专利名称：大黄硫黄凝胶剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及大黄硫黄凝胶剂的制备方法，属于中药制剂学领域。
背景技术：
痤疮属于皮肤附属器炎症疾病，皮损主要累及面部及躯干上部，覆盖面很广，目前这个病占皮肤科就诊率的比例较高，而且有增长地趋势，已经引起临床皮肤科医生和专家的重视。一般认为，痤疮的发生与微生物因素、炎症反应等因素有关。
目前临床上主要使用大环内酯类、四环素类和林可霉素类抗生素来治疗痤疮，但是抗生素耐药现象也越来越严重。有研究报道，痤疮患者中耐药菌的发生率呈逐年上升的趋势，其中最常见的是红霉素，其次是四环素；同时，痤疮丙酸杆菌存在交叉耐药，主要是大环内酯类和林可霉素类。金黄色葡萄球菌几乎对每一类抗菌药物都有一定的耐药性。鉴于痤疮主要致病菌对西药耐药现象日益严重的状况，中医尝试中药及其复方制剂来治疗痤疮。颠倒散出自《医宗金鉴》，由大黄、硫磺两味药组成，方中大黄性寒味苦，清热解毒，硫磺性温味辛，杀虫止痒，主要用于治疗肺风粉刺，取其清热化毒之效。多年来应用于临床治疗痤疮，疗效显著，成为皮肤科常用外用药之一，但是由于颠倒散用量大、使用不方便，难以适应现代生活的快节奏，所以其应用并没有得到推广。
大黄具有抗菌、抗炎等作用，游离蒽醌是从大黄中提取制备得到的抗菌消炎的有效部位；硫磺具有杀灭细菌、真菌和疥螨以及软化表皮等作用，沉降硫和升华硫是硫磺通过不同制法而得到的两种制品。本实验室通过体外抑菌试验证明，游离蒽醌对痤疮丙酸杆菌有较好的抑菌作用，硫对痤疮丙酸杆菌有一定的杀菌作用，而这两个药联合使用时其抗菌作用表现为累加作用，这说明两个药联合使用时符合临床上联合用药原则，是一个缓解和治疗痤疮的有效中药复方。
目前已有多种用于治疗痤疮的中药复方外用制剂申请了专利，如治疗痤疮的组合物(申请号CN02130965.5)，一种用于防治痤疮的甘草组合物(申请号CN200410003429.2)，治疗痤疮的软膏及其制备方法(申请号CN02104048.6)，一种治疗痤疮的药物及其制备方法(申请号CN02117205.6)，治疗痤疮的药膏(申请号CN00110972.3)，囊肿结节型植物痤疮日用霜(申请号CN00134667.9)，治疗痤疮的软膏及其制备方法(申请号CN02104048.6)，一种治疗痤疮的外用药(申请号CN01133504.1)，治疗痤疮的药膏(申请号CN00110972.3)，治疗痤疮的组合物(申请号CN02130965.5)，另外，关于游离蒽醌的制备也有专利报道，如一种提取大黄总游离蒽醌的方法(申请号CN99114211.X)。目前，以游离蒽醌和硫为主药，以卡波姆为凝胶基质，以丙二醇和尿素为混合透皮促进剂，而制备得到大黄硫黄凝胶剂，还未见报道。
发明内容
本发明为克服颠倒散传统剂型使用不方便的缺点，结合上述药物的药理活性，以大黄提取物游离蒽醌和硫为主药，以卡波姆为凝胶基质，以丙二醇和尿素为混合透皮促进剂，制备大黄硫黄凝胶剂，为临床提供一种用于治疗痤疮的中药复方外用制剂，该制剂具有使用方便、用药量少、安全可靠和疗效好的特点。
所述大黄硫黄凝胶剂的制备工艺，具体操作如下所述
(1)称取大黄粗粉，加10-30倍生药重量的乙醇提取，醇溶液的重量百分比浓度为40～80％，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得浓缩液，加1/30～1/5浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1～3h，得水解液，加3-6倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.1～0.4mol/L、乙醇浓度为40％-60％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到1～3，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
(2)取卡波姆7.0～20.0g，加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调pH至6～8，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体1.0～4.0g、硫20.0～100.0g，加甘油20.0～100.0g，研磨至细腻，加丙二醇100.0～200.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素50.0～150.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂。
硫可以为升华硫或沉降硫。
本发明将颠倒散改造成凝胶剂，具有以下优点无油腻感，细腻滑爽，涂用润滑舒适，且易清洗、吸收快，使用方便，性质稳定，特别适用于皮肤用药。
具体实施例方式
下面结合实例对本发明作进一步的详细描述
实例1大黄硫黄凝胶剂的制备方法
A处方
大黄 37.0g 沉降硫 30.0g 甘油20.0g
丙二醇100.0g尿素50.0g 卡波姆-940 7.0g
三乙醇胺 5.5g 水加到 1000g
B制备工艺
称取大黄粗粉37.0g，加370mL40％的乙醇提取1次，提取1h，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得提取浓缩液，加1/30浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1h，得水解液，加3倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.1mol/L、乙醇浓度为30％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液减压浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到1，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
取卡波姆-9407.0g，均匀撒于250ml水面上，溶胀10h，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺5.5g调pH，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体1.0g、沉降硫30.0g，加甘油20.0g，研磨至细腻，加丙二醇100.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素50.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂1000g。
实例2大黄硫黄凝胶剂的制备方法
A处方
大黄 81.5g沉降硫 50.0g 甘油50.0g
丙二醇200.0g 尿素100.0g 卡波姆-940 10.0g
三乙醇胺 7.7g 水加到 1000g
B制备工艺
称取大黄粗粉82.5g，加2460mL50％的乙醇提取3次，每提取1h，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得提取浓缩液，加1/20浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1h，得水解液，加4倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.4mol/L、乙醇浓度为40％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液减压浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到1，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
取卡波姆-940 10.0g，均匀撒于250ml水面上，溶胀24h，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺7.7g调pH，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体2.2g、沉降硫50.0g，加甘油50.0g，研磨至细腻，加丙二醇200.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素100.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂1000g。
实例3大黄硫黄凝胶剂的制备方法
A处方
大黄 148.1g沉降硫 100.0g 甘油100.0g
丙二醇200.0g尿素150.0g 卡波姆-940 20.0g
三乙醇胺 9.6g 水加到 1000g
B制备工艺
称取大黄粗粉148.1g，加2960mL50％的乙醇提取2次，每次提取1h，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得提取浓缩液，加1/20浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1h，得水解液，加5倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.2mol/L、乙醇浓度为40％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液减压浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到2，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
取卡波姆-940 20.0g，均匀撒于250ml水面上，溶胀24h，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺9.6g调pH，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体.4.0g、沉降硫100.0g，加甘油100.0g，研磨至细腻，加丙二醇200.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素150.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂1000g。
实例4大黄硫黄凝胶剂的制备方法
A处方
大黄 74.1g 升华硫 50.0g 甘油70.0g
丙二醇150.0g尿素120.0g卡波姆-934 12.0g
氢氧化钠 0.5g 水加到 1000g
B制备工艺
称取大黄粗粉74.1g，加2220mL50％的乙醇提取2次，每次提取2h，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得提取浓缩液，加1/10浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1h，得水解液，加5倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.3mol/L、乙醇浓度为50％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液减压浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到1，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
取卡波姆-940 12.0g，均匀撒于250ml水面上，溶胀24h，水浴加热并搅拌均匀，用氢氧化钠2.0g调pH，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体2.0g、升华硫50.0g，加甘油70.0g，研磨至细腻，加丙二醇150.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素120.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂1000g。
实例5大黄硫黄凝胶剂的制备方法
A处方
大黄 111.1g升华硫 100.0g 甘油100.0g
丙二醇200.0g尿素150.0g 卡波姆-941 10.0g
氢氧化钠 2.0g 水加到 1000g
B制备工艺
称取大黄粗粉111.1g，加2222mL50％的乙醇提取1次，提取3h，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得提取浓缩液，加1/5浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热3h，得水解液，加6倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.4mol/L、乙醇浓度为60％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液减压浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到2，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体。
取卡波姆-941 10.0g，均匀撒于250ml水面上，溶胀24h，水浴加热并搅拌均匀，用氢氧化钠2.0g调pH，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体3.0g、升华硫100.0g，加甘油100.0g，研磨至细腻，加丙二醇200.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素150.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂1000g。
上述实施例的药效学试验
1抑菌试验
(1)方法
采用二倍稀释法进行药敏试验，考察了实例1～5制剂、颠倒散原方制剂对痤疮丙酸杆菌(P.acnes)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑菌作用。在对痤疮丙酸杆菌的药敏试验中，用PEG-400作为溶剂，以红霉素作为阳性对照；在对金黄色葡萄球菌的药敏试验中，用DMF作为溶剂，以头孢噻肟钠作为阳性对照；阴性对照考察溶剂对药敏试验结果的影响。
(2)结果
药敏试验结果见表1，可以看到，空白对照管、阴性对照管中细菌生长良好，说明溶剂在试验浓度范围内不影响细菌生长，对药敏试验结果无干扰。实例1～5制剂对P.acnes的MIC分别为0.8、0.4、0.2、0.4、0.2mg/ml，对S.aureus的MIC分别16、8、4、8、8mg/ml，颠倒散原方制剂对P.acnes、S.aureus的MIC分别为0.4、16mg/ml，说明大黄硫黄凝胶剂和颠倒散原方制剂对痤疮的主要致病菌均有较好的抑制作用。
表1药敏试验结果
注“+”表示细菌生长，“-”表示细菌不生长
2抗炎试验
(1)方法
正常昆明种小鼠，体重18～22g，分为8组，每组10只，给药组6组，分别涂实例1～5制剂、颠倒散原方制剂，阳性对照组用阿司匹林溶液灌胃给药，空白对照组涂赋形剂(空白凝胶)，每天1次，持续3天，于末次给药后6h，用温水清洗残留药物，再将二甲苯0.05ml涂于小鼠右耳廓致炎，1h后拉颈处死，剪下双耳，用直径为6mm不锈钢冲子冲下左、右两耳耳片，称重，根据公式计算肿胀度，作为衡量肿胀程度的指标，通过公式计算肿胀率、抑制率，用抑制率来评价肿胀抑制强度。
肿胀度＝右耳重-左耳重
(2)结果
药敏试验结果见表2，用SPSS进行显著性统计检验，比较实例1～5制剂组、颠倒散原方制剂组、阳性对照组与空白对照组肿胀率之间的差异，实例1～5制剂组、颠倒散原方制剂组、阳性药物组的肿胀率都要比空白对照组显著性降低(P＜0.05)，实例1～5制剂组、颠倒散原方制剂组、阳性药物组的抑制率分别为35.83、52.26、49.88、46.84、49.11、24.06、54.25％，说明实例1～5制剂对二甲苯致炎的鼠耳肿胀模型均有很好的抑制作用，且抑制作用均要比颠倒散原方制剂强。
表2药敏试验结果
权利要求
1.大黄硫黄凝胶剂的制备方法，其制备步骤如下
称取大黄粗粉，加10-30倍生药重量的乙醇提取，醇溶液的重量百分比浓度为40～80％，滤过，将滤液浓缩至无醇臭，得浓缩液，加1/30～1/5浓缩液体积的浓盐酸，80℃水浴加热1～3h，得水解液，加3-6倍水解液体积的水稀释，然后用40％氢氧化钠调PH到9，离心，弃去沉淀，取上清液，上预处理过的D392树脂柱，用去离子水进行淋洗至无色，用NaOH浓度为0.1～0.4mol/L、乙醇浓度为40％-60％的洗脱剂洗脱至无色，将洗脱液浓缩至无醇臭，用浓盐酸调PH到1～3，析出黄色沉淀，抽滤，将黄色沉淀物用水洗至中性，干燥后得大黄中间体；其特征在于制备大黄硫黄凝胶剂的方法
取卡波姆7.0～20.0g，加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调pH至6～8，即为空白凝胶基质；称取大黄中间体1.0～4.0g、硫20.0～100.0g，加甘油20.0～100.0g，研磨至细腻，加丙二醇100.0～200.0g，搅拌均匀，得药物混悬液；取空白凝胶基质，将药物混悬液加至空白凝胶基质，快速搅拌，加尿素50.0～150.0g，加水至1000g，搅拌均匀，即得大黄硫黄凝胶剂。
2.根据权利要求1所述的大黄硫黄凝胶剂的制备方法，其特征在于所述硫为升华硫或沉降硫。
全文摘要
本发明涉及大黄硫黄凝胶剂的制备方法，属于中药制剂学领域。为克服颠倒散传统剂型使用不方便的缺点，结合上述药物的药理活性，以大黄提取物游离蒽醌和硫为主药，以卡波姆为凝胶基质，以丙二醇和尿素为混合透皮促进剂，制备大黄硫黄凝胶剂，为临床提供一种用于治疗痤疮的中药复方外用制剂，该制剂具有使用方便、用药量少、安全可靠和疗效好的特点。
文档编号A61P17/00GK1879710SQ20061004020
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月11日 优先权日2006年5月11日
发明者陈钧, 陈红斌 申请人:江苏大学