专利名称：光可调节的多焦点透镜的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学元件，可以在制造后对该光学元件改性以使不同形式的元件具有不同的光学性质。在一个实施方案中，本发明涉及能在制造后转变成多焦点透镜的透镜，如眼内透镜。
背景技术：
与人体视觉系统相关的调节是指人们使用他们未受帮助的眼结构去观看近距离的物体(如阅读)和远距离的物体(如驾驶)两者的能力。人类的调节机理通过收缩和松弛睫状体而获得，睫状体位于天然晶状体周围的囊袋中。在睫状体应力的作用下，晶状体会产生变形以有效改变晶状体的曲率半径。该动作伴随着晶状体度数的改变。但是，随着人们年龄增大，他们的调节能力急剧降低。这种情况被称之为老视，现在在美国影响着超过9千万的人。Helmholtz提出了最为广泛接受的理论来解释这种调节的降低，即当患者上了年纪，人眼睛的晶状体逐渐变得僵硬，从而阻碍睫状体调节时的变形。
不需要眼镜矫正就能看见远处的物体，但却失去看眼前物体能力的人们通常要配一副阅读镜或放大镜。对于那些由于已经存在散焦和/或散光而需要预先配眼镜矫正的患者来说，需要配一副双焦点的、三焦点的、可变焦点的或渐变焦点的透镜以使他们具有近的视野和远的视野两者。这种情况的复杂化会产生患者年老时得白内障的风险。事实上，对65岁以上的患者，摘除白内障，然后植入眼内透镜(IOL)是最普通的手术(参考)。
为了有效地治疗老视和白内障，可以将多焦点IOL植入到患者内。多焦点IOL的一般概念和设计在之前的眼科和专利文献中已有描述。多焦点IOL的最简单设计通常称作“牛眼”构造，包括小的、中心增加区域(addzone)(直径1.5mm-2.5mm)，该中心增加区域用于提供近视力(“IntraocularLenses in Cataract and Refractive Surgery″，D.T.Azar，等人，W.B.Saunders Company(2001)；“Intraocular LensesBasics and ClinicalApplications″，R.L.Stamper，A Sugar，和D.J.Ripkin，American Academyof Ophthalmology(1993)，在此引入这两篇文献，作为参考)。中心增加区域的度数一般比IOL的基本度数大3-4个屈光度，这就转变成为整个视觉系统有效地增加了2.5-3.5个屈光度。在中心增加区域外部的晶状体部分被称作基本度数，该部分用于远视。理论上，由于近视时瞳孔收缩，只有晶状体的中心增加区域会有来自图像的光通过。但是，在强光条件下瞳孔也会收缩，使患者有2-3个屈光度的近视。当人们向着太阳直射他们的方向驾驶，如在大约日落时分向西驾驶时，这将是隐患。为了消除这个问题，作出了一种环形设计，其具有用于远视力的透镜中心和外围部分和用于近视力的近中心环(2.1-3.5mm)。这种设计即使当瞳孔收缩时仍然能维持远视力(IntraocularLenses in Cataract and Refractive Surgery，D.T.Azar，等人，W.B.Saunders Company(2001)；“Intraocular LensesBasics and ClinicalApplications″，R.L.Stamper，A Sugar，and D.J.Ripkin，American Academyof Ophthalmology(1993)，在此引入作为参考)。目前在美国出售的，最广泛采用的多焦点IOL描述于美国专利5,225,858,在此引入该专利作为参考。这种IOL称之为Array透镜，包括五个同心的，非球面环形区域。每个区域均为多焦点元件，因此瞳孔大小对决定最终图象质量起着很小的作用或不起作用。
但是，作为标准眼内透镜，必须在植入前估定其度数和聚焦区域。所需度数的估定误差和由于伤口愈合造成的手术后晶状体移位经常使最终得到的不是最佳视力。对于“牛眼透镜”的情况来说，如果在愈合过程中发生IOL的横向(垂直于视轴线)移位，后者的影响尤其成为问题。这会使增加部分显著偏离眼镜的视轴线，从而导致失去所需的多焦点。Array和近中心IOL设计能部分解决伤口愈合过程中的移位问题，但是不能用这些多焦点IOL设计来弥补任何IOL的纵向移位(沿着视轴线方向)、先前存在的散光或手术引起的散光。这导致患者不得不选择要么再一次手术去替换或重定位晶状体要么使用另外的矫正透镜。
因此，需要一种眼内透镜，其能在手术后于体内调节该晶状体以形成多焦点眼内透镜。可将这种晶状体设计成能在体内矫正成最初正视眼的状态(从无限远过来的光在视网膜形成完美的焦点)，然后可以在第二次治疗过程中加入多焦点性。这种晶状体可以避免涉及手术前度数选择的猜测，克服IOL植入固有的伤口愈合响应，允许定制增加或减少区域的尺寸以适应患者的要求以及不同照明条件下扩张(dilation)特性，并且允许经矫正区域位于沿患者视轴线的方向。
发明概述 提供一种新型的光学元件，能在制造后调节其特性以产生具有不同特性的光学元件。具体的，本发明涉及一种眼内透镜，它能在植入眼内后转换成多焦点透镜。以这种方式，能更精确地在晶状体经受任何手术移动(migration)后调节眼内和/或透镜的聚焦区域，并且能够基于患者和标准折射技术的输入量而不是根据手术前的估计。
通过使用分散于整个元件中的改性组合物(MC)实现光学元件的改造。当MC曝露于外部刺激物如热或光下时，MC能够发生聚合。该刺激物可以直接作用于元件的一个或多个区域，只引发曝露区域内的MC聚合。MC的聚合会改变具有曝露区域的元件的光学性质。
本发明的光学元件包含第一聚合物基体和分散于其中的折射调节组合物。上述第一聚合物基体形成光学元件的框架，并且通常决定了材料的许多性能。该改性组合物(MC)可以是能够刺激物一诱导聚合(优选是光聚合)的单一化合物或者化合物的组合。在此所用术语“聚合”指的是一种反应，其中折射调节组合物的至少一种组分与相似组分或者不同组分反应以形成至少一个共价键或物理键。第一聚合物基体和折射调节组合物的种类取决于光学元件的最终用途。然而，一般选择第一聚合物基体和折射调节组合物，使得构成折射调节组合物的组分能够扩散在第一聚合物基体中。另一方面，松散的第一聚合物基体趋于与较大的MC组分配对，而紧密的第一聚合物基体趋于与较小的MC组分配对。
通过聚合，在光学元件内发生若干变化。第一种变化是形成第二聚合物网络，其包含聚合的MC。这种聚合物网络的形成可以导致元件的光学性质，即折射率的变化。另外，当MC聚合时，引起了聚合和未聚合区域之间的化学势差。接下来，这促使未聚合的MC在元件中扩散，重新建立光学元件的热力学平衡。如果光学元件具有充分的弹性，则MC的这种迁移可以导致元件在曝露于刺激物之下的区域内溶胀。接下来，这将改变元件的形状，从而引起光学性质的改变。取决于光学元件的性质，引入元件的MC，刺激物的持续时间和空间强度特性两者之一或这两者可以发生改变。
本发明的关键方面是所述光学元件是自包含的，一旦制造后，不需要添加或从透镜中除去任何材料以获得所要的光学性质。
已经发现通过曝露光学元件的不同区域于不同程度的或预定图案的外部刺激物下，有可能改变在不同区域的元件的光学性质。例如，有可能通过使用不同的图案，创造具有一组光学性质的中心区域，该中心区域由不同光学性质的同心环围绕着。以这种方式，可以创造多焦点的透镜。在另一个实施方案中，定制的双焦点、多焦点等图案能在一次处理中形成于透镜上，接着在第二次处理中锁定遍布整个透镜中未反应的改性组合物。或者，多次处理的定制图案能形成于透镜上，以为患者提供无需眼镜的视力。
前面已经相当宽泛地概括出本发明的特征和技术优势，以便更好地理解下面本发明的详述。在下文中将描述本发明的其他特征和优点，这些特征和优点形成了本发明权利要求的主题。本领域的技术人员应当理解为进行与本发明相同的目的，可容易利用此处披露的概念和具体实施方案作为改造或设计其他结构的基础。本领域的技术人员还应当意识到这种等同的构造并没有偏离本发明在权利要求中阐述的精神和范围。当结合附图考虑时，这些被认为是本发明的特性的新颖的特征，包括它的构成和操作方法，以及其它目标和优点将更好地从下面描述中理解。但是，应该清楚每一张附图都只是用于图解和描述的目的，并非旨在限制本发明。
为了更全面地理解本发明，下面参考与附图相结合的描述，其中 图1A和1B表示本发明实施方案的眼内透镜的横截面和显微图。
图2A和2B表示本发明实施方案的多焦点眼内透镜的横截面和显微图。
图3A到3C表示本发明实施方案的透镜的干涉条纹。
图4A到4C表示本发明实施方案的透镜的可逆多焦点性的实例。
图5是本发明实施方案制备的透镜的实例。
图6A到6F表示本发明实施方案多焦点性透镜的一个实例的俯视图和侧视图。
图7A到7F表示本发明实施方案多焦点性透镜的一个实例的俯视图和侧视图。
图8表示本发明实施方案多焦点性透镜的一个实例的俯视图。
图9表示本发明实施方案多焦点性透镜的一个实例的侧视图。
图10A到10D表示本发明实施方案透镜的一系列干涉图案。
图11示出在曝露于各种辐照量之后使用其来量化折射率变化的棱镜辐照程序。
图12表示本发明IOL的未滤过莫尔(moir é)条纹干涉图案。两条朗奇(Ronchi)刻线(ruling)之间的角度设定为12°，并且第一条和第二条莫尔条纹图案之间的位移距离为4.92mm。
图13是本发明IOL的朗奇图。上述朗奇图案相对于透镜的2.6mm中心区域。
图14是表示第二种机理的示意图，由此第二聚合物基体结构通过改变透镜形状来调节透镜性能。
图15是在激光处理之前和之后的朗奇干涉图，在眼中的透镜度数大致表现+8.6屈光度的变化。交替的光亮带和黑暗带之间的间距与透镜度数成比例。
发明详述 本发明的光学元件能够在制造后改变其光学性质。该元件是自包含的，并不需要添加或除去物质来改变光学性质。相反，将光学元件的一部分或多部分曝露于外部刺激物之下，诱发元件内MC的聚合，从而改变光学性质。接下来，MC的聚合引起光学性质的变化。
本发明光学元件具有分散在其中的MC。这种MC能在元件中扩散；能通过曝露于合适的外部刺激物下容易地发生聚合；并且与用于制备光学元件的物质相容。
光学元件一般由第一聚合物基体形成。合适的第一聚合物基体的示例包括聚丙烯酸酯类如聚丙烯酸烷基酯和聚丙烯酸羟烷基酯；聚甲基丙烯酸酯类如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)；聚乙烯类如聚苯乙烯和聚乙烯基吡咯烷酮(PNVP)；聚硅氧烷类如聚二甲基硅氧烷；聚磷腈类和它们的共聚物。美国专利No.4,260,725以及本申请中引用的专利和参考(在此全部引入作为参考)提供了可用于形成第一聚合物基体的合适聚合物的更具体实例。
在优选的实施方案中，当挠性是所需的，第一聚合物基体通常具有相对低的玻璃化转变温度(Tg)，以使最终得到的IOL趋于具有类似液体的和/或弹性体的行为，其一般可以由一种或多种聚合起始材料交联形成，其中每种聚合起始材料均包括至少一个可交联的基团。在为眼内透镜的情况下，Tg应当低于25℃。这允许折叠透镜，使其易于植入。在需要刚性的情况下，Tg通常应当大于25℃。
合适的可交联基团的示例包括但不限于氢、乙酰氧基、烷氧基、氨基、酸酐、芳氧基、羧基、烯氧基(enoxy)、环氧基、卤素、异氰基、烯基和肟(oxine)。更优选的实施方案中，这些聚合起始材料包括末端单体(也指作封端)，该单体可以与构成聚合起始材料的一种或多种单体相同或不同，但包括至少一个可交联的基团。换句话说，末端单体是聚合起始材料的开头和结尾，并且包括至少一个可交联的基团作为其结构的一部分。尽管不是本发明实施所必需的，本发明聚合起始材料的交联机理优选不同于构成折射调节组合物的组分的刺激物-诱导的聚合机理。例如，如果折射调节组合物通过光致聚合而聚合，则聚合起始材料优选具有由光致聚合机理之外的任何机理来聚合的可交联的基团。
用于形成第一聚合物基体的，特别优选的一类聚合起始材料为用下述末端单体封端的聚硅氧烷(也称为硅酮)，该单体包括选自乙酰氧基、氨基、烷氧基、卤素、羟基和巯基中的可交联的基团。因为硅酮IOL倾向于柔软和可折叠，在IOL植入过程中通常可以用更小的切口。特别优选的聚合起始材料的实例是用乙烯基封端的二甲基硅氧烷二苯基硅氧烷共聚物、硅酮树脂和硅氢交联剂，通过经铂催化剂加聚的交联形成硅酮基体。其他这样的实例可以在US5,236,970、US5,376,694、US5,278,258、US5,444,106和其他相似描述中找到，在此引入作为参考。
在制造IOL中使用的MC如上所述，另外它还需要有生物相容性。MC能进行刺激物引发的聚合，并且可以是单组分或多组分的，只要(i)它与第一聚合物基体形成的相容；(ii)它保留了在第一聚合物基体形成之后刺激物引发聚合的能力；和(iii)它能在第一聚合物基体中自由地扩散。通常，与形成第一聚合物基体相同类型的单体可以用作为折射调节组合物的组分。但是，因为MC单体必须可在第一聚合物基体中扩散的要求，MC单体通常倾向于比第一聚合物基体小(也就是，更低的分子量)。除了所述的一种或多种单体以外，MC可以包括其他组分如引发剂和敏化剂，以便于第二种聚合物网络的形成。
在优选的实施方案中，刺激物引发的聚合为光致聚合。换句话说，构成折射调节组合物的一种或多种单体各自优选包括至少一个能光致聚合的基团。这些可光聚合基团的示例包括但不限于丙烯酸酯、烯丙氧基、肉桂酰基、甲基丙烯酸酯、芪基(stibenyl)和乙烯基。在更优选的实施方案中，折射调节组合物单独包括光引发剂(任何通常能产生自由基的化合物)或还存在敏化剂。合适的光引发剂的实例包括苯乙酮类(如取代的卤代苯乙酮和二乙氧基苯乙酮)、2，4-二氯甲基-1，3，5-三嗪、苯偶姻甲基醚和邻苯甲酰肟基酮。合适的敏化剂的实例包括对—(二烷基氨基)芳醛、N-烷基二氢亚吲哚和二[对-(二烷基氨基)苯亚甲基]酮。
因为优选有挠性和可折叠的IOL，特别优选的一类MC单体为末端硅氧烷结构部分封端的聚硅氧烷，所述的末端硅氧烷结构部分含有可光聚合的基团。这种单体可以用下式来表示X-Y-X1 其中Y是硅氧烷，其可以是单体、任意数目硅氧烷单元形成的均聚物或共聚物，X和X1可以是相同或不同的、彼此独立的末端硅氧烷结构部分，所述的末端硅氧烷结构部分含有可光聚合的基团。Y的示例包括 和 其中m和n各自独立地为整数，并且 R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基(伯、仲、叔、环)、芳基或杂芳基。在优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4为C1-C10烷基或苯基。因为发现具有较高芳基含量的MC单体在本发明透镜的折射率中产生更大的变化，通常优选R1、R2、R3和R4中的至少之一是芳基，优选为苯基。在更优选的实施方案中，R1、R2、和R3相同并且为甲基、乙基或丙基，R4是苯基。
X和X1(或者X1和X，取决于如何表示MC聚合物)的示例分别为
其中 R5和R6彼此独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基；并且 Z是可光聚合基团。
在优选的实施方案中，R5和R6彼此独立地为C1-C10烷基或苯基，并且Z是可光聚合基团，其包括选自由丙烯酸酯、烯丙氧基、肉桂酰、甲基丙烯酸酯、芪基和乙烯基构成组中的结构部分。在更优选的实施方案中，R5和R6是甲基、乙基或丙基，并且Z是包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯部分的可光聚合基团。
在特别优选的实施方案中，MC单体具有下述通式 其中X和X1与之前定义的R1、R2、R3和R4范围的相同。这种MC单体的示例包括用乙烯基二甲基硅烷基团封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷共聚物、用甲基丙烯酰氧丙基二甲基硅烷基团封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物和用甲基丙烯酰氧丙基二甲基硅烷基团封端的二甲基硅氧烷。尽管可以使用任何合适的方法，但是已经发现在三氟甲磺酸(triflic acid)存在下对一种或多种环状硅氧烷进行开环反应是制备一类本发明MC单体的特别有效的方法。简单来说，该方法包括在三氟甲磺酸存在下将环状硅氧烷和下式的化合物接触
其中R5和R6以及Z如前面所定义。环状硅氧烷可以是环状硅氧烷单体、单组分聚合物或共聚物。或者，可以使用多于一种环状硅氧烷。例如，在三氟甲磺酸存在下将环状二甲基硅氧烷四聚体和环状甲基苯基硅氧烷三聚体与双甲基丙烯酰氧丙基四甲基二硅氧烷接触，以形成用甲基丙烯酰氧丙基二甲基硅烷基团封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物，一种特别优选的MC聚合物。
除了上述基于硅酮的MC以外，基于丙烯酸酯的MC也可以应用于本发明。本发明的基于丙烯酸酯的大分子单体具有如下的通式结构X-An-Q-An-X1 或X-An-A1m-Q-A1m-An-X1 其中Q为丙烯酸酯结构部分，其能作为原子转移自由基聚合(ATRP)的引发剂，A和A1具有通式 其中R1选自包括烷基、卤代烷基、芳基和卤代芳基，并且X和X1为包含可光聚合结构部分的组，m和n为整数。
在一个实施方案中，基于丙烯酸酯的MC具有下述通式
其中R2为选自包括烷基和卤代烷基的组，R3和R4是不同的，且选自由烷基、卤代烷基、芳基和卤代芳基构成的组。
当形成光学元件时，它被定位在所使用的区域。对于眼内透镜来说，这意味着使用已知步骤将其植入眼内。一旦元件就位并且使之适应其周围环境，就可能通过将元件曝露于外部刺激物中来改变元件的光学性质。
外部刺激物的性质可以不同，但是它必须能诱导(reducing)MC的聚合而不对光学元件的性质有不利的影响。本发明实践中使用的典型外部刺激物包括热和光，其中优选光。就眼内透镜来说，紫外或红外射线是优选的，其中最优选紫外光。
当将元件曝露于外部刺激物下时，MC聚合形成第二聚合物基体，该第二聚合物基体散布于第一聚合物基体中。当聚合局部化或只有部分MC聚合时，在透镜的反应和未反应区域之间存在化学势差。然后MC在元件内迁移以在光学元件中重建热力学平衡。
第二聚合物基体的形成和MC的重新分布都会影响元件的光学性质。例如，第二聚合物基体的形成能引起元件折射率的变化。改性化合物的迁移能改变元件的整体形状，从而通过改变光学元件的曲率半径进一步影响其光学性质。
本发明的IOL可以由任何合适的方法制备，结果是形成具有在其中分散有形成折射调节组合物的一种组分或多种组分的第一聚合物基体，并且其中折射调节组合物能够刺激物引发聚合来形成第二聚合物基体。通常，用来制备本发明IOL的方法与制备本发明光学元件的方法相同。在一个实施方案中，该方法包括 将第一聚合物基体组合物与折射调节组合物混合形成反应混合物； 将上述反应混合物放入到模具中； 聚合上述第一聚合物基体组合物形成所述的光学元件；以及 从上述模具中取出上述光学元件。
所使用的模具种类依赖于所要制备的光学元件。例如，如果光学元件是棱镜的话，那么使用形状为棱镜的模具。类似地，如果光学元件是眼内透镜的话，那么使用形状为眼内透镜的模具等等。如上所述，第一聚合物基体组合物中包含用于形成第一聚合物基体的一种或多种单体，并且任选包括任何数目的配方辅料，上述配方辅料要么调节聚合反应，要么提高光学元件的某些性能(无论是否与光学性能相关)。类似地，上述折射调节组合物包含合起来能够刺激物引发聚合以形成第二聚合物基体的一种或多种组分。当使用本发明的该方法来制备IOL时，由于具有挠性和可折叠的眼内透镜通常允许较小切割，因此优选第一聚合物基体组合物和折射调节组合物均包括一种或多种基于硅酮的或者低Tg的丙烯酸单体。
本发明眼内透镜的关键优势是将其植入眼内后可以改变IOL的性能。例如，由于不完美的角膜测量和/或不同的透镜定位以及伤口愈合导致的在度数测量中的任何误差可以在门诊手术过程之后进行修正。
除了IOL折射率的变化之外，已发现刺激物引发的第二聚合物基体的形成可以通过预定方式来改变透镜曲率而影响IOL的度数。结果是，在其植入眼内后，可以利用两种机理来调节IOL的性能，例如度数。通常，用来制备具有第一聚合物基体和分散于其间的折射调节组合物的本发明IOL的方法包括 (a)至少将透镜的至少一部分曝露在刺激物下，由此刺激物引发折射调节组合物的聚合。
如果在植入和伤口愈合之后，不需要改变IOL性能的话，那么上述曝露的部分就是整个透镜。整个透镜的曝露将会锁定随后该植入透镜所具有的性能。
然而，如果透镜的性能例如其度数需要改变的话，那么只曝露透镜的一部分(比整个透镜少)。在一个实施方案中，制备本发明IOL的方法进一步包括 (b)等待一段间隔时间；以及 (c)将透镜的上述部分再次曝露在上述刺激物下。
该过程通常会引发在曝露透镜部分内的折射调节组合物的进一步聚合。步骤(b)和(c)可以重复任意次数，直到眼内透镜(或者光学元件)达到所需要的透镜特性。在该点上，上述方法进一步包括将整个透镜曝露于刺激物下以便锁定所需的透镜性能。
在另一个需要改变透镜性能的实施方案中，制备本发明IOL的方法包括 (a)将透镜的第一部分曝露在刺激物下，由此刺激物引发折射调节组合物的聚合；以及 (b)将透镜的第二部分曝露在刺激物下。
虽然上述第一透镜部分和上述第二透镜部分可以重叠，但是它们代表不同的透镜区域。任选的，上述方法可以包括在曝露上述第一透镜部分和曝露第二透镜部分之间间隔一段时间。此外，上述方法可以进一步包括再次曝露上述第一透镜部分和/或上述第二透镜部分任意次数，或者进一步包括曝露透镜的其它部分(例如，第三透镜部分，第四透镜部分等等)。一旦达到所需要的性能，该方法随后进一步包括将整个透镜曝露在上述刺激物下以便锁定所需的透镜性能的步骤。
有可能以这样的方式局部化光学元件于外部刺激物下的曝露，以在元件内生成具有不同光学性质的区域。在一个实施方案中，有可能生成眼内透镜，该眼内透镜植入体内后，能转变成多焦点透镜。这通过将透镜曝露于不同量的外部刺激物下，以形成具有不同光学性质的一个或多个区域来实现。
对于多焦点眼内透镜来说，可使用不同的方法来制造该透镜。它的最简单形式可以是牛眼构造，其包括在透镜中心1-3mm区域中的增加或减小区域和在该区域之外形成的透镜基本度数。这种透镜可以分成独立区、交替区或重叠区。例如，独立区包括外部和内部区域。交替区的实例是费涅耳(Fresnel)透镜。
重叠区在衍射型光学元件中特别有用，如全息图、二元光学、相息图(kinoform)和全息光学元件。
就眼内透镜来说，可以形成透镜、将其植入、然后在透镜中形成具有不同光学性质的不同区域。通过将透镜的不同区域曝露于不同强度和空间分布的外部刺激物下，可以形成不同的光学区域。例如，透镜体可以分成中心区域、近端的内部和外部环形区域，和远端环形区域。在这个实施方案中，中心区域是圆形的，并且环形区域的外围是圆形的。环形区域限定中心区域，并且所述区域是邻接的。上述区域和透镜体同心同轴。
所述区域用于描述透镜的视力矫正度数，它们是任意定义的。因此，区域的周长和区域的数量可以按需要选择。
下列实施例以举例的方式提出，但不打算以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 制备和测试如表1所示的包含不同量(a)、(b)和(c)的材料，其中(a)为用二乙酰氧基甲基硅烷封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)(36000g/mol)；(b)为用乙烯基-二甲基硅烷封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷的共聚物(DMDPS)(15,500g/mol)；以及(c)UV-引发剂，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)。PDMS是形成第一聚合物基体的单体，以及DMDPS和DMPA一起构成折射调节组合物。
表1
简言之，适量的PMDS(Gelest DMS-D33；36000g/mol)，DMDPS(Gelest PDV-0325；3.0-3.5摩尔％二苯基，15,500g/mol)以及DMPA(Acros；相对于DMDPS是1.5wt％)在铝盘中一起称重，在室温下人工搅拌，直到DMPA溶解，并且在压力(5mtorr)下脱气2-4分钟，以除去气泡。光敏棱镜通过将得到的硅酮组合物倒入由三个载玻片构成的模具中来制造，这三个载玻片通过透明胶带(scotch tape)固定在一起形成棱镜形状，并且在一端用硅酮堵缝密封。上述棱镜大约5厘米长，三个侧面中的每个的尺寸大约是8毫米。在棱镜中的PDMS是湿固化的，并且在室温下在黑暗处存放7天，以确保得到的第一聚合物基体是非粘性、澄清和透明的。
光引发剂的数量(1.5wt.％)基于先前试验，该先前试验具有固定的25％RMC单体量，其中光引发剂的量是变化的。发现当包含1.5wt.％和2wt.％光引发剂的组合物具有最大的折射率调节，然而在5wt.％时发生折射率饱和。
实施例2RMC单体的合成 如路线1所示，市场上可得到的不同比例的环状二甲基硅氧烷四聚物(D4)、环状的甲基苯基硅氧烷三聚物(D3’)通过三氟甲磺酸开环，并且双-甲基丙烯酰氧基丙基四甲基二硅氧烷(“MPS”)在一个合成罐中反应。美国专利No.4,260,725；Kunzler，J.F.，Trends in Polymer Science，452-59(1996)；Kunzler et al.J.Appl.Poly.Sci.，55611-619(1995)；以及Lai et al.，J.Poly.Sci.A.Poly.Chem.，331773-1782(1995)。
路线1 简言之，适量的MPS，D4和D3’在小瓶中搅拌1.5-2小时。加入适量的三氟甲磺酸，并且在室温下将最终得到的混合物再搅拌20个小时。用己烷稀释反应混合物，通过加入碳酸氢钠中和(上述酸)，并且加入无水硫酸钠干燥。在过滤和旋转蒸发己烷后，通过活性炭柱的进一步过滤而净化RMC单体。上述RMC单体在5mtorr的压力下在70-80℃下干燥12-18小时。
苯基、甲基和端基的引入量由1H-NMR光谱计算，它们在没有内部标准四甲基硅烷(TMS)的氘化氟仿中进行。下述是一些合成RMC单体的化学位移的示意性例子。1000g/mole的RMC单体包含5.58mole％的苯基(通过下述原料反应制成4.85g(12.5mmole)的MPS；1.68g(4.1mmole)的D3’；5.98g(20.2mmole)的D4；以及108μl(1.21mmole)的三氟甲磺酸δ＝7.56-7.5ppm(m，2H)芳族，δ＝7.32-7.33ppm(m，3H)芳族，δ＝6.09ppm(d，2H)烯属，δ＝5.53ppm(d，2H)烯属，δ＝4.07-4.10ppm(t，4H)--O--CH2CH2CH2--，δ＝1.93ppm(s，6H)甲基丙烯酸的甲基，δ＝1.65-1.71ppm(m，4H)--O--CH2CH2CH2--，δ＝0.54-0.58ppm(m，4H)--O--CH2CH2CH2--Si，δ＝0.29-0.30ppm(d，3H)CH3--Si--苯基，δ＝0.04-0.08ppm(s，50H)主链(CH3)2Si。
2000g/mole的RMC单体包含5.26mole％的苯基(通过下述原料反应制成2.32g(6.0mmole)的MPS；1.94g(4.7mmole)的D3’；7.74g(26.1mmole)的D4；以及136μl(1.54mmole)的三氟甲磺酸δ＝7.54-7.58ppm(m，4H)芳族，δ＝7.32-7.34ppm(m，6H)芳族，δ＝6.09ppm(d，2H)烯属，δ＝5.53ppm(d，2H)烯属，δ＝4.08-4.11ppm(t，4H)--0--CH2CH2CH2--，δ＝1.94ppm(s，6H)甲基丙烯酸的甲基，δ＝1.67-1.71ppm(m，4H)--O--CH2CH2CH2--，δ＝0.54-0.59ppm(m，4H)--O--CH2CH2CH2--Si，δ＝0.29-0.31ppm(m，6H)CH3--Si--苯基，δ＝0.04-0.09ppm(s，112H)主链(CH3)2Si。
4000g/mole的RMC单体包含包含4.16mole％的苯基(通过下述原料反应制成1.06g(2.74mmole)的MPS；1.67g(4.1mmole)的D3’；9.28g(31.3mmole)的D4；以及157μl(1.77mmole)的三氟甲磺酸D’3＝7.57-7.60ppm(m，8H)芳族，δ＝7.32-7.34ppm(m，6H)芳族，δ＝6.10ppm(d，2H)烯属，δ＝5.54ppm(d，2H)烯属，δ＝4.08-4.12ppm(t，4H)--O--CHhd2CH2CH2--，δ＝1.94ppm(s，6H)甲基丙烯酸的甲基，D3＝1.65-1.74ppm(m，4H)--O--CH2CH2CH2--，δ＝0.55-0.59ppm(m，4H)--O--CH2CH2--Si，δ＝0.31ppm(m，11H)CH3--Si--苯基，δ＝0.07-0.09ppm(s，272H)主链(CH3)2Si。
类似的，不用任何甲基苯基硅氧烷单元来合成二甲基硅氧烷聚合物，并用甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氧烷封端，D4与MPS的比率可以变化而不引入D3’。
通过1H-NMR和通过凝胶渗透色谱法(″GPC″)来计算分子量。通过使用苯乙烯和聚(甲基丙烯酸甲酯)标准的通用校准方法获得绝对分子量。表2示出通过三氟甲磺酸开环聚合而合成的其它RMC单体的特性。
表2
在10-40wt％时，这些具有3-6.2mole％苯基含量分子量从1000到4000g/mol的RMC单体是完全混溶，生物相容的，当结合进入硅酮基体时形成光学澄清的棱镜和透镜。与表1中使用的RMC单体(用乙烯基二甲基硅烷封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷的共聚物(“DMDPS”)(3-3.5mole％的二苯基含量，15500g/mol))相比，具有高含量苯基(4-6mole％)和低分子量(1000-4000g/mol)的RMC单体导致增加2.5倍的折射率变化，以及增加3.5-5.0倍的扩散速度。这些RMC单体用来制备包括下述物质的光学元件的(a)用二乙酰氧基甲基硅烷封端的聚二甲基硅氧烷(″PDMS″)(36000g/mol)；(b)用甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅烷封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷的共聚物；以及(c)2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(″DMPA″)。注意组分(a)为形成第一聚合物基体的单体，而组分(b)和(c)构成折射调节组合物。
实施例3眼内透镜(IOL)的制备 根据广为接受的标准设计眼内透镜的模具。参见例如美国专利US5,762,836；US5,141,678；以及US5,213,825。简言之，围绕两个分别具有曲率半径为-6.46mm和/或-12.92mm的平-凹表面构建模具。得到的透镜直径为6.35mm，并且具有取决于所使用的凹透镜表面的结合的从0.64mm，0.98mm或者1.32mm的厚度。在它们的三种可能的结合中使用两种不同的曲率半径并且采用IOL组合物的1.404的标称(nominal)折射率，制备出具有10.51D(在空气中为62.09D)，15.75D(在空气中为92.44D)以及20.95D(在空气中为121.46D)的辐照前度数的透镜。
实施例4耐浸出的组合物稳定性 在60wt％的PDMS基体中结合30wt％和10wt％的RMC单体B和D来制备三个IOL。在PDMS湿固化以形成第一聚合物基体之后，如下对水溶液中所有存在的游离RMC单体进行分析。从三个透镜中取出两个使用340nm的光辐照三次，每次辐照2分钟，而第三个透镜根本不辐照。然后经辐照透镜中的一个通过将整个透镜基体曝露于辐照中来锁定。在1.0M的NaCL溶液中机械震动所有的三个透镜3天。接下来用己烷萃取上述NaCL溶液，通过1H-NMR来进行分析。在NMR光谱中没有发现RMC单体的峰值。这些结果表明在所有的三种情况下上述RMC单体没有从上述基体浸出到上述水相中。在基于乙烯基封端的硅酮RMC单体的早期研究中，即使将其存放在1.0M的NaCL溶液中一年以上仍显示类似的结果。
实施例5在兔眼中的毒理学研究 将本发明的已灭菌的、未辐照的和辐照的硅酮IOL(如在实施例3中所述制备的)以及商业上可得到的已灭菌的硅酮IOL植入到白化病的兔眼中。经过临床跟踪上述眼睛一星期之后，将兔子宰杀。剜出摘除的眼睛去核，放置到福尔马林中并且进行病理组织学研究。没有角膜毒性、前段发炎的迹象或者其它透镜毒性的迹象。
实施例6硅酮棱镜的辐照 由于容易测定棱镜的折射率变化(Δn)和净折射率变化的百分比(％Δn)，将上述本发明的配方组合物模塑成棱镜用于辐照和表征。通过将下述物质混合和倒入玻璃模具中来制备透镜(a)90-60wt％的高Mn的PDMS；(b)10-40wt％的表2中的RMC单体；以及(c)0.75wt％(相对于上述RMC单体)的光引发剂DMPA，上述模具为长5cm和每侧边8.0mm的形式的棱镜。棱镜中的硅酮组合物经湿固化，并且在室温下存放在黑暗处保持7天，以确保紧终基体是非粘性的、澄清的和透明的。
每-棱镜的两个长侧边用黑背景覆盖，而第三边用光掩模覆盖，上述光掩模由具有矩形窗口(2.5mm×10mm)的铝板制成。每一棱镜以不同的时间曝露于1.2mW/cm2通量的准直的340nm的光(光引发剂的峰值吸收)下，上述光是从1000W Xe:Hg弧光灯发出的。ANSI指南指出在视网膜上用340nm的光进行10-30000s曝光时最大允许曝光量(MPE)是1000mJ/cm2。Criteria forExposure of Eye and Skin，American National Standard Z136.131-42(1993)。340nm单剂量强度1.2mW/cm2的光持续2分钟相当于144mJ/cm2，其处于ANSI指南的范围内。实际上，甚至三次曝光的总强度(432mJ/cm2)处于ANSI指南的范围内。图11是棱镜辐照过程的示意图。
上述棱镜同时经受两种辐照，即(i)连续辐照—持续已知时间段的一次曝光；以及(ii)“断续的”辐照一长时间间隔的三次较短的曝光。在连续的辐照过程中，折射率的反差取决于交联密度和苯基的mole％，而在断续的辐照过程中，RMC单体的扩散和进一步交联也起到很重要的作用。在断续的辐照过程中，RMC单体的聚合取决于在每次曝露中的增长速率和在曝露之间的间隔内RMC游离单体的相互扩散程度。在硅酮基体中的低聚体(类似于在本发明实践中使用1000g/mole的RMC单体)扩散系数的典型数值是在10-6到10-7cm2/s的数量级。换句话说，本发明RMC单体扩散1毫米(大约辐照带的一半宽度)大概要2.8到28小时。在IOL中典型的光学区域跨越大约4到5毫米的距离。然而，上述光学区域的距离也可以超出该范围。经过适当的辐照之后，上述棱镜在没有掩光模的情况下(由此曝露整个基体)用中压的汞-弧光灯辐照6分钟。上述使得剩下的硅酮RMC单体聚合，并且因此而“锁定”棱镜此时的折射率。注意，局部化曝露以及上述的“锁定”曝露的结合的总辐照仍然在ANSI指南的范围内。
实施例7棱镜剂量响应曲线 由表2所述RMC单体制备的本发明棱镜被掩蔽，并且最初使用从1000W的Xe:Hg弧光灯发出的1.2mW/cm2的340nm的光线曝光0.5分钟，1分钟，2分钟，5分钟以及10分钟。标记棱镜的曝露区域，移去掩模，并且测量折射率的变化。通过观察通过所述棱镜的一层(sheet)激光的偏转来测定所述棱镜的折射率调节。使用通过曝露区域和未曝露区域的光束偏转的差异来量化折射率的变化(Δn)和折射率变化的百分比(％Δn)。
在三小时后，上述棱镜被重新掩蔽，其中将所述窗口与先前曝露的区域重叠，并且辐照0.5分钟，1分钟，2分钟以及5分钟的第二时间(总的时间即分别等于1分钟，2分钟，4分钟以及10分钟)。移去掩模，并且测量折射率的变化。在经过另外三个小时之后，将棱镜曝光0.5分钟，1分钟和2分钟的第三时间(总的时间即分别等于1.5分钟，3分钟以及6分钟)，并且测量折射率的变化。如所预期的，对于每一棱镜来说在每次曝露之后％Δn随着曝露时间增加，得到典型(prototypical)的剂量反应曲线。基于这些结果，对于1000g/mole的RMC单体来说在大约3小时内显示发生充足的RMC单体扩散。
除了RMC单体A外的所有RMC单体(B-F)在其相应的曝光之前和之后得到光学澄清和透明的棱镜。例如，在60wt％FPMC中结合40wt％的RMC单体B，C和D的最大％Δn分别为0.52％，0.63％以及0.30％，其相当于总共曝光6分钟(曝光三次，每次两分钟，对于RMC单体B，每次之间的间隔为3小时，而对于RMC单体C和D来说间隔为三天)。然而，虽然其产生最大的折射率变化(0.95％)，但由RMC单体A制备的棱镜(也在60wt％的FPMC中结合40wt％，总共曝光6分钟一曝光三次，每次两分钟，每次之间的间隔为3小时)变得有些发污。因此，如果使用RMC单体A来制备IOL的话，那么RMC必须包含少于40wt％的RMC单体A，或者％Δn必须保持低于一点值，在该点值上材料光学透明度将受损害。
对于在棱镜中的RMC A和C来说，在连续辐照和断续辐照之间的比较显示，与使用断续辐照观察到的结果相比，在曝露于连续辐照棱镜中得到的％Δn值较低。如这些结果所示，可以使用曝光之间的时间间隔(其关系到从未曝露区域到曝露区域的扩散量)来精确地调节由本发明聚合物组合物制备的任意材料的折射率。
将整个预先辐照的棱镜曝露于中压的汞-弧光灯聚合所有剩余的游离RMC，有效地锁定折射率反差。对在光锁定之前和之后的折射率的测定表明在折射率中没有进一步的调节。
实施例8IOL的光学特性 用Talbot干涉测量法和Ronchi试验来对辐照前和辐照后的透镜所具有的任何初级光学象差(初级球差、彗差、像散、像场弯曲以及畸变)进行定量和定性地测量，同时在光聚合的基础上量化度数的变化。
在Talbot干涉测量中，测试的IOL定位在两Ronchi刻线(ruling)中间，其中第二光栅放置在IOL的焦点外侧，并且相对于第一条光栅旋转一个已知角度θ。第一Ronchi刻线(P1＝300线/英寸)自动成像(autoimage)重叠到第二光栅(P2＝150线/英寸)上产生以一个角度，α1倾斜的莫尔条纹。第二莫尔条纹图案通过将第二Ronchi刻线沿着光轴轴向移动到距该试验透镜已知距离d之处而形成。第二光栅的移动使第一Ronchi刻线增加了自动成像放大率，使得所观察的莫尔条纹图案旋转到的一个新角度α2。莫尔条纹倾斜角的获知使得通过下述表达式确定透镜的焦距(或者反过来其度数)f=p1p2d(1tanα2sinθ+cpsθ-1tanα1sinθ+cosθ)-1]]> 为了说明Talbot干涉测量法对该种工作的适用性，图3示出了本发明辐照前的IOL(60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体B，wt％的RMC单体D，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA)之一的莫尔条纹图案在空气中进行测定。每一莫尔条纹用为莫尔条纹图案处理专门设计的最小二乘拟合算法拟合。两条Ronchi刻线之间的角度设定在12°，位于第一和第二莫尔条纹图案之间的第二Ronchi刻线之间的位移为4.92mm。相对于正交坐标系测定的莫尔条纹倾斜角为α1＝-33.2°±0.30°，以及α2＝-52.7°±0.40°，其中上述正交坐标系由仪器的光轴限定并与两条Ronchi刻线以90°相交。将这些代入上述的等式得出焦距为10.71±0.50mm(度数＝93.77±4.6D)。
使用“Ronchi试验”来检测本发明IOL的光学象差(既有制备的也有来自RMC组分的刺激物引发聚合的)，其包括从上述Talbot干涉计中将第二Ronchi刻线去除，并且观察穿过试验IOL之后的第一Ronchi刻线的放大的自动成像。当从成像平面看时，通过条纹系统(由Ronchi刻线产生)的几何畸变表明试验透镜误差本身。畸变图像的获知反映了透镜的象差。通常，本发明制备的透镜(辐照处理之前和辐照处理之后)显示了明显的、平行的、周期性间隔的干涉条纹，这些干涉条纹显示出没有大量的初级光学象差、高的光学表面质量、本体n的均一性以及恒定的透镜度数。图13是由60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体B，10wt％的RMC单体D，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA制成的本发明辐照前IOL的Ronchi图的示例。
也可以利用单一Ronchi刻线来测定折射波前的会聚度(也就是度数)。在上述测量中，放置试验IOL使其与第一Ronchi刻线接触，在Ronchi刻线上入射准直光，并且将透镜和放大的自动成像投射到观察屏幕上。自动成像的放大使得能够通过测定投射的条纹图案的空间频率来测定折射波前的曲率。这些说明通过下述的方程式量化Pv=1000L(1+dsd)]]> 其中Pv是用屈光度表示的透镜度数，L是从透镜到观察平面的距离，ds是第一Ronchi刻线的放大的条纹间距，以及d是原始光栅的间距。
实施例9本发明IOL由光聚合导致的度数变化 如实施例3所述制备本发明IOL，其包含60wt％的PDMS(nD＝1.404)，30wt％的RMC单体B(nD＝1.4319)，10wt％的RMC单体D(nD＝1.4243)，以及相对于上述两种RMC单体总重量百分比为0.75wt％的光引发剂DMPA。在IOL上安装1毫米直径的掩模并且曝露于通量为1.2mW/cm2的由1000W的Xe:Hg.弧光灯发出的340nm准直光下2分钟。然后将经辐照的透镜放置在黑暗处保持3小时，以允许聚合和RMC单体的扩散。通过使用前述的光条件将整个透镜连续曝露6分钟，将IOL光锁定。对莫尔条纹的倾斜角进行测量随后通过代入方程式1得出未辐照区域的度数为95.1±2.9D(f＝10.52±0.32mm)，辐照区域的度数为104.1±3.6D(f＝9.61±0.32mm)。
度数增加的幅度大于从棱镜试验所预期的，其中在棱镜试验中一般得到0.6％的折射率增加。如果在IOL中得到类似的折射率增加，那么预期的折射率变化将是从1.4144到1.4229。在透镜度数(在空气中)的计算中使用新的折射率(1.4229)并且假设透镜的尺寸不随光聚合而改变，那么计算出的透镜度数为96.71D(f＝10.34mm)。由于该值小于观察到的度数104.1±3.6D，因此额外增加的度数必然来自另一机理。
光聚合的IOL的进一步研究表明在初始辐照曝露之后的后续RMC单体的扩散导致透镜的曲率半径变化，例如参见图14。RMC单体从未辐照区域迁移到辐照区域导致透镜的前表面和后表面的其中之一或者两者膨胀，从而改变透镜的曲率半径。已经测定对于两个表面来说减少7％的曲率半径足以解释所观察到的透镜度数的增加。
进一步研究伴随曲率半径的变化。制备与上述同样的IOL。图15a示出IOL的Ronchi干涉图(左侧的干涉图)。使用Talbot干涉计，试验测定的透镜焦距为10.52±0.30mm(95.1±2.8D)。然后在10L上安装1毫米直径的掩模，并且连续曝露于从1000W Xe:Hg弧光灯发出的通量为1.2mW/cm2的340nm的准直光下2.5分钟。不象先前的IOL，该透镜在辐照之后的三小时内不“锁定”。图15b(右侧的干涉图)就是在辐照之后的六天所取的Ronchi干涉图。两种干涉图案之间的最明显的区别是条纹间距的显著增加，其指示透镜折射度的增加。
测定条纹间距表明在空气中大约增加+38屈光度(f≈7.5mm)。其相应于在眼中的变化级为大约+8.6屈光度。由于白内障手术的大多数术后矫正在2屈光度内，该试验表明使用本发明的IOL将允许相对宽的治疗范围。
实施例10对不包含苯基的IOL的光聚合的研究 制备包含不含苯基的RMC单体的本发明IOL，以便进一步研究第二聚合物基体形成所造成的膨胀。这样的IOL的一种示例由60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体E，10wt％的RMC单体F，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA制造。所得到IOL的辐照前的焦距为10.76mm(92.94±2.21D)。
在该试验中，光源是从He:Cd激光器发出的325nm的激光线。将1毫米直径的掩模放在透镜上，并且曝露于通量为0.75mW/cm2的325nm的准直光下2分钟。然后将上述透镜放置在黑暗处保持3小时。试验测定表明IOL的焦距从10.76±0.25mm(92.94D±2.21D)变到8.07±0.74mm(123.92D±10.59D)，或者在空气中的屈光度变化为30.98D±10.82D。其相应于在眼中有大约+6.68D的变化。引起这些变化所需的辐照量只需0.09J/cm2，该值低于ANSI中最大允许曝露(“MPE”)标准值1.0J/cm2。
实施例11外界光导致的IOL潜在变化的监测 监测本发明IOL的光学度数和质量来表明处理条件和外界光的条件对透镜度数不产生任何不需要的变化。将1毫米打开直径的掩模放在本发明的IOL(包含60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体E，10wt％的RMC单体F，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA)的中心区域，在连续的居室光下曝露96小时，并且每24小时测定Ronchi图案的空间频率以及莫尔条纹角。使用莫尔条纹的方法，在从透镜模具取出之后立即、以及在曝露于外界居室光96小时后测定透镜在空气中的焦距，前者的焦距为10.87±0.23mm(92.00D±1.98D)，而后者的焦距为10.74mm±0.25mm(93.11D±2.22D)。这样，在试验不确定性的测定中，表明外界光不产生任何不需要的度数变化。从所得到的Ronchi图案的比较中表明在干涉图案的空间频率或者质量上没有变化，这证实了曝露在居室光下不影响本发明IOL的度数或者性质。
实施例12在辐照IOL过程中的锁定效果 测试本发明的通过辐照调节其度数的IOL来了解锁定过程是否导致透镜度数的进一步改变。由60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体E，10wt％的RMC单体F，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA制备的IOL用He:Cd激光器发出的325nm的通量为0.75mW/cm2的激光线下辐照2分钟，然后曝露于中压Hg弧光灯下8分钟。在锁定过程之前和之后的Talbot图像的比较显示透镜度数没有变化。干涉条纹的清晰对比度表明本发明透镜的光学质量也不受任何影响。
为了确定锁定过程是否进行完全，在IOL上再次安装1毫米直径的掩模，并且曝露于325nm的通量为0.75mW/cm2的激光线下2分钟。如前所述，观察不到透镜条纹间距或者光学质量的变化。
实施例13锁定导致的IOL潜在变化的监测 可能出现不需要术后调节所植入IOL度数的情形，在该种情形下，IOL必须锁定，使其特性不会改变。为了确定锁定过程对先前未辐照的IOL是否产生不需要的折射度数的变化，用从He:Cd激光器发出的325nm的通量为0.75mW/cm2的激光线辐照本发明的IOL(包含60wt％的PDMS，30wt％的RMC单体E，10wt％的RMC单体F，以及相对于上述两种RMC单体为0.75wt％的DMPA)的整个区域，辐照三次，每次2分钟，每次间隔3小时。在每次后续的辐照之前和之后取干涉图和莫尔条纹图案。在从透镜模具中取去之后立即、以及在辐照第三个2分钟之后取本发明IOL在空气中的莫尔条纹图案，上述条纹图案分别显示了10.50±0.39mm(95.24D±3.69D)和10.12±0.39mm(93.28D±3.53D)的焦距。这些测试表明对先前未曝露的透镜进行光锁定在度数上不产生不需要的变化。此外，检测不到在条纹间距或者Ronchi条纹的质量的任何可辨别的变化，表明折射度数不会由于锁定而改变。
实施例14 使用本领域熟练技术人员公知的标准模塑技术制造直径为6mm的含有基于硅酮的MC的眼内透镜。该透镜含有第一聚合物基体，所述的第一聚合物基体由硅烷交联乙烯基封端的二苯基硅氧烷二甲基硅氧烷制备。第一聚合物基体约占透镜组成的大约70wt％。透镜还包括约30wt％的MC(甲基丙烯酸酯封端的聚二甲基硅氧烷)、1wt％(基于MC)的光引发剂(苯偶姻-四硅氧烷-苯偶姻)和0.04wt％(基于MC)UV吸收剂。该透镜的起始标称度数为30屈光度。然后用下述方程式表示的强度图形和365nm的平均强度为4.12mW/cm2的光辐照该透镜的中心60秒I=Ioe-(r-rc)22σ2---(1)]]> 曝露后三小时，透镜的中心2.5mm区域上具有+3.25D的变化，如图1A中所示。在辐照前的最佳焦距位置获得干涉条纹。受影响的区域在光可调节的透镜(LAL)的中心部分很容易观察到，并且其通过IOL的中心部分的约6个条纹的散焦(在双光路中)辨别开。图1B表示图1A的显微图。
另一实施方案中，第一聚合物基体占透镜组成的约75wt％。该透镜还包括约25wt％的MC(甲基丙烯酸酯封端的甲基苯基硅氧烷二甲基硅氧烷)、0.83wt％(基于MC)的光引发剂(苯偶姻-L4-苯偶姻)和0.04wt％(基于MC)的UV吸收剂。透镜的初始标称度数为+20.0屈光度。然后用如下述方程式表示的空间强度分布的365nm(±5nm)的光辐照该透镜I=I0(0.65r2rmax2+0.35)---(2)]]> 用平均强度为6mW/cm2的光辐照该IOL 3次，每次曝露15s，每次间隔5s。图2A和2B表示了在辐照前和辐照后24小时的透镜干涉条纹(在双光路中)。图2A表示辐照前+20.0D LAL在最佳焦距上的Fizeau干涉条纹(在双光路中)，以及辐照后24小时同一个LAL的在原先最佳焦距位置的干涉条纹。图2B表示了图2A的LAL。两个干涉图间最惊人的特征是在透镜中心部分存在3mm的反应区，这是来自散焦的引入。这个变化相应地使该中心区域改变了-0.70屈光度。
这两个实施例说明了我们可以增加和减少透镜中心部分的度数，同时控制有效区域的尺寸。
这两个多焦点设计和上述“牛眼”设计相似。我们的设计与文献和其他专利中已有的那些设计的区别在于能够在伤口愈合后对变化进行术后影响，定制该区域的尺寸以适应患者扩张的情况，根据患者或医生的建议增加或减少不同程度的度数，以及手术后愈合完成后，使该区域沿着患者视轴线的中心方向。
实施例15 上述技术的一个独特方面是首先能够在IOL的大部分光圈(aperture)上改变其度数，然后再辐照透镜的一个小区域(0-3mm)来形成如实施例1中所述的双焦点透镜。这个实施方案的优点是首先将光可调节的透镜植入患者体内，等待所需的愈合时间让眼睛的折射性稳定下来(一般为2-4周)，测量患者眼睛的折射率来决定必要的矫正(如果需要的话)，要使患者屈光正常，辐照该透镜以在大部分光圈上改变透镜的度数，然后沿患者眼睛的视轴线方向再辐照透镜的更小区域(1.5-3mm)以提供远近视力必要的多焦点性。
作为实例，模塑+20.0D LAL，其包括75wt％的硅酮基体、25wt％的MC、0.83wt％的PI和0.04wt％的UV吸收剂。首先用上述方程式2所述的空间分布的平均强度为10mW/cm2的光辐照该透镜。曝露该透镜7次，每次曝露15s(每次曝露间隔5s)。这样的处理使得透镜在光圈的5.5区域内改变了-1.32屈光度。辐照后24小时，用方程式1表示的强度分布的光再辐照透镜的中心部分。光束尺寸减少到直径3mm，光的平均强度为6mW/cm2，辐照3次，每次30s。辐照后24小时，观察到中心区域改变了1.94屈光度。
图3A表示辐照前+20,0D LAL在最佳焦距的Fizeau干涉条纹(在双光路中)。图3B表示通过最初辐照引入的约8个条纹的散焦(在双光路中)。这一步骤使得最初基本度数+20.0屈光度上改变了-1.32屈光度。图3C表示了在最初辐照后24小时，同一个LAL在最佳焦距位置的干涉条纹。注意在该透镜中心部分存在新的聚焦区域。该区域对应改变了+1.94屈光度。
实施例16 在过去，临床使用的双焦或多焦IOL受到患者的某些抵触，这是因为该种类型的透镜设计所固有的对比度灵敏度的缺失和眩光。过去，对医生而言，逆转先前植入的多焦点或双焦点IOL不良效果的唯一方法就是取出IOL并重新植入标准单焦点的IOL。但是，此处公开的光可调节的透镜技术和先前Calhoun Vision出版的著作提供了一种逆转LAL多焦点性的方法，从而有效地使其恢复至单焦点的状况。这就可以实现无手术取出的逆转，具有明显的优势。
作为该方法的实例，模塑+20.0D的LAL，其包括75wt％的硅酮基体、25wt％的MC、0.83wt％的PI和0.04wt％的UV吸收剂。辐照前的Fizeau干涉条纹示于图4A中。然后用强度为6mW/cm2的光相继辐照LAL两次，每次曝露30s。初始辐照的空间强度分布如方程式2所描述。如图4B所示，该透镜中心的光学区域减少了-0.5D。初始辐照后24小时，用强度为3mW/cm2的光相继辐照LAL两次，每次曝露30s。第二次辐照有效地在起始剂量辐照之上叠加。第二次辐照的空间强度分布如方程式1所描述。第二次辐照使起始辐照区域增加了+0.5D，有效地抵消了LAL起始度数的减少，并且在Calhoun VisionLAL中显示了多焦点可逆性的实例。
图4A、4B和4C表示了可逆多焦点的实例。图4A表示辐照前+20.0DLAL在最佳焦距处的Pizeau干涉条纹。图4B表示在最初辐照24小时后，在最佳焦距处的的Fizeau干涉条纹。注意球面度数自LAL中心部分减少了-0.5屈光度，如LAL中心部分的散焦条纹所示的。图4C表示第二次辐照2小时后在辐照前最佳焦距位置的Pizeau干涉条纹，显示了散焦条纹的消失。这表明LAL有效地回复到辐照前的度数。
图5表示根据本发明实施方案形成的透镜500的实例。该透镜包括了多个不同的聚焦区域501、502、503、504、505和506。需注意的是这些区域的数字只是以举例的方式给出，也可使用更多或更少的区域。例如，可以具有五个同中心的环形区域。这些不同区域优选与中心区域501同中心。不同区域可以有不同的径向宽度，例如区域504比区域503的径向宽度小。相似的，不同区域可以有不同的面积，例如，区域501的面积小于区域503。可选择的，某些或全部区域可以与其他区域具有相同的径向宽度和/或面积。每个区域可以与其他区域的焦距或屈光度不同，例如区域502可以比区域501高+1.0屈光度，区域503可以比区域502高+1.0屈光度等。或者，某些区域可以有相同的度数，而其他区域则有不同的度数。例如，区域501、503和505可以有相同的度数，而区域502、504和506可以相对于区域501为+1.0度。在另一个实例中，区域501、503和505可以有相同的度数，而区域502可以相对于区域501为+1.0屈光度，区域504可以相对于区域502为+1.0屈光度，并且区域506可以相对于区域504为+1,0屈光度。注意相对于其他区域，某些区域可以为负的屈光度。进一步注意不同的区域可以用作近视矫正，而其他区域用作远视矫正。不同区域可以不是“牛眼”图案，例如用于矫正散光的圆柱图案(cylindrical pattern)。在透镜上可形成任何图案的区域。透镜501可以是镜片透镜、光学系统用的透镜，或眼内透镜。注意所述透镜仅以举例方式列举，也可以使用其他光学元件。而且注意每个区域可以是球面或非球面。
图6A到6B表示本发明实施方案多焦点性透镜60实例的俯视图和侧视图。透镜60包括为使用者提供近视力的区域61和为使用者提供远视力的区域62。
图6C到6F表示形成图6A和图6B中透镜方法的例子。透镜60包括处于基体64中的光敏大分子63。在图6A中，透镜60的中心区域选择性地用例如紫外光或近紫外光(365nm)的辐射65辐照。上述辐照使得大分子63在目标区域(中心区域)形成互穿网络，换句话说，上述大分子63形成图6D中的聚合大分子66。上述聚合大分子66的形成在透镜的辐照区域和未辐照区域之间产生化学势差。为了重建热力学平衡，在透镜未辐照部分62的大分子63会扩散到辐照的部分内，这在辐照的部分61中产生膨胀，如图6E所示。进而，上述膨胀改变透镜的曲率。
通过控制辐照剂量(例如，光束位置，光束强度)、空间强度分布以及目标区域，可以得到透镜表面曲率半径的物理变化，从而改变透镜的折射度数。可以改变透镜的特性来改变透镜的度数、透镜的球面性质、透镜的非球面性质，减少或消除散光误差或矫正较高级的像差。可以重复使用辐射65直到产生所需的变化量。可以改变辐照剂量，例如一种应用是矫正散光，而另一种应用是提供中心增加。或者，可以控制这种辐照来使单一剂量产生所有所需的效果。
在透镜具有所需的光学特性之后，如图6E所示，将透镜锁定。在锁定过程中，透镜表面用辐射67辐照以聚合大部分剩余的未反应的大分子63。这可以避免由大分子扩散导致的透镜特性的任何后续较大变化。在图6F中显示的所完成的透镜具有永久性的改变度数和/或其它特性。
注意在锁定过程中希望辐照透镜的整个表面，然而，但是透镜表面的一些部分不能被辐照，因为其放置在光学系统。例如，将眼内透镜植入到动物(例如，人类，兔子等)眼睛中，透镜的一些部分会被动物的一个或者多个构造遮挡。
注意在锁定之前，如果对于患者来说上述变化不是所希望的，则上述过程被逆转，以便除去上述变化。用与提供上述变化的互补方式辐照透镜实施逆转过程。这将导致大分子扩散到透镜的外围部分，并且会补偿初始的改变，例如中心增加61。
图6A到6F示出具有中心增加的透镜，例如其中的中心区域与其周围区域相比具有更大的屈光度数。可以使用类似的过程来产生中心减少，例如，通过辐照外部的外围区域(非中心区域)，这将会导致外部的外围区域的膨胀(由此在中心区域下降或者凹入曲率)并且导致透镜的透镜度数减少。
在明亮的外界光的条件下，例如向阳驾驶汽车，眼睛的瞳孔可能闭合，这样透镜60的远视力区域62被完全阻断，使用者只剩下近视力。在这样的情况下，优选在图7A和7B中的透镜70。图7A到7B表示本发明实施方案多焦点性透镜70实例的俯视图和侧视图。透镜70包括为使用者提供远视力的区域71和73，并为使用者提供近视力的区域72。
图7C到7F表示形成图7A和图7B中透镜方法的例子。透镜70包括处于基体74中的光敏大分子73。在图7A中，透镜70的围绕中心区域71的环形区域72选择性地用例如紫外光或近紫外光(365nm)的辐射75辐照。上述辐照使得大分子73在目标区域(环形区域)形成互穿网络，换句话说，上述大分子73形成图7D中的聚合大分子76。上述聚合大分子76的形成在透镜的辐照区域和未辐照区域之间产生化学势差。为了重建热力学平衡，在透镜未辐照部分71的大分子73会扩散到辐照的部分内，这在辐照的部分72中产生膨胀，如图7E所示。进而，上述膨胀改变透镜的曲率。
通过控制辐照剂量(例如，光束位置，光束强度)、空间强度分布以及目标区域，可以得到透镜表面曲率半径的物理变化，从而改变透镜的折射度数。可以改变透镜的特性来改变透镜的度数、透镜的球面性质、透镜的非球面性质，减少或消除散光误差或矫正较高级的像差。可以重复使用辐射75直到产生所需的变化量。可以改变辐照剂量，例如一种应用是矫正散光，而另一种应用是提供环形增加。或者，可以控制这样辐照来使单一剂量产生所有所需的效果。
在透镜具有所需的光学特性之后，如图7E所示，将透镜锁定。在锁定过程中，透镜表面用辐射77辐照以聚合大部分剩余的未反应的大分子73。这可以避免由大分子扩散导致的透镜特性的后续较大的变化。在图7F中显示的所完成的透镜具有永久性的改变度数和/或其它特性。
注意在锁定过程中希望辐照透镜的整个表面，然而，但是透镜表面的一些部分不能被辐照，因为其放置在光学系统。例如，将眼内透镜植入到动物(例如，人类，兔子等)眼睛中，透镜的一些部分会被动物的一个或者多个构造遮挡。
注意在锁定之前，如果于患者来说上述变化不是所希望的，则上述过程可被逆转，以便除去上述变化。用与提供上述变化的互补的方式辐照透镜实施逆转过程。这将导致大分子扩散到透镜的外围部分，并且会补偿初始的改变，例如环形增加72。
图7A到7F示出具有环形增加的透镜，例如其中的环形区域与其周围区域和中心区域相比具有更大的屈光度度数。可以使用类似的过程来产生环形减少，例如，通过辐照外部的外围区域和中心区域(非环形区域)，这将会导致外部的外围区域和中心区域的膨胀(由此在环形区域下降或者凹入的曲率)并且导致透镜的透镜度数的减少。
如上所述，在植入IOL之后，由于患者的愈合透镜会移位。上述移位可能是在与光轴正交方向上的横向移位。在这种情况下，在愈合后可以调整基本度数和/或增加多焦点度数来补偿上述移位。图8表示本发明实施方案多焦点透镜80实例的俯视图。透镜80包括具有第一度数的区域81和具有第二度数的区域82。区域81位于离开透镜80中心的位置，与植入透镜80的患者的光轴中心相关联。类似的，区域82也可以相对于患者的光轴移位。
上述移位也可能是角度移位，换句话说，透镜可以是正确的中心定位，但是相对于患者的光轴可能倾斜。在这样的情况下，在愈合之后可以偏移上述基础度数和/或增加多焦点度数来补偿上述移位。图9表示本发明实施方案多焦点透镜90实例的侧视图。透镜90包括具有第一度数的区域91和具有第二度数的区域92。区域91相对于透镜的光轴倾斜角度93(在增加区域91和/或调整区域92之前)，以便与植入透镜90的患者光轴相应。上述移位也可包括横向移位和/或倾斜。在该情况下优选包括图8和图9方式的透镜。另外，透镜可以包括图8和/或图9以及图6A或者图7A方式的透镜。
注意可以基于植入透镜患者的瞳孔扩张来选择多焦点区域的尺寸和度数。换句话说，基于瞳孔扩张的响应可以选择近视力部分和远视力部分的定位和尺寸。这样，对于特定的患者来说，当瞳孔最大程度地扩张时，可以选择允许近视力和远视力部分的其中之一或两者的尺寸和位置。也可以基于患者的习惯来选择上述尺寸和度数。例如，阅读时将阅读材料与其的脸部(或眼睛)保持较近的读者优选不同于阅读时将阅读材料与其的脸部(或眼睛)保持较远的尺寸和/或度数。作为另外一个实施例，在计算机屏幕上完成大部分阅读的读者希望具有24英寸的阅读距离，而主要阅读书和报纸的读者希望具有12-18英寸的距离。
下述是表示临床情况下形成本发明实施方案多焦点性LAL的例子。白内障患者已植入LAL并且手术后愈合之后，折射率表明为了获得正常眼，患者的LAL度数需要有-2.0D的变化。图10A表示未辐照的LAL处于其沿着干涉计光轴的辐照前最佳聚焦位置的干涉图案100。将患者的至少一只眼睛保持稍微近视是白内障手术的通常做法，这样从LAL中只初始消除-1.4D的度数，这显示在图10B中的干涉图案101中。然后允许患者呆上一时间段，例如几个小时或几天来观察所容许的上述矫正的程度。在本实施例中，假定患者当前希望恢复到正常眼。附加剂量的辐照可以调节透镜的基本度数。图10C表示处于其辐照前最佳聚焦位置的LAL在第二次球形辐照矫正24小时之后24小时的干涉图案102。图10B和图10C的比较表明散焦条纹数目(即OPD)的增加，其相应于加增-0.6D的矫正或者-2.0D的整个度数变化。将患者恢复到正常眼之后，眼科专家可以通过第三次辐照赋予LAL以多焦点。在该实施例中，辐照LAL(牛眼构造)的2毫米中心部分将LAL反过来增加+2.0D的度数。这在图10D中显示，其显示在LAL的中心部分104处回复到其原始折射度数。当透镜的调节完成时，可以辐照LAL以便锁定，其防止外界辐照改变LAL。锁定辐照消耗掉在LAL中的大部分剩余光反应性材料。
注意在上述实施例中，一个或多个多焦点区域具有球面(例如，图6B中的61)或者圆形(例如，图6A中的61)性质。然而，可以使用非圆形和/或非球面的区域。例如，多焦点区域可以是沿着通过透镜的轴(例如，与图6B中的视图垂直)的球形形状。透镜可以是沿着贯穿透镜的轴(例如，水平处于图6A中的视图)的椭圆形状、圆柱形状或者矩形形状。
尽管已经详细描述了本发明及其优点，但应当理解，在不偏离本发明权利要求所限定的精神和范围的情况下，可以作出不同的改变、代替和变换。此外，本申请的范围不打算限于说明书中描述的过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法和步骤的特定实施方案。因为本领域的普通技术人员将容易从本发明、过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法或步骤所披露内容中得到理解，所以根据本发明可以利用目前已经存在或以后将要发展的内容，它们与此处所述的相应实施方案执行基本相同的功能或实现基本相同的结果。因此，本发明的权利要求旨在在这些范围之内包括这种过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法或步骤。
尽管已经详细描述了本发明及其优点，但应当理解，在不偏离本发明权利要求所限定的精神和范围的情况下，可以作出不同的改变、代替和变换。此外，本申请的范围不打算限于说明书中描述的过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法和步骤的特定实施方案。因为本领域的普通技术人员将容易从本发明、过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法或步骤所披露内容中得到理解，所以根据本发明可以利用目前已经存在或以后将要发展的内容，它们与此处所述的相应实施方案执行基本相同的功能或实现基本相同的结果。因此，本发明的权利要求旨在包括在这些范围之内，例如过程、机器、制造、组合物材料、方式、方法或步骤。
权利要求
1.多焦点透镜，包括该透镜的第一部分，其具有提供远视力的第一焦距；和该透镜的第二部分，其包含对外部刺激物起光反应的物质且具有通过施加所述刺激物而调节至第二焦距并且提供近视力的焦距；其中所述第二部分基本上为圆形且位于该透镜的中心，以及所述第一部分基本上为环形且位于第二部分的周围。
2.多焦点透镜，包括该透镜的第一部分，其具有提供远视力的第一焦距；该透镜的第二部分，其包含对外部刺激物起光反应的物质且具有通过施加所述刺激物而调节至第二焦距并且提供远视力的焦距；以及该透镜的第三部分，其具有所述第一焦距；其中所述第一部分基本上为圆形且位于该透镜的中心，以及所述第二部分基本上为环形且位于第一部分的周围，并且所述第三部分基本上为环形且位于第二部分的周围。
3.多焦点透镜，包括该透镜的第一部分，其具有第一焦距；和该透镜的第二部分，其包含对外部刺激物起光反应的物质且具有通过施加所述刺激物而调节至第二焦距的焦距；其中所述第一焦距不同于第二焦距，并且所述第二部分基本上为圆形且位于该透镜的非中心部分，以及所述第一部分位于第二部分的周围。
4.多焦点透镜，包括该透镜的第一部分，其具有第一焦距且位于所述透镜第一侧面；以及该透镜的第二部分，其包含对外部刺激物起光反应的物质且具有通过施加所述刺激物而调节至第二焦距的焦距；其中所述第一焦距不同于第二焦距，并且第二部分具有与所述透镜第二侧面的光轴成角度的光轴。
5.使用多焦点透镜的方法，包括制备透镜，该透镜含有分散于其中的改性组合物(MC)，其中该改性组合物能够刺激物引发聚合；将所述透镜植入到动物体内；将该透镜的一部分曝露于引起光学性质变化的外部刺激物下，将该透镜部分的焦距改变到第一焦距，以减少由动物愈合响应所产生的误差；将该透镜的另一部分曝露于引起光学性质变化的外部刺激物下，将该透镜部分的焦距改变到不同于第一焦距的第二焦距。
6.根据权利要求5所述的方法，进一步包括根据动物的习惯选择所述第一焦距和所述第二焦距的至少之一。
7.根据权利要求5所述的方法，进一步包括根据动物的习惯选择所述一部分和所述另一部分的至少之一的尺寸。
8.根据权利要求5所述的方法，进一步包括根据动物的瞳孔放大响应选择所述一部分和所述另一部分的至少之一的尺寸。
全文摘要
本发明涉及一种新颖的眼内透镜，该透镜能在手术后调节它们的光学性质，包括从单焦点透镜转为多焦点透镜。
文档编号A61L27/18GK1873476SQ200610093898
公开日2006年12月6日 申请日期2006年3月17日 优先权日2005年3月18日
发明者C·A·山德斯泰德, J·M·耶斯马拉尼, S·H·常 申请人:卡尔霍恩影像公司