专利名称：：替扎尼定及其衍生物的新用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及替扎尼定及其衍生物的新用途，具体地，是替扎尼定治疗焦虑症的新用途，属医药领域。
背景技术：
：焦虑是一种情绪状态，是对预期的虚幻或想象的危险产生的心理和生理反应。由于现代生活节奏加快，竞争日益激烈。使很多人出现不同程度的焦虑。轻者仅感到内心的不安、恐惧，而且多伴有自主神经功能亢进，会出现心率加快、胸闷、出汗、疲劳、睡眠障碍等。严重的焦虑除出现焦虑的一般症状外，还会出现过度换气症状、濒死感、将晕倒感、将失控感、将发疯感等令人恐惧的感觉。焦虑症可分为惊恐障碍和广泛性焦虑症o而临床上大多数疼痛患者伴有焦虑症，目前临床使用的抗焦虑药并无镇痛和缓解痉挛的作用，所以提供一种既镇痛又抗焦虑的药物是适应临床需要的。替扎尼定为中枢性骨骼肌松弛药，用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直，紧张性头痛，颈肩腰背疼痛综合征。替扎尼定(如式l)及其衍生物(如式2)结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式2:其中R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等可用的有机酸或无机酸。盐酸替扎尼定，化学名为5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2,1,3卞硫噻嗪盐酸盐。为中枢性骨骼肌松弛药，用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。国内已有厂家生产其普通片剂，规格为4mg。盐酸替扎尼定结构式如式3所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式3尚未见替扎尼定及其衍生物治疗焦虑症的相关报道。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供替扎尼定的新用途，具体地，是替扎尼定及其衍生物在制备抗焦虑症的药物中的用途。其中，替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定、硝酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、富马酸替扎尼定、枸橼酸替扎尼定、甲磺酸替扎尼定或对甲苯磺酸替扎尼定中的一种或多种。优选替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定，化学名为5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2，1，3卞硫噻嗪盐酸盐。焦虑症包括惊恐障碍、广泛性焦虑症，替扎尼定具有较强的镇静作用,用于治疗惊恐障碍型焦虑症时效果显著。本发明所要解决的另一技术问题是提供含有替扎尼定及其衍生物的药物组合物在制备治疗焦虑症的药物中的用途。该药物组合物含有有效量替扎尼定及其衍生物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的药剂。其中，药剂为口服制剂；进一步地，口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。优选口服制剂为片剂。本发明药物组合物，每制剂单位含有替扎尼定及其衍生物0.00190.06mino1。本发明所述制剂单位为口服制剂，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等，即每片，每粒胶囊、每lg颗粒剂含有替扎尼定及其衍生物0.00190.0629mmo1。进一步地，每制剂单位含有替扎尼定0.0079mmo1。临床发现，针对多数疼痛患者患不同程度的焦虑症，替扎尼定及其衍生物作为一种中枢性肌松镇痛药，同时具有抗焦虑的作用，是优于目前抗焦虑症药物的，解决了疼痛病人还必须同时服用抗焦虑药的不便。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施例方式实施例l本发明药物组合物的制备盐酸替扎尼定0.0019mol(约O.Sg替扎尼定，制成1000片)淀粉200g微晶纤维素5g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维素混匀，制粒，压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例2本发明药物组合物的制备盐酸替扎尼定0.0019mol(约O.Sg替扎尼定，制成1000粒胶囊)淀粉200g微晶纤维素5g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维素混匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。实施例3本发明药物组合物的制备盐酸替扎尼定0.0039mol(约lg替扎尼定，1000粒丸剂)矫味剂1.5g蒸馏水500ml淀粉80g糊精20g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。实施例4本发明药物组合物的制备替扎尼定0.0079mol(约2g替扎尼定，1000粒胶囊)淀粉80g微晶纤维素20g将替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，在与微晶纤维素混匀，制粒，压片，装胶囊，即得胶囊剂。实施例5本发明药物组合物的制备替扎尼定t).0079mo1(约2g替扎尼定，1000片)淀粉80g微晶纤维素20g将替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，在与微晶纤维素混匀，制粒，压片，即得片剂。实施例6本发明药物组合物的制备富马酸替扎尼定0.0079mol(约2g替扎尼定，1000袋颗粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矫味剂lg将富马酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。实施例7本发明药物组合物的制备枸橼酸替扎尼定0.0079mol(约2g替扎尼定，1000粒丸剂)矫味剂3g蒸馏水1000ml淀粉80g糊精20g将枸橼酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。实施例8本发明药物组合物的制备硝酸替扎尼定0.0157mol(约4g替扎尼定，1000袋颗粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矫味剂lg将硝酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。实施例9本发明药物组合物的制备甲磺酸替扎尼定(K0314mo1(约8g替扎尼定，1000袋颗粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矫味剂lg将甲磺酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。实施例10本发明药物组合物的制备硫酸替扎尼定0.0629mol(约16g替扎尼定，1000袋颗粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矫味剂3g将硫酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。实验例l替扎尼定抗焦虑实验高架十字迷宫实验包括两个开臂(长30cm，宽6咖)与两个闭臂(长30cm，宽6cm，高10cm)，闭臂上部敞开，中央有一5X5cm的开阔部，迷宫距地面高50cm。小鼠随机分为3组，分别为对照组(0.5%羧甲基纤维素钠)、地西泮组(5mg/kg)、替扎尼定低剂量(0.8mg/kg)组、替扎尼定中剂量组(l.6mg/kg)、替扎尼定高剂量组(3.2mg/kg)。连续灌胃14d，l次/d,末次给药60min后，将小鼠置于高架十字迷宫中央开阔部，头朝闭臂。DigBehv动物行为分析系统2.0自动记录5111;1内动物进入开臂与闭臂的次数及在开臂与闭臂的次数及在开臂与闭臂内及迷宫中央区的运动时间及运动距离。以进入开臂次数与总入臂次数的百分比及在开臂内运动时间的百分比代表抗焦虑作用指标。_表l替扎尼定对高架十字迷宫实验的影响(；土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中*与空白组比较p<0.05，表格中的单位分别为剂量(mg/kg)，开臂时间(s)闭臂时间(s)、开臂次数(次数/5min)、闭臂次数(次数/5min)开臂时间/总时间(％)、闭臂次数/总入臂次数(％)。实验结论地西泮组和盐酸替扎尼定高、中、低剂量组均可以增加小鼠开臂的次数、开臂滞留时间及其百分比与对照组相比P〈0.05。实验例2替扎尼定及其衍生物的抗广泛性焦虑症的实验一、试验用药盐酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、枸橼酸替扎尼定、丁螺环酮。二、试验设计用随机、双盲、双模拟、多中心、随机、平行对照方法。对象符合中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)广泛性焦虑症的诊断标准，汉密而顿焦虑量表(HAMA)214分，无躯体疾病及脑器质性疾病，无药物滥用史。共入组92例，随机分为四组。签署知情同意书的患者方可入组。三、方法药物从小剂量开始，6mg/d，分三次给药。如果第三周HAMA减分率<30%且无不良反应，则将剂量加至18mg/d。在第78周将加量者的剂量减半。整个研究期间不合用其它抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁药和苯二氮卓类镇静药，疗程8周。于治疗前和治疗后各评定HAMA1次，采用不良反应量表(TESS)评定药物的副作用。所有数据采用SPSS11.5软件处理，组间对照用t检验，治疗后各时间点与治疗前比较用重复测量数据的方差分析。四、结果1、HAMA评分变化两组治疗前后HAMA评分比较:盐酸替扎尼定组HAMA评分由治疗前(22.31±3.53)降至治疗后(6.52±5.22)，硫酸替扎尼定组HAMA评分由治疗前(23.12±2.96)降至治疗后(9.89±5.74)，枸橼酸替扎尼定组HAMA评分由治疗前(24.54±4.51)降至治疗后(11.51±6.51)，丁嫘环酮组HAMA评分由治疗前(24.05±4.13)降至治疗后(10.34±7.12)两组治疗前后HAMA评分比较均有明显差异(P〈0.01)，治疗后盐酸替扎尼定组与其他三组之间比较有显著性差异(P〈0.05)。所以本发明药物原料优选盐酸替扎尼定。2、不良反应发生率比较四组不良反应发生率分别为23.21%、23.42%、25.11%、24.32%，差异无显著性。不良反应多为轻度，个别有中度。最多见的不良反应为头昏，无其他异常现象。丁螺环酮组出现肝功异常l例，静坐不能1例。本实验证明盐酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、枸橼酸替扎尼定、丁螺环酮均对广泛性焦虑症有显著的疗效；通过对各组不良反应的比较，差异无显著性。但丁螺环酮组出现严重不良反应。所以，本实验认为替扎尼定及其衍生物疗效优于丁螺环酮。实验例3不同剂量盐酸替扎尼定与不良反应发生率的关系考査实验用药2mg/片盐酸替扎尼定、4mg/片盐酸替扎尼定、8mg/片盐酸替扎尼定。单剂量给予安慰剂对照的120名受试者，不良反应的发生率，与剂量成正比关系。2mg/片盐酸替扎尼定不良反应发生率明显低于4mg/片和8mg/片盐酸替扎尼定(P0.05)，故优选每单位剂量含盐酸替扎尼定2mg。结果见表2。表2不同剂量盐酸替扎尼定与不良反应发生率的关系考査<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*与安慰剂组比较P<0.05，A与2mg/片盐酸替扎尼定组比较P<0.05。实验例4替扎尼定治疗惊恐障碍的实验60例病历均为门诊病人，均符合中国精神疾病分类和诊断标准第3版(CCMD--3)诊断依据(D没有客观危险的环境下发作；②两次发作间歇期，除害怕再发作外，没有其他明显症状；③心血管主述症状为主，严重有"濒死感"；④多伴有植物神经功能紊乱症状；⑤心血管方面常规检査如心电图、心脏彩超、24h动态提示心脏正常或明显改变。全部病例汉密尔顿焦虑量表(HAMA)M8分，其中男38例，女22例；年龄30_44岁，对照组30例，两组在年龄、性别、病程、量表分值等方面比较，经统计学处理无显著差异(P>0.05)。治疗方法治疗组服用替扎尼定每日3次，每次2mg，对照组给予安慰剂治疗，每日2次,每次2mg。每组均治疗8周，两个疗程。疗效评定标准与结果根据汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行评分，计算减分率T。分别在用药前、用药后2周末、4周末、8周末各评定1次。T》75W为痊愈，5096《T〈75X为显效，T〈25W为无效。治疗组整体疗效优于对照组(P〈0.05)。表3两组治疗不同时期HAMA评分比较<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从表3可以看出，两组治疗前HAMA得分无显著性差异,治疗第2周两组评分开始下降，但治疗组下降较多，两组间比较差异有显著性,第4、8周更明显。本发明药物将替扎尼定及其衍生物应用于抗焦虑症，效果显著，还可以应用于患有焦虑症的疼痛病人，起到既镇痛又抗焦虑的作用。权利要求1、替扎尼定及其衍生物在制备抗焦虑症的药物中的用途。2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定、硝酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、富马酸替扎尼定、枸橼酸替扎尼定、甲磺酸替扎尼定或对甲苯磺酸替扎尼定中的一种或多种。3、根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定。4、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述焦虑症为惊恐障碍、广泛性焦虑症。5、一种治疗焦虑症的药物组合物，它是含有有效量替扎尼定及其衍生物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的药剂。6、根据权利要求5所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述药剂为口服制剂。7、根据权利要求6所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。8、根据权利要求57任一项所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于每制剂单位含有替扎尼定及其衍生物0.00190.0629mmo1。9、根据权利要求8所述的治疗焦虑症的药物组合物，其特征在于每制剂单位含有替扎尼定及其衍生物0.0079mmo1。全文摘要本发明涉及替扎尼定及其衍生物的新用途，属医药领域。具体地，是替扎尼定及其衍生物在制备治疗抗焦虑症的药物中的新用途，本发明还提供了含有替扎尼定及其衍生物的药物组合物在制备治疗抗焦虑症的药物中的用途。替扎尼定作为中枢性肌松镇痛药，既可以镇痛，还可以解决疼痛病人的焦虑症状。文档编号A61K31/433GK101190218SQ20061002228公开日2008年6月4日申请日期2006年11月20日优先权日2006年11月20日发明者代竹青,健刁,刚陈,陈功政申请人:四川科瑞德制药有限公司