专利名称：一种硫普罗宁组合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种硫普罗宁组合药物及其制备方法。
背景技术：
硫普罗宁(tiopronin)，化学名称为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，分子式C5H9NO3S，作为改善肝功能药物，已经应用临床。该药能全面、明显改善病毒性肝炎、酒精性肝损伤的肝功能指标及有关症状，具有疗效确切等特点。
用于治疗病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重金属中毒性肝炎、脂肪肝及肝硬化早期；可以降低放疗、化疗的毒副作用，升高白细胞并加速肝细胞的恢复，降低骨髓染色体畸变率和皮肤溃疡的发生，并能预防放疗所致二次肿瘤的发生；对老年性早期白内障和玻璃体混浊有显著治疗作用；预防和治疗泌尿系统胱氨酸结石；有抗炎抗过敏作用，对皮炎、湿疹、痤疮及荨麻疹有较好疗效。
现有的硫普罗宁药物，由于没有加入有效的抗氧化剂，硫普罗宁的2-巯基丙酰基结构易于被氧化，从而导致药效的降低，更进一步产生毒副作用。
发明内容
为了克服现有硫普罗宁药物存在的上述容易发生氧化的缺陷，本发明提供一种硫普罗宁组合药物，有效提高了硫普罗宁的稳定性。
本发明的技术方案如下本发明提供一种硫普罗宁组合药物，由如下重量份数的原料制备而成硫普罗宁100-300；抗氧化剂2-10；脂质体 100-400；维生素C 100-300；谷氨酸钠400-1000。
作为优化方案，所述硫普罗宁组合药物，由如下重量份数的原料制备而成
硫普罗宁120-260；抗氧化剂4-8；脂质体 160-300；维生素C 120-240；谷氨酸钠500-800。
所述的脂质体是指卵磷脂或大豆磷脂中的一种或其任意组合制备的，直径小于150nm的脂质体。
所述的抗氧化剂是指胱氨酸。
上述硫普罗宁组合药物中，脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总量的20-30％。
本发明还提供所述硫普罗宁组合药物的制备方法，步骤如下1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液；2)将所述量硫普罗宁和所述量抗氧化剂加入到脂质体溶液中，溶解；3)在步骤2)所得溶液中加入所述量维生素C和所述量谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间；3)超声波处理，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％；4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
本发明所实现的技术效果如下使用本发明所提供的硫普罗宁组合药物，克服了单一硫普罗宁药物容易发生氧化的缺陷，并且由于脂质体的存在，有效药物成分更容易进入组织细胞内，药物在肝脏细胞内的分布量明显增加，有效提高了药物的疗效。由于脂质体药物存在，减少了游离药物经肾脏的排泄，减少了药物对肾脏的毒害引起的蛋白尿的发生，同时由于脂质体药物的存在，减少了游离药物在肠胃道的分布量，降低了药物引起的腹泻的发生率。本发明所提供的硫普罗宁组合药物，磷脂与谷氨酸钠两者分子中的氧、氮、氢原子间形成氢键以及分子间力，行成谷氨酸根，代替常用胆固醇类，对脂质体的“封堵”，形成谷氨酸根修饰的特殊脂质体。由于谷氨酸根羧基带负电荷，使得脂质体的表面带负电荷，由于同种电荷的排斥作用，形成的脂质体不会凝集。
具体实施例方式
制备脂质体备用1)取大豆磷脂或卵磷脂分散于水中，超声波处理(处理温度20-30℃，处理时间少于30分钟，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，得到空白脂质体溶液。
2)将步骤1)所得的空白脂质体溶液用孔径150nm滤膜过滤，得到直径在150nm以下的空白脂质体溶液。
实施例1本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。本实施例及以下各实施例，硫普罗宁单体药物的用法用量参照对比实验所采用硫普罗宁组合药物的用法用量。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁120；胱氨酸 8；脂质体 160；维生素C 240；谷氨酸钠500。
制备方法如下1)取含160g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将120g硫普罗宁和8g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入240g维生素C和500g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下 实施例2本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁 260；胱氨酸 4；脂质体 300；维生素C120；谷氨酸钠 800。
制备方法如下1)取含300g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将260g硫普罗宁和4g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入120g维生素C和800g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下 实施例3本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁120；胱氨酸 4；脂质体 300；维生素C 240；谷氨酸钠500。
制备方法如下1)取含300g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将120g硫普罗宁和4g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入240g维生素C和500g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下 实施例4本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁 100；胱氨酸 10；脂质体 100；维生素C300；谷氨酸钠 400。
制备方法如下1)取含100g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将100g硫普罗宁和10g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入300g维生素C和400g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下 实施例5本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁300；胱氨酸 2；脂质体 400；维生素C 100；谷氨酸钠1000。
制备方法如下1)取含400g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将300g硫普罗宁和2g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入100g维生素C和1000g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下 实施例6本实施例采用急性肝炎病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的硫普罗宁组合药物与硫普罗宁单体药物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下硫普罗宁200；胱氨酸 2；脂质体 400；维生素C 300；谷氨酸钠400。
制备方法如下1)取含400g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将200g硫普罗宁和2g胱氨酸加入到脂质体溶液中，超声波搅拌10分钟，完全溶解。
3)在步骤2)所得溶液中加入300g维生素C和400g谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间。
3)超声波处理(处理温度20-30℃，超声波功率控制在50w-100w/10L水)，8分钟，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％。
4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份用法用量按硫普罗宁重量与受药小鼠体重比为4mg/kg，取上述冻干粉，溶解于20倍重量的5％碳酸氢钠溶液(pH7.5-8.5)中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药1次。治疗周期为50天。
使用效果如下
权利要求
1.一种硫普罗宁组合药物，其特征在于，由如下重量份数的原料制备而成硫普罗宁 100-300；抗氧化剂 2-10；脂质体100-400；维生素C 100-300；谷氨酸钠 400-1000。
2.根据权利要求1所述硫普罗宁组合药物，其特征在于，由如下重量份数的原料制备而成硫普罗宁 120-260；抗氧化剂 4-8；脂质体160-300；维生素C 120-240；谷氨酸钠 500-800。
3.根据权利要求1或2任意一项所述硫普罗宁组合药物，其特征在于，所述的脂质体是指卵磷脂或大豆磷脂中的一种或其任意组合制备的，直径小于150nm的脂质体。
4.根据权利要求1或2任意一项所述硫普罗宁组合药物，其特征在于，所述的抗氧化剂是指胱氨酸。
5.根据权利要求1或2任意一项所述硫普罗宁组合药物，其特征在于，所述硫普罗宁组合药物中，脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总量的20-30％。
6.权利要求1或2任意一项所述硫普罗宁组合药物的制备方法，其特征在于，步骤如下1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液；2)将所述量硫普罗宁和所述量抗氧化剂加入到脂质体溶液中，溶解；3)在步骤2)所得溶液中加入所述量维生素C和所述量谷氨酸钠，溶解，调节pH值在2.5-7.0之间；3)超声波处理，使脂质体包裹的硫普罗宁占硫普罗宁药物总重量的20-30％；4)将步骤3)所得溶液冷冻干燥，得到冻干粉。
全文摘要
本发明涉及一种硫普罗宁组合药物及其制备方法。本发明提供一种硫普罗宁组合药物，由如下重量份数的原料制备而成硫普罗宁100－300；抗氧化剂2－10；脂质体100－400；维生素C100－300；谷氨酸钠400－1000。本发明还提供所述硫普罗宁组合药物的制备方法。使用本发明所提供的硫普罗宁组合药物，克服了单一硫普罗宁药物容易发生氧化的缺陷，并且由于脂质体的存在，有效药物成分更容易进入组织细胞内，药物在肝脏细胞内的分布量明显增加，有效提高了药物的疗效。
文档编号A61P1/16GK101062024SQ200610075960
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月25日 优先权日2006年4月25日
发明者蔡海德 申请人:刘祥华, 蔡海德