80、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA-2Na、氯化钾溶解后，搅拌均匀；将剩余20％的羟丙基甲基纤维素溶解；上述2种溶液混合均匀，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至总量，制得专用溶剂。临用前将片剂溶入专用溶剂，振摇即可形成眼用凝胶制剂。
实施例7吡诺克辛钠 0.001g焦亚硫酸钠 15g卡波姆941 10g吐温80 2g苯扎氯铵1gEDTA-2Na1g硼砂3g硼酸8g丙三醇 12g注射用水加至1000ml取注射用水溶解卡波姆941，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎氯铵、硼酸、硼砂、吐温80、丙三醇、EDTA-2Na溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、焦亚硫酸钠加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例8吡诺克辛钠 10gL-精氨酸 15g卡波姆94010g聚乙烯醇 300g吐温80 2g聚乙烯吡咯烷酮 2g聚乙二醇 10g苯扎溴铵 1g
EDTA-2Na 1g酒石酸钠 2g三乙醇胺 2g葡萄糖 32g注射用水加至 1000ml取注射用水溶解卡波姆940、聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、葡萄糖、EDTA-2Na、酒石酸钠、三乙醇胺溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、L-精氨酸加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例9吡诺克辛钠 5g维生素C 10g富马酸 10g叔丁基对羟基茴香醚 2g聚乙烯醇20gPEG400 2gEDTA-2Na1g苯扎溴铵1g枸橼酸钠3g氯化钠 6.6g注射用水加至1000ml取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、PEG400、氯化钠、EDTA-2Na、枸橼酸钠溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、富马酸加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例10吡诺克辛钠1g2-巯基乙醇5g
羟丙基甲基纤维素 15g海藻酸钠 5g吐温80 2gEDTA-2Na 1g苯氧乙醇 3ml硼砂 3g硼酸 5g丙二醇 12g注射用水加至 1000ml取注射用水溶解羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯氧乙醇、吐温80、丙二醇、EDTA-2Na、硼砂、硼酸溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛钠、2-巯基乙醇加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例11吡诺克辛 0.1g甲醛合次硫酸氢钠 0.5g没食子酸丙酯 5g聚乙烯醇 10g玻璃酸钠 2g泊洛沙姆1882gEDTA-2Na 1g苯扎溴铵 1g柠檬酸钠 3g氯化钠 6.4g注射用水加至 1000ml取注射用水溶解聚乙烯醇、玻璃酸钠，搅拌下升温溶解，得溶液A；将苯扎溴铵、泊洛沙姆188、氯化钠、EDTA-2Na溶解均匀得溶液B，放冷备用；称取处方量的吡诺克辛、柠檬酸钠、没食子酸丙酯加入溶液A中搅拌溶解后，得溶液C；溶液C加入溶液B中，混合均匀；补水至总量的95％，测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为3.0-7.5；0.45μm微孔滤膜过滤，用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水补加至全量，搅拌均匀，高温灭菌20～40min，即得眼用凝胶。
实施例12含药片剂配方无水吡诺克辛钠 2gL-谷胱甘肽 30g维生素C 10g牛磺酸 35.0g硼酸17.5g羟丙基甲基纤维素0.24g50％乙醇8ml苯甲酸钠0.3g制成1000片专用溶剂配方氯化钾 1.6g亚硫酸氢钠 2g吐温80 2g硼酸12g硼砂0.08g羟丙基甲基纤维素12gEDTA-2Na1g对羟基苯甲酸甲酯0.4g对羟基苯甲酸丙酯0.2g加注射用水至1000ml吡诺克辛钠过80～120目筛，L-谷胱甘肽、牛磺酸、硼酸、羟丙基甲基纤维素过60～100目筛，称取处方量吡诺克辛钠、过筛后的L-谷胱甘肽、牛磺酸、硼酸、20％处方量的羟丙基甲基纤维素，采用等量递加法，充分混合均匀；用50％乙醇制软材，过10～30目筛制粒，干燥；干燥颗粒过10～30目筛整粒，加入处方量的苯甲酸钠，充分混合均匀；中间体检验测定含量，计算出片重后压片得药片。另取注射用水溶解将亚硫酸氢钠、硼酸、硼砂、吐温80、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA-2Na、氯化钾溶解后，搅拌均匀；将剩余80％的羟丙基甲基纤维素溶解；上述两种溶液混合均匀，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至总量，制得专用溶剂。临用前将片剂溶入专用溶剂，振摇即可形成眼用凝胶制剂。
眼用凝胶制剂和上市产品稳定性对比试验试验样品本发明组方1眼用凝胶制剂 自制本发明组方6眼用凝胶制剂 自制上市的白内停滴眼液武汉远大制药集团有限公司上市的卡林-U混悬滴眼液日本参天制药株式会社检测指标依据中国药典2005版要求对滴眼液和眼用凝胶制剂的关键指标(外观、pH、可见异物、含量、有关物质)进行检测。
试验方法一将单个包装贴相应标签的试验样品放入恒温留样观察箱，40℃存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
40℃加热10天本发明组方和上市产品的稳定性比较实施例1 卡林-U混悬滴眼液 实施例6 内停滴眼液检测项目 100天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天5天天外观 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格pH 4.01 4.03 4.06 3.47 3.46 3.44 3.57 3.56 3.59 3.91 3.95 3.92可见异物 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格含量(％) 99.4 98.4 97.6 99.7 97.6 96.2 99.2 98.9 98.4 99.4 98.5 97.8有关物质1.10 2.62 4.10 1.59 4.07 6.26 0.93 1.01 1.12 1.23 1.49 1.64(％)试验方法二将单个包装贴相应标签的试验样品放入光照培养箱，4500lx存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
500lx光照10天本发明组方和上市产品的稳定性比较实施例1卡林-U混悬滴眼液 实施例6 白内停滴眼液检测项目0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天 0天 5天 10天外观 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格pH4.01 4.05 4.08 3.47 3.46 3.44 3.57 3.56 3.58 3.91 3.95 3.92可见异物 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格含量(％) 99.4 98.4 97.6 99.7 97.9 96.8 99.2 98.9 98.7 99.4 98.7 98.1有关物质1.10 2.37 3.62 1.59 3.98 5.43 0.93 1.02 1.07 1.23 1.44 1.66(％)注实施例6和上市的白内停滴眼液均是检测前将药片投入专用溶剂。
结论实施例1对应比较上市的卡林-U混悬滴眼液，进行40℃加热10天和4500lx光照10天的试验中，外观、pH和澄明度均合格。但含量、有关物质指标可明显看出，本实施例组方优于上市产品。
实施例6对应比较上市产品白内停滴眼液，进行40℃加热10天和4500lx光照10天的试验中，外观、pH和澄明度均合格。但含量、有关物质指标也明显优于上市产品。
从总体比较看来，本发明的实施例组方在含量和有关物质指标方面，对应性的明显优于上市两种不同形式产品。
权利要求
1.一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，它含有有效剂量的吡诺克辛、凝胶基质和药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中含有吡诺克辛0.001～10g。
3.根据权利要求1所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶基质为卡波姆、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中用量为1.0～400g。
4.根据权利要求1或3所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶基质为卡波姆，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中用量为1.0～150g。
5.根据权利要求1或5所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶基质为聚乙烯醇，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中用量为1.0～400g。
6.根据权利要求1所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于所述的药物可接受的载体为抗氧化剂、填充剂、增溶剂、润湿剂、润滑剂、等渗调节剂、抑菌剂、金属络合剂、pH调节剂中的一种或多种的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中用量为1.0～450g。
7.根据权利要求6所述的一种吡诺克辛眼用凝胶制剂，其特征在于所述的为抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、牛磺酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、维生素C及其酯、D-异抗坏血酸、维生素E、硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇、巯基乙酸、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶中、富马酸、马来酸、L-酒石酸、焦性没食子酸及其酯、对苯二酚、8-羟基喹啉、对氨基苯酚、盐酸吡哆胺、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯中的一种或多种的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～100g；所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～50g；所述的填充剂为蔗糖或乳糖、淀粉、微晶纤维素或糊精、甘露醇、山梨醇或异麦芽糖醇中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～10g；所述的润湿剂为50～90％乙醇水溶液，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.1～15g；所述的润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～2g；所述的抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～30g；所述的等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、丙三醇、丙二醇、甘露糖醇或山梨醇中的一种或一种以上的混合物，每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中其用量为0.01～200g。
8.一种吡诺克辛钠眼用凝胶制剂，它含有有效剂量的吡诺克辛钠盐、凝胶基质和药物可接受的载体。
9.一种吡诺克辛及钠盐眼用凝胶制剂的制备方法，它包括以下步骤(1)、取注射用水溶解将抑菌剂、pH缓冲体系调节剂、等渗调节剂、金属离子络合剂、增溶剂溶解后，搅拌均匀，得到A溶液；(2)、将吡诺克辛钠原料、抗氧化剂加入已溶解高分子水凝胶基质的溶液中，得到B溶液；(3)、混合上述A、B两种溶液后；再调节pH为3.0-7.5；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至总量，制得眼用凝胶制剂。
10.一种吡诺克辛钠及钠盐眼用凝胶制剂的制备方法，它包括以下步骤(1)、将吡诺克辛钠盐过80～120目筛，抗氧化剂、pH缓冲体系调节剂、高分子水凝胶基质材料及填充剂过60～100目筛；(2)、称取处方量的吡诺克辛钠盐、70％处方量的抗氧化剂、70％处方量的pH缓冲体系调节剂、20％处方量的高分子水凝胶基质材料，采用等量递加法，充分混合均匀；(3)、称取处方量的填充剂，采用等量递加法将其混入上述物料中，混合均匀；用湿润剂制软材，过10～30目筛制粒，所得颗粒在30～70℃干燥，水分控制在1～3％；干燥颗粒过10～30目筛整粒；(4)、加入处方量的润滑剂，充分混合均匀；中间体检验测定含量，计算出片重后压片得药片。(5)、另取注射用水将剩余30％的抗氧化剂、30％的pH缓冲体系调节剂、增溶剂、抑菌剂、金属离子络合剂、等渗调节剂溶解后，搅拌均匀，得到A溶液；将剩余80％的高分子水凝胶基质材料溶解后得到B溶液；上述两种溶液混合均匀，补水至950～1000毫升；溶液通过微孔滤膜过滤，用经滤器过滤的注射用水加至1000毫升，制得专用溶剂。将片剂溶入专用溶剂，振摇即可形成眼用凝胶制剂。
全文摘要
本发明涉及一种眼用药物，确切地说是一种吡诺克辛眼用凝胶制剂及其制备方法。它含有有效剂量的吡诺克辛或其钠盐、凝胶基质和药物可接受的载体。每1000毫升成品的吡诺克辛眼用凝胶制剂中含有吡诺克辛或其钠盐0.001～10g。本发明眼用凝胶制剂具有竞争性地阻碍醌型化合物与晶体状水溶性蛋白质的结合，从而防止晶体蛋白质的变性的作用。同时能防止类脂的过氧化，作为醛糖还原酶抑制剂，补充晶体外源性抗氧化剂、提高晶体内源性抗氧化机能、抑制醛糖还原酶活性，阻断或延迟高糖白内障的出现。与普通滴眼液相比，本发明眼用凝胶剂具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点。
文档编号A61P27/00GK1895218SQ20061001943
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月22日 优先权日2006年6月22日
发明者耿海明, 钱自强, 杨波, 周建明 申请人:武汉远大制药集团有限公司