专利名称：一种稳定的帕洛诺司琼大容量注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，尤其是一种稳定的大容量注射液，可用于癌症化疗、放疗时的呕吐反应。
背景技术：
帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市其注射液(小容量注射剂，规格0.25mg/5ml)，临床上主要用于癌症化疗、放疗时的呕吐反应。
美国专利US5202333在其实施例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服液配方，一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的注射液配方中，盐酸帕洛诺司琼浓度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐、柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料。
WO2004067005公开了一种用于化疗止吐的盐酸帕洛诺司琼液体制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围为0.01mg/ml至5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH值范围是4.0-6.0，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。
CN1682728中公开了一种稳定的帕洛诺司琼注射液，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围为0.01mg/ml至9.0mg/ml，优选0.25mg/ml，pH值范围是3.0-4.0，辅料为葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠等。
由于现有的帕洛诺司琼注射液浓度高，使用时刺激性较大，在临床用药时顺应性差。因此，我们将帕洛诺司琼制备成大容量注射液，较盐酸帕洛诺司琼小水针，减少了其刺激性，改善了用药的顺应性，并且临床使用方便，不易造成二次污染和并病人感染及发生热原反应。
发明内容
本发明帕洛诺司琼指的是3aS)-2-[(S)-1-氮二环[2.2.2]oct-3-yl]-2，3，3a，4，5，6-六氢-1-氧-1H苯[de]异喹啉氢氯化物，优选以单盐酸化物存在。盐酸帕洛诺司琼单盐酸化物的结构如下 “药学上可接受的”指在制备药物组合物中使用的，通常是安全、无毒以及既不是生物学上的也不是其他方面所不期望的，并包括对于兽医用途和人制药用途可接受的。
“药学上可接受的盐”指其是药学上可接受的盐，如上述定义，具有所需的药理学活性。这样的盐包括无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水杨酸甲磺酸等。
此外，当存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时，形成了其药学上可接受的盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
本发明提供了一种稳定的帕洛诺司琼注射液，包含0.00001至0.0099mg/ml帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，优选0.0001至0.0099mg/ml，最优选0.0025mg/ml。
本发明的注射液pH值范围是3.0-8.0，优选6.0-8.0，最优选6.5-7.5。
本发明的pH值调节剂包括无机酸，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水杨酸甲磺酸等；可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。其中优选盐酸和氢氧化钠。
本发明的注射液的渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠和甘露醇等，优选氯化钠。
本发明还可使用抗氧剂，例如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸等常用的抗氧剂，优选亚硫酸氢钠或抗坏血酸。
本发明还可在容器内充入惰性气体防止氧化，如氮气或二氧化碳，优选氮气。以下通过实施例进一步阐述本发明，但不限于实施例。
具体实施例方式
实施例1处方组成 规格(30ml0.25mg)盐酸帕洛诺司琼 0.25mg氯化钠 240mg亚硫酸氢钠 1mgpH值 6.0-8.0注射用水 30ml根据处方配比，分别称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和所需的药用辅料，加入水搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH至6.0-8.0，应用活性炭除热原，分装，在瓶内充入氮气，盖塞压盖，100℃蒸汽灭菌30分钟。
实施例2处方组成 规格(50ml0.25mg)盐酸帕洛诺司琼 0.25mg氯化钠 400mg抗坏血酸 1.5mgpH值 6.5-7.5注射用水 50ml根据处方配比，分别称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和所需的药用辅料，加入水搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH至6.5-7.5，应用活性炭除热原，分装，在瓶内充入氮气，盖塞压盖，100℃蒸汽灭菌30分钟。
实施例3处方组成 规格(100ml0.25mg)盐酸帕洛诺司琼0.25mg氯化钠850mg亚硫酸氢钠3mgpH值 6.5-7.5注射用水 100ml根据处方配比，分别称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和所需的药用辅料，加入水搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH至6.5-7.5，应用活性炭除热原，分装，在瓶内充入氮气，盖塞压盖，100℃蒸汽灭菌30分钟。
实施例4处方组成 规格(250ml0.25mg)盐酸帕洛诺司琼0.25mg葡萄糖12g抗坏血酸 1.5mgpH值 6.0-7.0注射用水 250ml根据处方配比，分别称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和所需的药用辅料，加入水搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，应用活性炭除热原，分装，在瓶内充入氮气，盖塞压盖，100℃蒸汽灭菌30分钟。
实施例5处方组成 规格(500ml0.25mg)盐酸帕洛诺司琼0.25mg氯化钠4g抗坏血酸 4mgpH值 6.5-7.5注射用水 500ml根据处方配比，分别称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和所需的药用辅料，加入水搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH至6.5-7.5，应用活性炭除热原，100℃蒸汽灭菌30分钟。
实施例6采用本发明所制备的注射液样品40℃3个月进行稳定性试验，结果显示本发明所制备的样品稳定性良好。
表1盐酸帕洛诺司琼注射液40℃3个月稳定性考察结果
实施例7动物刺激性试验采用本发明所制备的注射液样品同国外市售样品在相同条件下进行动物刺激性试验。从结果可知本发明制备的注射液样品刺激性明显低于国外市售样品。
方法取健康家兔16只，雌雄各半，随机分为4组，每组4只，第一组耳缘静脉注射实施例2样品(自制样品)1ml/只，第二组耳缘静脉注射等容量实施例3样品(自制样品)，第三组耳缘静脉注射等容量国外市售样品，第四组耳缘静脉注射等容量生理盐水注射液，注射时间2分钟，每天一次，连续5天。末次注射后48小时，先肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，然后每组取2只家兔，以注射部位为中心，剪下兔耳(含血管)3-5cm于10％甲醛溶液中固定，进行病理组织学检查。另2只家兔于末次注射给药后第7天，肉眼观察注射部位的变化，按上述方法操作，并根据肉眼观察和病理组织学检查判断结果。
结果1.肉眼观察结果 实验结果表明，兔耳末次静脉注射后48h自制样品未见明显的充血、水肿等反应，而国外市售样品有一定的水肿反应；7d后观察自制样品未见明显的充血、水肿等反应，而国外市售样品有一定的水肿反应。见表2。
2.病理组织学检查结果 耳静脉末次给药后48h，自制样品同生理盐水对照组基本一致，而国外市售样品见轻度及中度水肿、充血及少量炎症细胞浸润；7天后水肿无明显减轻，但各项指标无明显病理改变。表明国外市售样品对耳静脉给药有一定刺激性。见表3。
表2末次给药后肉眼观察结果
表3末次给药后48h及7天病变程度
权利要求
1.一种稳定的帕洛诺司琼注射液，包含a)0.00001至0.0099mg/ml帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的注射液，其中帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐浓度为0.0001至0.0099mg/ml。
3.权利要求1所述的注射液，其中帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐浓度为0.0025mg/ml。
4.权利要求1所述的注射液，其中pH值为3.0-8.0。
5.权利要求1所述的注射液，其中pH值为6.0-8.0。
6.权利要求1所述的注射液，其中pH值为6.5-7.5。
7.权利要求1所述的注射液，其中渗透压调节剂选自葡萄糖或氯化钠。
8.权利要求1所述的注射液，其中抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸的一种、两种或两种以上的混合物。
9.权利要求1所述的注射液，其中抗氧剂为亚硫酸氢钠或抗坏血酸。
10.权利要求1所述的注射液，充入惰性气体氮气或二氧化碳。
全文摘要
本发明涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，尤其是一种稳定的大容量注射液。本发明的优点在于改善了注射液的刺激性，从而提高了患者的顺应性。可用于癌症化疗、放疗时的呕吐反应。
文档编号A61P1/08GK101028267SQ20061006086
公开日2007年9月5日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者欧阳德方, 张汉利, 宝玉荣 申请人:深圳万乐药业有限公司