专利名称：一种治疗焦虑症的药物组合物及其口崩制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗焦虑症的药物组合物，属医药领域。
背景技术：
焦虑是最常见的情感反应，也是各类神经症的中心症状。随着社会的发展和生活节奏加快，人们对抗焦虑药物的需求日益增加。5-HT受体的激动剂类药物——坦度螺酮(tandospirone，商品名喜得静)是由日本住友制药株式会社研制成功。于1996年在日本获准上市，是以枸橼酸坦度螺酮普通片剂形式在市场厂销售，目前未见关于其它剂型的报道。
普通片剂需要借助饮水和吞咽动作完成服药过程，该剂型对于一些吞咽困难或特殊环境下的急症病患者如老人、儿童、昏迷病人用药，患者依从性差。由于焦虑症的患病人群不断扩大，单纯的片剂很难满足人们的需要，所以制备多种剂型适应不同患者是很有必要的。
坦度螺酮属于氮杂螺酮(azapirone)类药物。其中枸橼酸坦度螺酮的化学名称为3aα，4β，7β，7aα-6H-2-(4-(4-(2-嘧啶)-1-哌嗪)-丁苯)-4，7-亚甲基-1H-异氮茚基-1，3(2H)-二酮二氢枸橼酸盐[3aα，4β，7β，7aα-hexahydro-2(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-4，7-methano-1H-isoindole-1，3(2H)-dione dihydrogen citrate]分子结构式如结构式3所示，坦度螺酮及其衍生物的结构式分别如结构式1和2所示。
结构式1坦度螺酮的分子结构式 结构式2坦度螺酮衍生物的分子结构式
R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等可用的有机酸或无机酸。
结构式3枸橼酸坦度螺酮的分子结构式 目前尚未见关于坦度螺酮及其衍生物除片剂以外的其它口服剂型的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗焦虑症的药物组合物。
本发明提供了一种治疗焦虑症的药物组合物，它是含有有效量的坦度螺酮或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。坦度螺酮衍生物优选枸橼酸坦度螺酮。
其中，所述制剂是口服制剂，包括固体分散体、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂。所述的制剂中每制剂单位含有坦度螺酮3～60mg，如固体分散体每0.1g、颗粒剂每袋(每袋装量为1g)、胶囊剂每胶囊、口服液每10ml、丸剂每丸含坦度螺酮3～60mg。
本发明颗粒剂是由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮0.05％～6％填充剂74％～98.95％黏合剂1％～10％矫味剂0％～5％着色剂0％～5％。
以每袋颗粒剂以1g计算，含有枸橼酸坦度螺酮5mg～60mg。
进一步地，所述的颗粒剂中填充剂为乳糖、淀粉、甘露醇，黏合剂为70％乙醇，矫味剂为甜菊苷；是由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮1％乳糖或淀粉73％甘露醇23％70％乙醇 2％甜菊苷1％。
以每袋颗粒剂1g计算，含有枸橼酸坦度螺酮10mg。
本发明固体分散体是含有下述重量百分比的组分制备而成枸橼酸坦度螺酮0.8％～60％固体分散体载体10％～50％。
进一步优选，固体分散体是含有下述重量百分比的组分制备而成枸橼酸坦度螺酮10％固体分散体载体50％。
其中，所述固体分散体载体主要为水溶性载体材料，包括聚乙二醇类PEG、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类和醇类、纤维素衍生物。
固体分散体载体材料应该具有无刺激、无毒，不与药物发生化学反应，不影响主药的疗效及稳定性，能达到最佳分散状态，且价廉易得的优点。常用的载体材料有水溶性、难溶性和肠溶性载体材料三大类。常用的水溶性载体材料有高分子聚合物(如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮等)、表面活性剂、有机酸及糖类(如山梨醇、蔗糖)等；难溶性载体材料有纤维素(如乙基纤维素)、聚丙烯树脂等；肠溶性载体材料有纤维素类(如醋酸纤维素酞酸酯等)、聚丙烯树脂类(如II号、III号丙烯酸树脂)。由于枸橼酸坦度螺酮略溶于水，实验发现人体对以PEG等水溶性载体制成的固体分散体的吸收较其它不溶性或肠溶性载体制成的分散体吸收好，所以本发明固体分散体选用PEG、PVP等水溶性载体。
进一步地，所述的固体分散载体优选PEG6000、PEG4000、聚乙烯吡咯烷酮及其混合。
更进一步优选，所述的固体分散体载体为PEG6000。
本发明还提供了一种治疗焦虑症的口崩制剂，它是由上述有效量的固体分散体，加入崩解剂及药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
所述的崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)及其混合物。
填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。
黏合剂包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液等。
矫味剂可选择甜剂蛋白糖、阿斯巴甜或芳香剂薄荷脑、酸味剂枸橼酸、香精、甘露醇、甜菊苷等天然或人工甜味剂。
润滑剂可选择硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等。
着色剂包括，氧化铁、二氧化钛、日落黄、酒石黄、辣椒红、胡萝卜素、坚牢绿、叶绿素等药学上可用的色淀和色素。
进一步地，所述的口崩制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明口崩制剂是由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮0.8％～60％固体分散体载体10％～50％填充剂0％～79.2％崩解剂10％～20％矫味剂0％～10％润滑剂0％～5％着色剂0％～5％。
其中，优选枸橼酸坦度螺酮、固体分散体载体、崩解剂以重量配比1∶5∶2配伍使用。
本发明口崩片以100～600mg片重计，每片含枸橼酸坦度螺酮5～60mg；本发明胶囊剂，每胶囊含有枸橼酸坦度螺酮5～60mg；本发明颗粒剂每克含有枸橼酸坦度螺酮5～60mg。
进一步地，本发明口崩制剂中，固体分散体载体是PEG6000，崩解剂是低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)，填充剂是乳糖淀粉、矫味剂是甜菊苷、润滑剂是硬脂酸镁、着色剂是胡萝卜素；口崩制剂是由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮 10％PEG6000 50％低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC) 20％乳糖淀粉16％甜菊苷 1％硬脂酸镁1.5％胡萝卜素1.5％。
本发明口崩片以100mg片重计，每片含枸橼酸坦度螺酮10mg；本发明胶囊剂，每胶囊含有枸橼酸坦度螺酮10mg；本发明颗粒剂以每袋1g计，每1g含有枸橼酸坦度螺酮10mg。
本发明优选颗粒剂和口崩片。本发明坦度螺酮颗粒剂和口崩片，与其它常规口服剂型相比，可减少吞咽困难，提高依从性，适用于特殊人群用药，容易为老人，儿童和有吞咽困难的和某些精神病患者及卧床体位难变动的病人所接受；且由于选择了合适的辅料，使产品口感好，避免枸橼酸坦度螺酮的苦味。而且本发明口崩制剂可在无水环境下直接用药；在消化道无滞留现象，对胃肠道刺激小；释放快，吸收快，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 坦度螺酮的胶囊剂(1000粒胶囊)坦度螺酮 3g(约0.008mol)淀粉 200g微晶纤维素5g将盐酸坦度螺酮与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维素混匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例2 枸橼酸坦度螺酮的颗粒剂(1000袋颗粒剂)
枸橼酸坦度螺酮10g(约0.17mol)乳糖 730g甘露醇230g70％乙醇约20ml甜菊苷10g制法枸橼酸坦度螺酮与乳糖淀粉以及甘露醇通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例3 枸橼酸坦度螺酮的颗粒剂(1000袋颗粒剂)枸橼酸坦度螺酮5g(约0.008mol)淀粉 2000g糖粉 2000g糊精 2000g可溶性淀粉4000g甜菊苷10g制法枸橼酸坦度螺酮与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例4枸橼酸坦度螺酮的颗粒剂(1000袋颗粒剂)枸橼酸坦度螺酮 60g(约0.10mol)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉 400g甜菊苷 1g制法枸橼酸坦度螺酮与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例5枸橼酸坦度螺酮的口崩片(1000片)枸橼酸坦度螺酮 10gPEG6000100g低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)40g乳糖淀粉 32g甜菊苷 2g硬脂酸镁 1.5g胡萝卜素 2g。
制法1.将原辅料分别过100目筛2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与低取代羟丙甲基纤维素在混合器中混合均匀，继续等量递加余量低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，然后加入乳糖淀粉，甜菊苷、硬脂酸镁、胡萝卜素混合均匀。
3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg.
4.检验、包装、入库。注意应控制湿度50％以下。
实施例6 枸橼酸坦度螺酮的口崩片(1000片)枸橼酸坦度螺酮 5g(约0.008mol)PEG4000 60g羧甲基淀粉钠60g乳糖淀粉310.5g甘露醇 160g硬脂酸镁4.5g制法1.将原辅料分别过100目筛2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与PEG4000制成固体分散体，然后与羧甲基淀粉钠在混合器中混合均匀，继续等量递加余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，后依次加入乳糖淀粉、甘露醇，最后加入硬脂酸镁混合均匀。
3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg.
4.检验、包装、入库。注意应控制湿度50％以下。
实施例7枸橼酸坦度螺酮的口崩片(1000片)枸橼酸坦度螺酮 60g(约0.10mol)羧甲基淀粉钠30g乳糖淀粉8.5g甜橙香精1g硬脂酸镁1.5g制法1.将原辅料分别过100目筛2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与羧甲基淀粉钠在混合器中混合均匀，继续等量递加余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，后依次加入乳糖淀粉，最后加入甜橙香精和硬脂酸镁混合均匀。
3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg.
4.检验、包装、入库。注意应控制湿度50％以下。
实施例8盐酸坦度螺酮的丸剂(1000粒丸剂)盐酸坦度螺酮 45g(约0.11mol)甘露醇1.5g蒸馏水500ml淀粉 40g糊精 20g将盐酸坦度螺酮与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。
实施例9 盐酸坦度螺酮的口服液(100瓶口服液)盐酸坦度螺酮45g(约0.11mol)甘露醇 50g蒸馏水 1000ml富马坦度螺酮和甘露醇混匀，加蒸馏水至1000ml，即得。
以下通过试验证明本发明药物组合物的有益效果。
实验例1 颗粒剂的配比优选实验表1 颗粒剂的处方筛选实验(枸橼酸坦度螺酮0.027mol)
由表1可以看出乳糖淀粉作为辅料可以改善颗粒剂的外观。甘露醇的加入可以改善其味道和重量差异。甜菊苷的加入有助于改善其味道。综合考虑处方7，口感、溶出度、外观、流动性均较好。且最佳配比为枸橼酸坦度螺酮1％(以10mg计算，每袋1g计算)，乳糖淀粉75％，甘露醇23％，70％乙醇适量，甜菊苷1％。
实验例2 口崩片的处方筛选实验表2 口崩片的处方筛选实验(枸橼酸坦度螺酮0.027mol)
由表中可以看出，分散体载体中，选择PEG等水溶性载体的分散度优于不溶性和肠溶性材料，水溶性材料中PEG6000优于PEG4000.与原料配比为1∶5和1∶10的分散度基本没有任何差别，所已本发明选择1∶5为最佳配比。崩解剂中选择L-HPC的崩解时限优于CMS-Na和干淀粉，且通过其剂量的考察，发现固体分散体载体与崩解剂的配比为5∶2时，不论分散度还是崩解时限均为最佳状态，所以本发明中原料药∶固体分散体载体∶崩解剂的最佳重量配比为1∶5∶2。
权利要求
1.一种治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于它是含有有效剂量的坦度螺酮或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
2.根据权利要求1所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮。
3.根据权利要求1或2所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于制剂是口服制剂，包括固体分散体、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂。
4.根据权利要求3所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述的颗粒剂由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮 0.05％～6％填充剂 74％～98.95％黏合剂 1％～10％矫味剂 0％～5％着色剂 0％～5％。
5.根据权利要求3所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述的固体分散体是含有下述重量百分比的组分制备而成枸橼酸坦度螺酮0.8％～60％固体分散体载体10％～50％其中，所述固体分散体载体为水溶性载体材料，包括聚乙二醇类PEG、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类和醇类、纤维素衍生物。
6.根据权利要求5所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述的固体分散载体为PEG6000、PEG4000、聚乙烯吡咯烷酮及其混合。
7.一种治疗焦虑症的口崩制剂，它是由有效量的权利要求5或6所述的固体分散体为原料，加入崩解剂及药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.根据权利要求7所述的口崩制剂，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素L-HPC，交联聚乙烯吡咯烷酮PPVP，羧甲基淀粉钠CMS-Na及其混合物。
9.根据权利要求7、8所述的口崩制剂，其特征在于它是由下述重量百分比的原料及辅料制备而成的制剂枸橼酸坦度螺酮0.8％～60％固体分散体载体10％～50％填充剂0％～79.2％崩解剂10％～20％矫味剂0％～10％润滑剂0％～5％着色剂0％～5％。
10.根据权利要求9所述的口崩制剂，其特征在于所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体地说，它是含有有效剂量的坦度螺酮或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。尤其是本发明坦度螺酮颗粒剂和口崩片，这两种剂型与其它常规口服剂型相比，可减少吞咽困难，提高依从性，适用于特殊人群用药，容易为老人、儿童和有吞咽困难的和某些精神病患者及卧床体位难变动的病人所接受；且由于选择了合适的辅料，使产品口感好，避免坦度螺酮的苦味。而且本发明口崩制剂可在无水环境下直接用药；在消化道无滞留现象，对胃肠道刺激小；释放快，吸收快，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61P25/00GK1915233SQ20061002171
公开日2007年2月21日 申请日期2006年8月30日 优先权日2006年8月30日
发明者陈刚, 陈功政, 刁健, 代竹青 申请人:四川科瑞德制药有限公司