专利名称：一种制备酒石酸吉他霉素注射液的方法
技术领域：
本发明涉及大环内酯类药物酒石酸吉他霉素注射液的制备方法。
背景技术：
吉他霉素(kitasamycin)为第一代大环内酯类-16元环的大环内酯类。作用机制和抗菌谱与红霉素相似，但对革兰氏阳性菌有较强的抗菌作用，对葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌等均有作用。对淋球菌、百日咳杆菌等革兰氏阴性菌也有抗菌作用。部分耐红霉素的金黄色葡萄球菌仍对吉他霉素敏感，对钩端螺旋体、立克次体、支原体等也有相当活性。
目前，国内外上市的注射给药途径的吉他霉素均为酒石酸吉他霉素粉针，其PH值为3.0～5.0，酒石酸吉他霉素实际上本身是由一些列吉他霉素A1～A9酒石酸盐组成的混合物。由于第一代大环内酯类内酯结构不稳定，不耐酸碱，在水溶液中很容易分解，尤其在制备注射液过程中需要高温灭菌，大环内酯结构很容易被水解破坏。经过我们的试验，100℃灭菌30分钟，PH值等于4.0时，酒石酸吉他霉素活性降低到68％；PH值等于9.0时，活性降低至74％，均无法达到药用要求。
注射给药途径的药物分溶液型和粉针型，凡是结构不稳定的药物就必须制成粉针制剂，以便于保持药物结构稳定，符合药用的要求。粉针剂与溶液剂型比较，具有一些不足，例如；(1)工艺复杂，染菌的机会大；(2)使用时需配制、不方便，且难以发现溶液的澄明度等问题。
因此，如果能解决吉他霉素结构不稳定缺点，提供一种快速、安全、有效、更方便的酒石酸吉他霉素溶液注射液，将给患者和社会带来巨大的福音。吉他霉素注射液解决了国内外公认的第一代大环内酯类药物在高温灭菌和长期存放过程中不稳定的缺点，标志着该药物在制剂稳定性方面有了突破性的进展，国内外文献未见有此工艺的报道。
发明内容
本发明的目的是解决了大环内酯类药物酒石酸吉他霉素结构不稳定的难题，提供了制备质量稳定的酒石酸吉他霉素注射液的方法，使得酒石酸吉他霉素注射液能安全、有效、方便地应用于临床。
本发明另一个目的是为临床上提供酒石酸吉他霉素注射液剂型，注射液剂型本身在剂型上就比粉针具有明显的优势，工艺简单、质量更可控、使用方便更安全。
解决了大环内酯类药物酒石酸吉他霉素结构不稳定的难题，通过非水溶媒、严格的PH值和稳定剂吐温-80三个途径或两两组合来实现。研究各种方法对吉他霉素稳定性的影响，由于吉他霉素本身是一个多成分的混合物，所以试验研究采用抗生素微生物检定法(中国药典2005版附录XIA)来考察吉他霉素注射液的活性。
本发明的吉他霉素注射液使用注射用水和非水溶剂混合体作为注射溶媒，非水溶媒可以单用、混合用或与注射用水构成一定的比例。其中非水溶媒的比例为0～100％，优选50～100％。非水溶媒包括可以供人体注射用的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、大豆油等。
按照表中所述的处方量筛选注射溶媒的用量，保持其它处方条件不变，如PH＝7.0，稳定剂吐温-80为1％，金属离子络合剂等不变，按照无菌制剂的制备方法制备，100℃灭菌30min。采用抗生素微生物检定法测定吉他霉素含量，同时观察药物的性状。
注射溶媒的筛选
由注射溶媒筛选结果看采用非水溶媒的量越多，吉他霉素含量越高，但考虑到某些溶剂如丙二醇、甘油的粘度较大，采用混合的非水溶媒或者加少量的水混合比较合适。
本发明的吉他霉素注射液严格控制溶液的PH值，优选6.5～7.5。采用与注射溶媒同样的筛选方法，筛选PH值，当PH小于6.5时，经过灭菌后吉他霉素注射液的含量迅速降低，因此，6.5～7.5是最合适的PH值。
本发明的吉他霉素注射液的稳定剂的选择，我们尝试筛选了吐温-80、有机酸、抗氧剂等多种稳定剂，结果意外的发现吐温-80具有非常好的稳定作用，特别是当制备成大容量酒石酸吉他霉素注射液时，表现出非常好的稳定作用，其用量在0.1～5.0％用量最佳。其具有明显稳定作用可能与吐温在溶液中形成胶束有关。
其它的附加物质，参照一般的注射液的常用物质，如等渗调节剂氯化钠、葡萄糖、甘露醇或山梨醇。金属离子络合剂有EDTA-CaNa或EDTA-2Na等，能进一步确保吉他霉素的稳定性。
以下是我们制备的酒石酸吉他霉素注射液两批样品的稳定性试验结果高温影响因素试验取本品，模拟市售包装，于温度60℃±2℃、的恒温箱条件下放置10天，分别于1、3、5、10天取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见下表加速试验测定结果
结果表明，在温度60℃±2℃恒温箱条件下放置10天，本品质量基本稳定。
具体实施例方式
示例1小容量酒石酸吉他霉素注射液的制备处方酒石酸吉他霉素200g乙醇 500ml丙二醇500mlPH调节剂 适量共计1000ml共分装成1000瓶在10000级洁净区内，按照处方量取酒石酸吉他霉素、乙醇和丙二醇混合溶解。PH调节剂调PH至6.5-7.5，按液体量0.03％加入活性碳，常温下脱色30分钟，经粗滤活性碳后送入100级洁净区内，经0.22um的微孔滤膜精滤，取精滤液适量送检，检验合格后计算装量，分装，灭菌，灯检，包装而制成的无菌注射液制得成品。
示例2大容量酒石酸吉他霉素注射液的制备处方酒石酸吉他霉素200g乙醇 1000ml丙二醇1000ml吐温 200gPH调节剂 适量注射用水 加至100000ml共分装成1000瓶在10000级洁净区内，按照处方量取酒石酸吉他霉素、乙醇、丙二醇和30％注射用水混合溶解。PH调节剂调PH至6.5-7.5，按液体量0.05％加入活性碳，常温下脱色30分钟，经粗滤活性碳后送入100级洁净区内，经0.22um的微孔滤膜精滤，补充注射用水至全量，调节PH值，取精滤液适量送检，检验合格后计算装量，分装，灭菌，灯检，包装而制成的无菌注射液制得成品。
权利要求
1.一种酒石酸吉他霉素注射液，其特征主要在于该注射液使用注射用水和非水溶剂混合体作为注射溶媒，其中非水溶媒的比例为0～100％；注射液的pH为6.5-7.5；稳定剂为吐温-80，用量为0.1-5％。
2..根据权利要求1所述的酒石酸吉他霉素注射液，其特征在于非水溶剂的比例为50～100％。
3.根据权利要求1或2所述的酒石酸吉他霉素注射液，其中非水溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、大豆油。
4..根据权利要求1所述的酒石酸吉他霉素注射液，其特征在于该注射液还含有氯化钠、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，作为等渗调节剂。
5..根据权利要求1所述的酒石酸吉他霉素注射液，其特征在于该注射液还含有EDTA-CaNa或EDTA-2Na金属离子螯合剂，进一步提高注射液的稳定性。
全文摘要
本发明克服了大环内酯类药物酒石酸吉他霉素结构不稳定的难题，提供了一种制备酒石酸吉他霉素注射液的方法。本发明所述的酒石酸吉他霉素注射液组成为主药酒石酸吉他霉素或吉他霉素、注射溶媒、pH值稳定剂、化学结构稳定剂，以及其它辅助成分金属离子络合剂、等渗调节剂等。本发明优点在于提供的酒石酸吉他霉素注射液稳定性好，安全有效，简化了临床使用时配液操作，使用方便，提高了用药质量，保障了用药安全。
文档编号A61K9/08GK1820760SQ20061005486
公开日2006年8月23日 申请日期2006年3月7日 优先权日2006年3月7日
发明者刘小清 申请人:刘小清