专利名称：一种罗红霉素注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种罗红霉素注射剂，更具体地说，涉及门冬氨酸罗红霉素的冻干粉针及溶液型注射剂，本发明还提供了门冬氨酸罗红霉素冻干粉针及溶液型注射剂的制备方法。
背景技术：
罗红霉素(roxthhromycin，RXM)是九十年代初投入临床的新型大环内酯类抗生素，化学名为(9E)-[O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟基]红霉素，是在红霉素的9-位引入一个肟醚侧链，因而提高了其耐酸稳定性。其抗菌谱与红霉素相似，对革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阴性菌中脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等也有较好的抗菌作用；此外，对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体等亦有抑制作用。罗红霉素临床上主要用于上下呼吸道感染、衣原体及支原体感染引起的肺炎、皮肤及软组织感染、泌尿生殖道感染及耳鼻喉感染等。罗红霉素除有抗菌作用外，临床证明还有提高免疫及抗炎的作用。另外还与质子泵抑制剂如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)等合用治疗幽门螺杆菌引起的胃溃疡。
健康受试者单剂量口服罗红霉素150mg后，最大血药浓度为6.6-7.9mg/L，而口服500mg红霉素的Cmax仅为1.78mg/L；达峰时间为1.5-1.9h；消除半衰期约为12h。罗红霉素非特异性地与白蛋白结合，结合力较弱，结合率约为15.6-26.7％，但特异性地与α1-酸糖蛋白发生较强结合，并有饱和现象；与脂蛋白结合率为7-11％；很少与红细胞及球蛋白结合。早期药动学研究发现，健康受试者单剂量口服[14C]-罗红霉素后，共回收到剂量的74.2％，其中尿液占7.4％，粪便中占53.4％，呼吸道排泄占13.4％。在尿中发现4种代谢物。健康志愿者体内实验结果表明服药前进食可降低罗红霉素生物利用度和血药峰浓度。
罗红霉素存在明显的胃肠道首过消除，在pH 1-3的人工胃液中37℃下，可发生脱红霉糖及几何异构转化两条降解途径，降解速度及几何异构转化程度均表现为pH依赖性。在pH 5.0、7.4、10的条件下，37℃孵化不发生降解。据文献报道，罗红霉素口服给药时，经胃肠吸收的药物只占给药量的50％，其余部分都被排出体外，造成很大浪费，而且口服剂型对于某些不能经口服给药或胃肠吸收功能不正常的患者，以及某些病情较为严重的患者并不适合。因此将其制成注射剂在临床上是十分必要的。
2003年，CN1452975A公开了一种罗红霉素注射剂，其水溶性盐为盐酸罗红霉素、酒石酸罗红霉素及乳糖酸罗红霉素。但是本研究发现，罗红霉素的门冬氨酸盐具有更好的溶解度，更适合制成注射用剂型。
发明内容
本发明提供了一些制备方法比较方便、经济、易于工业化生产的罗红霉素水溶性盐注射剂型及其制备方法。
本发明是这样实现的罗红霉素与门冬氨酸按摩尔比为1∶1反应成盐，能形成澄明水溶液，从而适用于制成注射剂型。
本发明的注射剂，活性成份为门冬氨酸罗红霉素，在水中的溶解度以罗红霉素计可达75mg/mL，同时其形成的水溶液pH适中，在5.0-6.5范围内，这样既适宜于静脉给药，又可以保证罗红霉素不受破坏；另外，所形成的盐在水溶液中易于释放出罗红霉素，可以保证它能迅速而充分的发挥药效。
本发明的注射剂，可以是冻干粉针或溶液型注射剂。其中溶液型注射剂可以是水针剂或输液，其中水针剂是由门冬氨酸罗红霉素水溶液经灭菌而成；其中输液是由门冬氨酸罗红霉素水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成；其中冻干粉针是由门冬氨酸罗红霉素水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。
本发明的注射剂，可以含有冻干支撑剂，渗透压调节剂。其中冻干支撑剂可以是甘露醇、右旋糖苷-20、右旋糖苷-40；渗透压调剂可以是氯化钠、葡萄糖。
本发明的注射剂，含有有效量的门冬氨酸罗红霉素，相当于罗红霉素50-500mg。
与已有技术相比，本发明的优点在于比较方便、经济、易于工业化生产；门冬氨酸罗红霉素溶解于水，制成注射剂静脉给药后可快速释放出罗红霉素，达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用，且pH值适宜，静脉给药静脉炎及其它不良反应的发生率低；本发明的注射剂经稳定性试验考察，结果稳定性良好。鉴于本发明所具有的优势，其在临床上具有很好的应用前景和意义。
通过以下实施例以更好地说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
具体实施例方式
实施例1注射用门冬氨酸罗红霉素的制备处方组成为 (按100支计算)罗红霉素 15.0g门冬氨酸 2.4g甘露醇5.0g注射用水 200mL称取处方量的甘露醇，加入注射用水配成浓度约为15％的溶液，备用。称取处方量的罗红霉素和门冬氨酸，置于250mL烧杯中，加入约120mL注射用水及上述甘露醇溶液，于室温下搅拌至全溶，加入针用活性炭0.16g，40℃下搅拌20分钟，滤过，炭饼用余下的注射用水分两次洗，洗液原液合并经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量无菌分装，冷冻干燥即得。
实施例2门冬氨酸罗红霉素注射液的制备
处方组成为(按100支计算)罗红霉素15.0g门冬氨酸2.4g注射用水200mL称取处方量的罗红霉素和门冬氨酸，置于250mL烧杯中，加入约160mL注射用水，于室温下搅拌至全溶，加入针用活性炭0.16g，40℃下搅拌20分钟，滤过，炭饼用余下的注射用水分两次洗，洗液原液合并经0.45μm微孔滤膜过滤，按预定剂量分装于安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌30min即得。
实施例3门冬氨酸罗红霉素输液的制备处方组成为(按100支计算)罗红霉素15.0g门冬氨酸2.4g氯化钠 90.0g注射用水10000mL称取处方量的罗红霉素、门冬氨酸和氯化钠，置于10000mL烧杯中，加入约8000mL注射用水，于室温下搅拌至全溶，加入针用活性炭80.0g，40℃下搅拌20分钟，滤过，炭饼用余下的注射用水分两次洗，洗液原液合并经0.45μm微孔滤膜过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115℃热压灭菌30min即得。
以下试验数据可以说明本发明的益处试验例1罗红霉素、门冬氨酸罗红霉素溶解性比较表1罗红霉素、门冬氨酸罗红霉素溶解度结果(20℃)
试验例2门冬氨酸罗红霉素稳定性试验结果表2影响因素实验结果
注表2中“-”表示未进行此项试验。
表3加速实验结果
表4长期留样实验结果
试验结论门冬氨酸罗红霉素注射剂稳定性良好。
试验例3特殊安全性试验用以检验门冬氨酸罗红霉素注射剂静脉给药有无刺激、过敏、溶血反应，以确定该药是否可用于静脉给药。
3.1血管刺激性实验(1)试验药物本发明涉及的门冬氨酸罗红霉素注射剂。
(2)试验动物家兔，1.8～2.5kg，雌雄兼用。
(3)试验方法取1.8～2.5kg家兔6只，随机分为2组，每组3只。3只家兔耳静脉滴注门冬氨酸罗红霉素15mg/kg(以罗红霉素计)，给药容积为5mL/kg。3只家兔耳静脉滴注等容积的生理盐水，每日一次，连续三次，给药后肉眼观察注射处及远离注射处的血管反应，结果给药后未见血管有异常反应，与对照组血管比较无明显差别。依照表4标准对血管刺激性进行评分，为0分。末次给药后24小时，将家兔处死，于注射处和远离注射处约5cm处各取一段血管，固定于10％的甲醛溶液中，石蜡包埋，HE氏染色，光镜检查(40×3.2)，观察其病理组织学改变。病理组织学检查结果表明门冬氨酸罗红霉素注射剂连续给药3天，家兔注射处血管和远离注射处血管组织均未见明显异常改变，与生理盐水对照组家兔血管比较无明显差别，结论为无血管刺激性。
表4血管刺激性肉眼观察评分标准
结果判断标准≤0.5无刺激性，≤2.5轻微刺激性，≤4.5中刺激性，≤6.0重刺激性3.2过敏实验取雄性豚鼠，体重250～350g，随机分为3组，6只/组。实验组腹腔注射门冬氨酸罗红霉素注射液11.6mg/kg(以罗红霉素计)，0.5mL/只，隔日一次，共3次，阳性对照组同法注射等容量1％新鲜蛋清，空白对照组同法注射等容量生理盐水。首次给药后14天，每组取3只，静脉注射门冬氨酸注射剂1.0mL/只，空白对照组和阳性对照组分别静脉注射生理盐水和1％蛋清1.0mL/只，给药后立即观察动物有无喷嚏、搔鼻、干呕或咳嗽、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克和死亡等过敏反应，观察1小时，结果见表5。门冬氨酸罗红霉素注射剂和生理盐水组，无一过敏症状，蛋清阳性对照组100％休克。余下3只21天后同法处理，观察相同指标，结果同前。
表5门冬氨酸罗红霉素注射剂的过敏试验
注(-)无过敏反应；(+)有过敏反应3.3体外溶血试验家兔耳中央动脉采血，依文献方法，玻璃珠搅拌去纤维蛋白，用生理盐水洗涤后离心(1000rpm，15min)，反复数次直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成2.0％红血球混悬液供试验用。
每组取试管7支，按表4、5、6所示各管分别加入门冬氨酸罗红霉素注射剂不同体积药液和红血球混悬液，管6不加药，加生理盐水作空白对照，管7加蒸馏水作完全溶血对照。轻轻摇匀后，各管置37℃水浴中放置3小时，分别于15min、30min。45min、1.0h、2.0h、3.0h各记录一次，共6次。依照文献标准肉眼观察有无溶血现象。末次观察后，将各试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象，结果见表6～9。门冬氨酸罗红霉素注射剂体外溶血试验未见溶血及血球凝集现象，与生理盐水比较，无明显差别。蒸馏水组则完全溶血，产生红色透明溶液。常规方法作红细胞镜检，未见红细胞破裂及形态异常。
表6门冬氨酸罗红霉素注射剂(5mg/mL)(以罗红霉素计)的体外溶血试验
判断(-)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；(+)表示完全溶血。
表7门冬氨酸罗红霉素注射剂(1.5mg/mL)(以罗红霉素计)的体外溶血试验
判断(-)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；(+)表示完全溶血。
表8门冬氨酸罗红霉素(注射剂0.6mg/mL)(以罗红霉素计)的体外溶血试验
判断(-)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；(+)表示完全溶血。
表9红细胞溶血、凝集判断标准
实验结论本药无溶血、无血管刺激性、无过敏反应。
权利要求
1.一种罗红霉素注射剂，其特征在于它包括罗红霉素和门冬氨酸，其中罗红霉素与门冬氨酸按摩尔比1∶1反应，注射液中含有相当于50-500mg罗红霉素。
2.根据权利要求1所述的罗红霉素注射剂，其特征在于注射液中含有相当于150mg的罗红霉素门冬氨酸罗红霉素。
3.根据权利要求1所述的罗红霉素注射剂，其特征在于所述的注射剂为门冬氨酸罗红霉素的冻干粉针或溶液型注射液。
4.根据权利要求1所述的罗红霉素注射剂，其特征在于冻干粉针是由门冬氨酸罗红霉素水溶液加入适量的支撑剂、pH为5.0-6.5，再经冷冻干燥而成。
5.根据权利要求4所述的罗红霉素注射剂，其特征在于其中的支撑剂选自甘露醇、右旋糖苷-20、右旋糖苷-40。
6.根据权利要求3所述的罗红霉素注射剂，其特征在于所述的溶液型注射剂是水针剂或输液。
7.根据权利要求6所述的罗红霉素注射剂，其特征在于所述的罗红霉素注射剂水针剂是门冬氨酸罗红霉素水溶液经灭菌而成，pH为5.0-6.5。
8.根据权利要求6所述的罗红霉素注射剂，其特征在于所述的输液是由门冬氨酸罗红霉素水溶液加入适量的渗透压调节剂经灭菌而成，pH值为5.0-6.5。
9.根据权利要求8所述的罗红霉素注射剂，其特征在于所述的渗透压调节剂可以是氯化钠或葡萄糖。
10.一种如权利要求1所述的罗红霉素注射剂的制备方法，其特征在于将罗红霉素和门冬氨酸按1∶1的摩尔比置于烧杯中加入注射用水，于室温下搅拌溶解，加入针用活性碳，在40℃下搅拌20min，滤过，炭饼用余下的注射用水分两次洗，洗液原液合并经0.22-0.45μm微孔滤膜过滤，按预定剂量分装于安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌30min即得炭饼用余下的注射用水分两次洗，洗液原液合并经0.45μm微孔滤膜过滤，按预定剂量分装于安瓿瓶中，100℃流通蒸气灭菌30min即得门冬氨酸罗红霉素注射液；在注射用水中加入1/3罗红霉素剂量的甘露醇，分装后冷冻干燥后即得冻干注射剂；加入6倍量罗红霉素的氯化钠，10000ml的注射用水，可分装于100只输液瓶中，经115℃热压灭菌30min即得门冬氨酸罗红霉素输液。
全文摘要
本发明公开了一种罗红霉素注射剂及其制备方法。本发明溶解度好，适宜于静脉给药。本发明中罗红霉素与门冬氨酸在所需量水中室温下反应生成可溶性盐，门冬氨酸与罗红霉素按等摩尔数反应，注射液中含有相当于50－500mg罗红霉素，所获得的溶液可制成溶液型注射液或加入适量的支撑剂后经冷冻干燥而得粉针剂。制备方便，工艺条件容易控制。它包括罗红霉素和门冬氨酸。本发明溶解于水，释药速度快，稳定性好，可以迅速发挥疗效。
文档编号A61P31/04GK1965850SQ20061008008
公开日2007年5月23日 申请日期2006年5月11日 优先权日2006年5月11日
发明者何仲贵, 方金玲, 刘晓红 申请人:沈阳药科大学