专利名称：脑心通颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种脑心通颗粒剂及其制备方法。
背景技术：
据中国心脑血管防治网公布世界有1/3人患有心脑血管疾病，每年有1500万人被心脑血管疾病夺去生命，占死亡人数的3/5以上。中国是世界上心脑血管疾病发病率最高的国家，有心脑血管患者3000多万，其中瘫痪在床者达1200万人，每年死亡400多万人。现在随着人们生活的提高，饮食结构、生态环境的改变，心脑血管疾病患者逐年上升，有效预防、治疗心脑血管疾病刻不容缓。脑心通为临床防治脑梗塞、冠心病心绞痛的有效药物，不仅疗效确切，且无明显不良反应，又属天然制剂。据2001年中国医药市场信息网统计，脑心通在心脑血管病用药市场占有率中位列榜首。
脑心通药方来源于研制方。方中黄芪益气升阳、补气摄血，为君药；赤芍、丹参活血散瘀，凉血通络为臣药，方中以赤芍、当归、川芎、红花、桃仁、牛膝加强君药活血化瘀，通经活络，散瘀止痛之功。鸡血藤补血活血，舒筋通络。乳香、没药二药同用为佐药旨在加强君药功能活血破瘀，通脉止痛之功效。水蛭始载于《本经》破血逐瘀，《本经》称其能“主逐恶血、瘀血，地龙又名蚯蚓，味咸，性寒，归肝、肾、肺经，具有清热定惊，平喘通络，利尿之功，以行经通络，如《本草纲目》称地龙“其性寒而下行，性寒故能解诸热疾，下行故能利小便。可用于风湿痹痛。全蝎为祛风镇痉之品，又有攻毒散结之用，三者共用活血破瘀，扶正而祛邪。全方等药配合功能益气活血，化瘀通络。
目前市场脑心通的口服制剂有脑心通胶囊，已有国家药品标准[WS-10001(ZD-0001)-2002]，但临床医学实践表明，脑血管疾病患者群多为年纪较大的人，因此服用脑心通胶囊时常常因吞咽困难而造成不便。另外，目前上市的脑心通胶囊，只是将各药材粉碎后按比例混合灌装，患者口服后首先崩解成细颗粒状，从而影响了药物溶出和吸收的速度。
发明内容
本发明公开了一种脑心通颗粒，该颗粒口感舒适，服用方便，起效迅速，疗效显著，适合心脑血管疾病患者特别是其中老年患者服用。
根据已有国家标准，脑心通主要含有16味药材，各药材之间的重量份数比为黄芪66份 赤芍27份丹参27份当归27份川芎27份 桃仁27份红花13份乳香(制)13份没药(制)13份 鸡血藤20份 牛膝27份桂枝20份桑枝27份 地龙27份全蝎13份水蛭27份。
黄芪为豆科植物黄芪的根。秋季采挖除去须根及根头，晒干。炮制除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥。
赤芍为毛茛科植物芍药的根。秋季采挖除去根茎、须根及泥沙，晒干。炮制除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥。
丹参为唇形科植物丹参的根及根茎。秋季采挖除去泥沙，晒干。炮制除去杂质及残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
当归为伞形科植物当归的根。秋末采挖，除去须根及泥沙，待水分稍蒸发后，捆成小把，上棚，用烟火慢慢熏干。炮制除去杂质，洗净，润透，切薄片，晒干。
川芎为伞形科植物川芎的根茎。夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后烘干，再去须根。炮制除去杂质，略泡，洗净，润透，切薄片，干燥。
桃仁为蔷薇科植物桃的干燥成熟种子。秋季果实成熟时采收，除去果肉核壳，取出种子，晒干。
红花为菊科植物红花的干燥花。夏季花由黄变红时采摘，阴干或晒干。
鸡血藤为豆科植物密花豆的干燥藤茎。秋冬季采收除去枝叶。炮制除去杂质，洗净，润透，切碎，晒干。
牛膝为苋科植物牛膝的根。冬季茎叶枯萎时采挖，除去须根及泥沙，捆成小把，晒至干皱后，将顶端切齐，晒干。炮制除去杂质，洗净，润透，除去残留芦头，切段，晒干。
桂枝为樟科植物肉桂的嫩枝。春季采收，除去叶，晒干。炮制除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晒干。
桑枝为桑科植物桑的嫩枝。夏初采收，去叶，晒干。炮制未切片者，洗净，润透，切厚片，晒干。
地龙为钜蚓科动物参环毛蚓的干燥体。秋季捕捉，及时剖开腹部，除去内脏及泥沙，洗净，晒干。炮制除去杂质，洗净，切段，干燥。
全蝎为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体。秋初捕捉，去泥沙，置沸水中，煮至全身僵硬，捞出，置通风处，阴干。
水蛭为水蛭科动物蚂蝗的干燥全体。秋季捕捉，用沸水烫死，晒干或低温干燥。
黄芪、丹参、赤芍、桑枝、牛膝、桂枝、鸡血藤、红花八味植物药材经98±2℃消毒25分钟；三种动物药材及川芎、当归分别经微波(300MHz～900MHz)消毒20分钟；乳香、没药、桃仁分别于50～60℃消毒1小时。
颗粒剂是临床常用的剂型，发明人在对脑心通颗粒剂进行研究时发现，辅料的选择及其重量比例对脑心通颗粒剂质量及制备工艺的影响很大。另外，原材料的含水量及粉碎粒度都对颗粒剂制备有一定的影响。
一、药材粉碎前含水量的考察由于药材粉碎采用干法粉碎，所以药材粉碎前要干燥。
试验方法取上述各重量比的药材经上述干燥方式干燥，测定药材含水量。然后用植物粉碎机粉碎。
试验结果，见表1。
表1.粉碎前药材含水量的考察结果
由以上考察可以看出药材粉碎前需烘干至含水量为7％以下。如果含水量能更低当然有利于制备，但为了控制成本，优选含水量为4～7％。
二.药材粉碎及粉碎粒度考察我们以搓颗粒的难易程度为指标对药材的粉碎粒度进行考察，结果见表2。
表2.粉碎粒度考察结果
从以上试验看出过80、100目均能搓成颗粒，所以从省时省力方面考虑，优选过80目。
药材粉碎中需注意(1)本发明配方中地龙、全蝎为动物药材，不宜粉碎，因此需单独粉碎。
(2)本发明配方中含油脂性、挥发性成分的药材如桃仁、当归、川芎、丹参，粉碎时控制温度不宜过高。
(3)本发明配方中含树脂类药物如乳香(制)、没药(制)，粉碎时应控制粉碎温度，以防温度过高树脂变质，影响疗效。
下面是脑心通颗粒剂的部分研究试验实验(1)处方主药粉40.1g羧甲淀粉钠15.0g羧甲纤维素钠 15.0g乳糖 30.0g蒸馏水适量操作称取主药粉及羧甲淀粉钠(即羧甲基淀粉钠)、羧甲纤维素钠(即羧甲基纤维素钠)及乳糖(粉碎)，混合均匀，过80目筛，以蒸馏水为润湿剂制软材，20目筛制粒，60～65℃烘干，干颗粒18目筛整粒。
结果该处方润湿剂选择不当，软材糊网严重，随时间延长粘性更强，制成的颗粒过硬，溶散试验颗粒不易崩散。
实验(2)处方主药粉40.1g羧甲淀粉钠15.0g羧甲纤维素钠 15.0g乳糖 30.0g50％乙醇溶液 适量操作称取主药粉及羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠及乳糖，混合均匀，过80目筛，以50％乙醇溶液为润湿剂制软材，20目筛制粒，60～65℃烘干，干颗粒18目筛整粒。
结果该处方润湿剂选择仍不理想，制软材有糊网现象，制成的颗粒较硬，溶散试验，10g加热水至200ml，结果颗粒分散不好，有下沉倾向，5分钟后混悬溶液分层。
实验(3)
处方主药粉 40.1g羧甲淀粉钠 15.0g羧甲纤维素钠15.0g乳糖30.0g10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液适量操作称取主药粉及羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、乳糖混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液(即80％乙醇溶液中加入10％的聚乙烯吡咯烷酮，前者为体积百分比，后者为重量体积百分比)制软材，20目筛制粒，60～65℃干燥，干颗粒18目筛整粒。
结果该处方更换粘合剂后，软材可塑性尚可，制颗粒时不粘网。溶散试验，取10克样品用200ml水溶化后，但颗粒仍有下沉。
实验(4)处方主药粉40.1g羧甲淀粉钠15.0g羧甲纤维素钠 15.0g黄元胶4.0g乳糖 26.0g10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液适量操作称取主药粉及羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、乳糖和黄元胶混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液制软材，20目筛制粒，60～65℃干燥，干颗粒18目筛整粒。
结果软材弹性较强，感觉纤维素较多。溶散试验，10g颗粒剂加至200ml热水，搅拌5分钟后，颗粒保持完整，但不易崩散。
实验(5)处方主药粉40.1g羧甲淀粉钠15.0g羧甲纤维素钠 8.0g黄元胶4.0g乳糖 33.0g10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液适量操作称取主药粉及羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、乳糖、黄元胶混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇为粘合剂制软材，20目筛制粒，60～65℃干燥，干颗粒18目筛整粒。
结果该处方软材适中，可塑性良好，制粒不糊网，颗粒较完整。10克颗粒剂溶于200ml热水中经搅拌5分钟，呈分散均匀的混悬溶液。
在上述研究基础上，发明人进行了进一步研究，发现在下列范围内的配方制得的脑心通颗粒剂质量好，制备简单，在水中分散均匀，适合工业化大生产及临床使用本发明的脑心通颗粒剂主要含下列物质及重量份数比脑心通药粉 4份羧甲淀粉钠 1～2份羧甲纤维素钠0.6～1份黄元胶 0.3～0.5份乳糖1.5～5份。
为了增加口感，还可以增加矫味剂，优选的矫味剂是枸橼酸及阿斯巴甜。
本发明颗粒剂优选含下列物质及重量份数比脑心通药粉 40.1羧甲淀粉钠 15.0羧甲纤维素钠8.0黄元胶 4.0乳糖31.0枸橼酸 1.5阿巴斯甜0.5。
本发明的脑心通颗粒剂可由下列方法制备得到将脑心通药粉过80目筛，乳糖粉碎过80目筛，备用；称取主药及辅料，过筛混合均匀，加粘合剂制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒18目整粒，包装即可。
其中粘合剂优选10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液。
其中脑心通药粉的含水量为4～7％，为重量百分比。
本发明的脑心通颗粒剂用水冲服，口服后没有崩解过程，迅速分散后具有较大的比表面积，因此加快了主药的溶出和吸收，起效迅速。此外，本发明脑心通颗粒剂主药含量高，剂型体积小，重量轻，便于携带和运输。本发明提供的脑心通颗粒极大的方便了患者特别是老年患者服用，简化了给药途径，为一种安全、有效、具有良好应用前景的新型药物。
本发明的脑心通颗粒剂制备简单，适合工业化大生产，中试结果表明，本发明配方和工艺合理可行，适合生产。
为了验证本发明配方和制备工艺的合理性、可行性、是否适合生产，发明人进行了三批中试生产，结果见表3、表4。
表3.三批中试生产数据
表4.三批中试产品检验结果
通过三批中试证明本工艺合理可行，适合生产。
具体实施例方式
实施例1
脑心通主药粉的制备黄芪66g 赤芍27g丹参27g当归27g川芎27g 桃仁27g红花13g乳香(制)13g没药(制)13g 鸡血藤20g 牛膝27g桂枝20g桑枝27g 地龙27g全蝎13g水蛭27g以上十六味，取地龙、全蝎粉碎成细粉；其余黄芪等十四味粉碎成细粉，与上述粉末配研，过筛80目混匀，即得脑心通主药粉。
颗粒剂制备脑心通主药粉401.0g羧甲淀粉钠 150.0g羧甲纤维素钠80.0g黄元胶 40.0g乳糖310.0g枸橼酸 15.0g阿巴斯甜5.0g10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液适量脑心通主药粉过80目筛，乳糖粉碎过80目筛，备用。按处方量称取主药及所有辅料，过筛混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇液溶液制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒18目整粒，包装成250袋即可。
权利要求
1.一种脑心通颗粒剂，主要含有下列组分及重量份数比脑心通药粉4羧甲淀粉钠1～2羧甲纤维素钠 0.6～1黄元胶0.3～0.5乳糖 1.5～5。
2.权利要求1的脑心通颗粒剂，还含有枸橼酸和阿巴斯甜。
3.权利要求1或2的脑心通颗粒剂，主要含有下列组分及重量份数比脑心通药粉40.1羧甲淀粉钠15.0羧甲纤维素钠 8.0黄元胶4.0乳糖 31.0枸橼酸1.5阿巴斯甜 0.5。
4.权利要求1或2的脑心痛颗粒剂，其中脑心通药粉由下列物质及重量份组成黄芪66份赤芍27份 丹参27份当归27份川芎27份桃仁27份 红花13份乳香13份没药13份鸡血藤20份牛膝27份桂枝20份桑枝27份地龙27份 全蝎13份水蛭27份。
5.权利要求1至4中任一项的脑心通颗粒剂的制备方法，包括将脑心通药粉过80目筛，乳糖粉碎过80目筛，备用；称取主药及辅料，过筛混合均匀，加粘合剂制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒18目整粒，包装即可。
6.权利要求5的制备方法，其中粘合剂是10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液。
7.权利要求5的制备方法，其中脑心通药粉的含水量为4～7％，为重量百分比。
全文摘要
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种脑心通颗粒剂及其制备方法。本发明将脑心通干粉与羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、黄元胶、乳糖等按一定的比例制备成颗粒剂，本发明的脑心通颗粒剂适合工业化大生产，并且口感舒适，服用方便，起效迅速，适合心脑血管疾病患者特别是其中老年患者服用。
文档编号A61K35/64GK1883583SQ20061004035
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月18日 优先权日2006年5月18日
发明者曹于平, 蒋金元, 王建安, 郑文艳 申请人:南京海辰药业有限公司