专利名称：含有阿法骨化醇的口服溶液的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种口服溶液，特别是涉及一种含有阿法骨化醇的口服溶液。
背景技术：
骨质疏松症等与钙代谢调节相关的疾病被称为一种“无声无息的流行病”，已日益成为危害公众健康的严重病症，是常见的而又容易被忽视的骨代谢病。骨质疏松症的成因有内分泌影响、维生素D缺乏、钙缺乏、付甲状腺机能亢进、某些药物(肾上腺皮质激素、肝素、苯巴比妥、氨甲酞苯节、苯妥英钠和氨甲喋吟等)诱发药源性骨质疏松症等诸多原因。其中尤以随着机体老化所导致钙吸收减少及肠道的钙吸收功能降低为最主要原因。此外，糖尿病、肾病、肠胃病、骨肿瘤、严重创伤等患者也易并发骨质疏松症。此症已是全世界关注的公众健康问题，美国50岁以上的总人口中至少有500万人因严重骨质疏松而发生脊髓压缩骨折；超过半数的45岁以上妇女和90％的75岁以上妇女均患有骨质疏松症。我国北京、天津、湖南的调查表明，50岁以上的20.1％的人有骨质疏松症现象，其中女性占32％。我国每年发生的上千万骨折病人中，约有30％-40％是由骨质疏松引起的。因此，开发骨质疏松症的治疗药物具有十分明显的社会效益，阿法骨化醇就是这方面的首选药物。
阿法骨化醇具有独特的应用领域骨质疏松症；佝偻病和软骨病；肾性骨病；甲状旁腺功能减退症；其它如甲状旁腺功能减亢进、新生儿低钙血症、碱性磷酸酶过少引起的抗维生素D佝偻病。阿法骨化醇可增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收。本品还可增加转化生长因子-b(TGF-b)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成。本品还具有调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向的作用。
阿法骨化醇在国内临床上应用的剂型主要有片剂、软胶囊剂(又称胶丸剂)。由于阿法骨化醇的用药剂量极低，每日服用剂量约为0.25～1μg，将这种小剂量的药物制的口服制剂，特别是口服固体制剂(如片剂)，在生产过程中是需要严密控制产品质量的，原因在于一方面，固体制剂是一种非均相的分散体系统，微观上说是一种经物理混合的分布不均匀的体系，微量药物要均匀地分散到固体颗粒或粉末中去是非常困难的；另一方面，由于这类物质具有强大的生理效应，极微量的剂量即可产生明显的药理作用，如果固体制剂在生产过程中出现个别制剂分布不均，如局部药物浓度过高，就容易产生毒副作用；再一方面，这类药物的热稳定性较差，而口服固体制剂在生产过程中通常要经过高温干燥的过程，比如片剂制湿颗粒后，应当在适当的高温(如60～80℃)下进行干燥，然后才能压片或装胶囊。
尽管软胶囊剂的内容物基本上是一种均相分散的体系、可以减少药物分布不均的问题、生产过程中也不必经过高温过程。但是这种剂型也存在它固有的局限性，如生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差、辅料(如软胶囊内填充的植物油等)的稳定性较差、胶皮的稳定性较差等。另外，已上市的阿法骨化醇软胶囊剂内容物均为油性物，口感不好是这种剂型的一大缺点。
将阿法骨化醇制成水性的口服溶液具有良好的适应性。表现在，溶液剂为一均相分散的体系，不会产生药物分布不均的问题，这对于象阿法骨化醇这种极低剂量的产品来说尤其重要；水性的口服溶液具有良好的口感，可避免软胶囊剂以油为主要辅料那样，一旦崩漏，口感极差。
众所周知，阿法骨化醇的稳定性较差，制成水性的口服溶液是非常困难的。
为此，本发明的目的是提供一种含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液具有口感良好、符合药品要求的贮藏稳定性。
本发明人发现，将阿法骨化醇制成水性的口服溶液，产品具有良好的稳定性，从而完成了本发明。本发明人还意外地发现，阿法骨化醇的口服溶液采用有机酸调节溶液的pH值，将并溶液的pH值控制在约2.0～约4.0的范围内，对于提高制剂的稳定性具有比采用无机酸具有更好的效果，也比pH值大于4.0的药液具有更高的稳定性。这是现有技术所不能导教的，从而实现了本发明。
发明内容本发明的目的是提供一种含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液具有口感良好、符合药品要求的贮藏稳定性。
阿法骨化醇，英文名为Alfacalcidol，已收载在2005版的中国药典中，即中华人民共和国药典2005版二部第295页。
本发明所述的阿法骨化醇可以从中国市场上买到，如青岛海尔制药有限公司就可以提供该产品。
本发明含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液中包括(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸性辅料，和(3)水；所述的有机酸性辅料将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
本发明的特点在于，药液具有特定的pH值，对于本领域的技术人员而言熟知，尽管定义某一产品的pH值在某一特定值，但通常可以有一定的误差，例如0.1pH值单位的误差。本发明上述的“将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内”，其中的“约”，对于本发明而言，是指可以有0.1pH值单位的误差。如上述的“约2.0”指pH值为2.0±0.1pH；又上述的“约4.0”指pH值为4.0±0.1pH。本发明对此的描述，以便不致引起歧义。
进一步的，本发明含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液中包括(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸，和(3)水；所述的有机酸选自枸椽酸、酒石酸、苹果酸，其用量是将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
更进一步的，本发明含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液中包括(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸，和(3)水；所述的有机酸选自枸椽酸、酒石酸，其用量是将口服溶液的pH值调节到约2.0～3.0的范围内。
本发明含有阿法骨化醇的口服溶液，按100ml计，其药液中包括(1)2～200μg的阿法骨化醇，(2)0.05～2g有机酸，和(3)水；所述的有机酸将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
进一步的，本发明含有阿法骨化醇的口服溶液，按100ml计，其药液中包括(1)5～200μg的阿法骨化醇，(2)0.1～1g有机酸，和(3)水
所述的有机酸将服溶液的pH值调节到约2.0～3.0的范围内。
本发明的含有阿法骨化醇的的口服溶液，其药液中还进一步含有药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、增溶剂类、防腐剂类等中的一种或多种。
所述的矫味剂如山梨醇、蔗糖、薄荷油、牛奶巧克力香精等。
所述的抗氧剂如二叔丁基对甲苯酚(BHT)、α-生育酚、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)等。
所述的表面活性剂类如PEG-40氢化蓖麻油、吐温-80、司盘-80等。
所述的增粘剂类如甘油、丙二醇等。
所述的增溶剂如乙醇、丙二醇等。
所述的防腐剂如羟苯甲酯、尼泊金乙酯等。
本发明的含有阿法骨化醇的口服溶液，当使用有机酸，特别是枸椽酸、酒石酸或苹果酸中的一种或多种组合，调节溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内时，本发明人发现，这样的体系具有明显的高稳定性。这一令人意外的发现便是本发明的基础。
下面对本发明进一步的详述。
分别以枸椽酸、酒石酸、苹果酸、盐酸溶液(0.1mol/L)和磷酸溶液(0.1mol/L)为酸调节剂，以阿法骨化醇为药理活性成分，以纯化水为药用溶媒，配制相同浓度的含有阿法骨化醇的口服溶液(0.5μg/ml)，溶液分装在棕色玻璃瓶中(2ml/瓶)，充氮气，密塞。将分装好的药液置30℃的恒温箱中放置6个月，分别在放样当日(0月)和放样末日(6月)测定药液中主成分阿法骨化醇的浓度(μg/ml)，以0月药物浓度为100％，计算6月时药液中主成分的残存率(％)，计算式如下 阿法骨化醇的测定方法采用照高效液相色谱法，参考《中华人民共和国药典2005年版二部》附录VD。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-甲酸(85∶15∶0.083)为流动相；柱温为室温；检测波长为265nm。理论板数按阿法骨化醇峰计应不低于2000，阿法骨化醇峰与相邻的辅料峰的分离度应符合要求。取样品，滤过，精密量取续滤液200μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿法骨化醇对照品适量，精密称定，加甲醇溶解摇匀后，用流动相稀释制成含阿法骨化醇与供试品溶液浓度相当的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算药液中阿法骨化醇的浓度(μg/ml)。
使用5种酸为pH值调节剂的5种方案，其药液配比如下
测定每种方案的不同pH值的药液在30℃的恒温箱中放置6个月后主成分的残存率(％)。结果见图1。
从图中的结果可见，(1)当药液的pH值在1.5～4.0的范围内，药物的稳定性明显比pH值高于4.0时的稳定性好。(2)采用有机酸对于提高阿法骨化醇口服溶液的稳定性效果明显比无机酸好。
尽管在pH值为1.5时，药液具有良好的稳定性，但是此时药液的酸度大，口服用药的口感不好，在pH值为约2.0～约4.0时，通过加入适当的矫味剂，可配成口感良好的口服溶液，从而可用于临床患者，适宜工业化。
图1是用不同的酸调节药液到不同的pH值，经30℃恒温放置6个月后主成分的残存率(％)。
具体实施方式本发明提供了一种含有阿法骨化醇的口服溶液。以下通过具体的实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1处方阿法骨化醇25μg枸椽酸(一水合物) 500mg水加至100ml制备方法取枸椽酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝2.36。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝95.1％。
实施例2处方阿法骨化醇25μg酒石酸500mg水加至100ml制备方法取酒石酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝2.67。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝94.6％。
实施例3处方阿法骨化醇50μg苹果酸250mg水加至100ml制备方法取苹果酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝3.32。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝92.4％。
实施例4处方阿法骨化醇 200μg酒石酸 100mg无水乙醇5ml水 加至100ml制备方法取酒石酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)和无水乙醇，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝3.52。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝92.9％。
实施例5处方阿法骨化醇 2μg枸椽酸 2g水 加至100ml制备方法取枸椽酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成10μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝2.01。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝94.3％。
实施例6处方阿法骨化醇 6μg苹果酸 0.05g水 加至100ml制备方法取苹果酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成10μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝4.02。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝91.3％。
实施例7处方阿法骨化醇 25μg枸椽酸 200mg酒石酸 200mg水 加至100ml制备方法取枸椽酸和酒石酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成10μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝2.57。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝94.7％。
实施例8处方阿法骨化醇 100μg枸椽酸 150mg酒石酸 150mg水 加至100ml制备方法取枸椽酸和酒石酸，加适量水溶解，加处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)，加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝3.07。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝93.9％。
实施例9处方
阿法骨化醇 25μgPEG-40氢化蓖麻油1g乙醇5ml山梨醇 10g蔗糖10g2，6-二叔丁基对甲基苯酚 10mg羟苯甲酯10mg菠萝香精10mg枸椽酸 400mg水 加至100ml制备方法取处方量的阿法骨化醇(预先配制成50μg/ml的浓溶液)、PEG-40氢化蓖麻油、羟苯甲酯及2，6-二叔丁基对甲基苯酚加入乙醇中，搅拌至溶解，作为溶液A；另取处方量的山梨醇、蔗糖、枸椽酸与菠萝香精加入适量纯化水中(约60ml)，搅拌使全部溶解，作为溶液B。将上述溶液A缓慢加入溶液B中，搅拌均匀后加水至全量，药液分装在玻璃瓶中，密塞，即得。
药液口感良好。
药液的pH值＝2.21。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝94.6％。
由以上的实施例可见，以有机酸为酸调节剂，将阿法骨化醇配制成水性的溶液剂，调节溶液的pH值在约2.0～约4.0的范围内，药液具有良好的稳定性，从而实现了本发明。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下可进行组分条件等的变化。可以理解，本发明不限于所述实施例，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
权利要求
1.一种含有阿法骨化醇的口服溶液，其药液中含有(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸性辅料，和(3)水；所述的有机酸性辅料将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
2.按权利要求1所述的口服溶液，其药液中还含有治疗上可接受的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、增溶剂类、防腐剂类等中的一种或多种。
3.按权利要求2所述的口服溶液，所述的矫味剂如山梨醇、蔗糖、薄荷油、牛奶巧克力香精，所述的抗氧剂如二叔丁基对甲苯酚(BHT)、α-生育酚、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)，所述的表面活性剂类如PEG-40氢化蓖麻油、吐温-80、司盘-80，所述的增粘剂类如甘油、丙二醇，所述的增溶剂如乙醇、丙二醇，所述的防腐剂如羟苯甲酯、尼泊金乙酯。
4.按权利要求1～3任意一项所述的口服溶液，其药液中含有(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸，和(3)水；所述的有机酸选自枸椽酸、酒石酸、苹果酸，其用量是将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
5.按权利要求4所述的口服溶液，所述的有机酸选自枸椽酸、酒石酸，其用量是将口服溶液的pH值调节到约2.0～3.0的范围内。
6.按权利要求1～3任意一项所述的口服溶液，按100ml计，其药液中含有(1)2～200μg的阿法骨化醇，(2)0.05～2g有机酸，和(3)水；所述的有机酸将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。
7.按权利要求6所述的口服溶液，按100ml计，其药液中含有(1)5～200μg的阿法骨化醇，(2)0.1～1g有机酸，和(3)水；所述的有机酸将口服溶液的pH值调节到约2.0～3.0的范围内。
全文摘要
本发明属医药技术领域，涉及一种口服溶液，特别是涉及一种含有阿法骨化醇的口服溶液。其药液中包括(1)治疗上有效量的阿法骨化醇，(2)治疗上可接受的有机酸性辅料，和(3)水；所述的有机酸性辅料将口服溶液的pH值调节到约2.0～约4.0的范围内。本发明的含有阿法骨化醇的口服溶液具有良好的稳定性。
文档编号A61P19/00GK1846671SQ20061008074
公开日2006年10月18日 申请日期2006年5月16日 优先权日2006年5月16日
发明者石和鹏, 李俊领, 宋志涛, 周津梅, 姜爱萍, 李薇 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司