专利名称：烟碱经皮递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及粘附到外部皮肤使烟碱经皮吸收进入体内的烟碱经皮递送系统。
背景技术：
众所周知，包含在香烟中的烟碱与习惯性吸烟密切相关。作为减少吸烟的方法，已经提议给药一定形式的烟碱而不是吸烟进入活体来抑制习惯性吸烟，全球已经提出多种给药烟碱的方法来培养抗吸烟情绪。这些方法被称为烟碱补充疗法，其包括下述方法。
它们中的一种是从口腔给药人体包含在口香糖或药物锭剂中的烟碱的方法。根据该给药方法，当患者在口腔中咀嚼口香糖或药物锭剂时，烟碱从粘膜吸收入口腔。然而，实际上，大量烟碱随着唾液吞下，由于这点，如口服给药常规药物一样，烟碱在通过肝期间大部分被代谢和从血液中清除，无法得到高效果。而且，由于该方法是短期给药方法，需要频繁应用，并且由于烟碱直接接触口腔和食道内壁，会引起不舒服的副作用例如不好的味道、胃灼热、恶心、呃逆等。
有一种方法，其中将包含烟碱的溶液置于塑料的一次性容器中或多次使用的容器中，将其插入鼻孔从鼻腔粘膜直接给药容器中的烟碱溶液。然而，从卫生观点来说，因为容器直接接触鼻孔粘膜，该方法不是优选的。并且，处理和操作有困难。而且，因为如在上述方法中仅得到短期效果，多次给药是必要的。特别地，该方法存在问题，因为它包括将容器插入鼻孔，使得在他人面前给药使人尴尬等。
作为一种解决了上述两种给药方法存在问题的方法，近年来实施了一种包括通过烟碱经皮递送系统方法经皮给药烟碱的方法(例如US专利No.4597961)。该使用烟碱经皮递送系统的方法通过一次粘附可保持血药浓度恒定水平较长时间，并且没有与包括口腔给药的方法相关的不舒服的副作用。而且，由于其易于操作等及非常方便使用，主要应用通过经皮吸收连续给药烟碱的方法。
为了使用这些烟碱经皮递送系统，已经开始戒烟计划来戒烟，根据该计划，其通常需要每天一次粘附，使用几周。虽然改变所述贴剂的尺寸以逐渐减少每天给药烟碱的剂量，在该计划结束前，其通常最多花费8至10周。在这期间，患者需要每天更换烟碱经皮递送系统。
在如此使用烟碱经皮递送系统中，在粘合剂层中使用常规丙烯酸粘合剂或橡胶粘合剂作为粘合剂将制剂固定到皮肤上的烟碱经皮递送系统存在问题在为了更换剥离制剂过程中，存在皮肤刺激。而且，为了所述制剂的生产方法的方便，将非织造物或纸插入所述制剂的粘合剂层，使整个制剂增厚，由于物理刺激，其又引起应用中的粗糙感觉和粘附期间并不一定好的感觉。
如本文使用的，一般来说，粘附期间良好的感觉指粘附制剂在固定在皮肤上、柔软感觉等方面优越，和患者没有感觉到接近制剂粘附位点的异物感觉。粘附期间的不好感觉通常指粘附制剂在固定在皮肤上、柔软感觉等方面不好，和患者感觉到接近粘附位点的异物感觉(粗糙感觉等)。
虽然普通的橡胶粘合剂适宜粘附到干性皮肤，由于粘合剂具有低亲水性，应用期间在皮肤和粘着表面之间汗水汇集，其可支起(lift)粘合剂，引起脱层，因而导致使用期间脱落。而且，汗水致使闷热而易于引起刺激，并且粘附期间感觉并不一定好。
在使用代表性橡胶粘合剂聚异丁烯(PIB)粘合剂的情况下，可以利用一种技术，其包括混合高分子量组分和低分子量组分以给予人类皮肤良好的粘着性和内聚性(cohesion)(例如JP-B-3035346)。然而，为了获得良好的皮肤粘附，需要牺牲一些内聚性，当优先考虑粘附性时，存在的问题是由于内聚降低，在保存期间粘合剂从制剂边缘流出，因此，这样引起冷流动性(低温流动性)。由于包装材料中粘合剂的附着，冷流动性引起制剂从包装材料中取出的困难。特别地，由于烟碱对粘合剂有强的塑化作用，在烟碱经皮递送系统中上述的冷流动性现象会明显表现出。
如上所述的，还未知包含表现出良好的粘着性和内聚性的粘合剂层的烟碱经皮递送系统。
鉴于上述的情况，对于使用烟碱经皮递送系统，目前认为在更换制剂时期望每次改变粘合位点，以此来防止敷用期间的皮肤刺激。然而，当更换为新的制剂时，剥离引起的刺激是不容忽视的。
因此，期望开发具有良好粘附性和内聚性并同时在剥离期间表现出对皮肤低刺激性和在粘附期间显示良好感觉的烟碱经皮递送系统。
而且，由于烟碱是高挥发性的和高毒性的药物，考虑到这种性质的多种烟碱经皮递送系统的制备方法是已知的。已知一种方法，其包含将高挥发性烟碱化合物浸入吸收性材料例如非织造物中，和用粘合剂层夹层该材料(例如JP-B-2708391)。根据这种制备方法，将非织造物置于粘合剂层之间。由于非织造物是用于步骤方便的元素，其并不作为制剂起作用，制剂增加相当于夹在粘合剂层之间的非织造物的厚度，其又剥夺了得到的制剂的柔软感觉和在粘附期间引起了对感觉的不利影响。
此外，已知一种方法，其包括将硅酮粘合剂溶解在有低沸点的溶剂例如己烷等中制备粘合剂涂层溶液，和低温下应用该溶液尽可能地降低烟碱的挥发(例如JP-A-2002-531488)。然而，根据该方法的低温涂层不能完全解决烟碱挥发的问题，并且需要装填另外的量的操作以得到想要量的烟碱。而且，由于该方法的特定组成，该制备方法是高度复杂的，得到的经皮吸收制剂的粘着性稍差。
发明内容
本发明旨在提供有良好的粘着性和内聚性，并同时在剥离期间符合对皮肤的低刺激性和在粘着期间符合良好感觉的烟碱经皮递送系统。
本发明人已进行了深入研究，尝试解决前述的问题，发现使用当作为烟碱经皮递送系统时，使用包含下述特定比例的游离碱烟碱和与粘合剂相容的液体成分的交联粘合剂层获得了良好的粘着性和内聚性，同时取得了对皮肤的低刺激性和粘附期间的良好感觉，其导致完成了本发明。
因此，本发明提供下述各项。
(1)烟碱经皮递送系统，包含含有游离碱烟碱和与粘合剂相容的液体成分的粘合剂层，其中粘合剂是交联的，包含的液体成分的比例为占每100重量份的整个粘合剂层的20-75重量份。
(2)上述(1)的烟碱经皮递送系统，其中前述的液体成分为脂肪酸烷基酯和/或甘油脂肪酸酯。
(3)上述(1)或(2)的烟碱经皮递送系统，其中包含的前述的液体成分的比例为占每100重量份的整个粘合剂层的20-60重量份。
(4)上述(1)或(3)的烟碱经皮递送系统，其中前述的液体成分为肉豆蔻酸异丙酯和/或辛酸·癸酸甘油三酯。
(5)上述(1)-(4)中任一项的烟碱经皮递送系统，其中包含在粘合剂层中的粘合剂为丙烯酸粘合剂。
(6)上述(5)的烟碱经皮递送系统，其中丙烯酸粘合剂包含重量比例为40-99.9∶0.1-10的(甲基)丙烯酸烷基酯和具有能够参与交联反应的官能团的乙烯基单体。
(7)上述(6)的烟碱经皮递送系统，其中(甲基)丙烯酸烷基酯为丙烯酸2-乙基己酯，具有能够参与交联反应的官能团的乙烯基单体为丙烯酸和/或丙烯酸2-羟基乙酯。
(8)上述(1)-(7)中任一项的烟碱经皮递送系统，其中粘合剂层包含1-40wt％比例的游离碱烟碱。
附图简述
图1为显示在使用实施例1-5的制剂和对照的实验实施例3中脱落蛇皮渗透试验(流量，Flux)结果的曲线图。
图2为显示在使用实施例6-10的制剂和对照的实验实施例3中脱落蛇皮渗透试验(流量)结果的曲线图。
图3为显示在使用实施例1-5的制剂和对照的实验实施例3中脱落蛇皮渗透试验(药物的累积渗透量)结果的曲线图。
图4为显示在使用实施例6-10的制剂和对照的实验实施例3中脱落蛇皮渗透试验(药物的累积渗透量)结果的曲线图。
图5为显示在使用实施例11-14的制剂和对照的实验实施例4中无毛小鼠皮肤渗透试验(流量)结果的曲线图。
图6为显示在使用实施例11-14的制剂和对照的实验实施例4中无毛小鼠皮肤渗透试验(药物的累积渗透量)结果的曲线图。
图7为显示在使用实施例15-17的制剂和对照的实验实施例5中无毛小鼠皮肤渗透试验(流量)结果的曲线图。
图8为显示在使用实施例15-17的制剂和对照的实验实施例5中无毛小鼠皮肤渗透试验(药物的累积渗透量)结果的曲线图。
图9为显示在使用实施例18的制剂和对照的实验实施例6中无毛小鼠皮肤渗透试验(流量)结果的曲线图。
图10为显示在使用实施例19-22的制剂和对照的实验实施例6中无毛小鼠皮肤渗透试验(流量)结果的曲线图。
图11为显示在使用实施例19-22的制剂和对照的实验实施例6中无毛小鼠皮肤渗透试验(药物的累积渗透量)结果的曲线图发明效果由于本发明的烟碱经皮递送系统在粘合剂层中包含游离碱烟碱和特定范围浓度的、与粘合剂相容的液体成分，粘合剂层经过交联处理，其显示出良好的粘着性和内聚性及敷用期间优良的固定性和柔软的感觉，以及剥离制剂期间的较小的皮肤刺激性。因此，该制剂可舒适地长时间使用，并且伴随制剂的每日更换而使用。
实施本发明的最佳方式本发明的烟碱经皮递送系统特征性地在粘合剂层中包含游离碱烟碱和与粘合剂层中的粘合剂相容的液体成分，其中粘合剂层为交联的，包含的液体成分的比例为占每100重量份的整个粘合剂层的20-75重量份。
在本发明中，使用游离碱烟碱(即烟碱的游离形式，不形成盐酸)是因为其透皮吸收性高、在室温下是液体和可直接应用。尽管游离碱烟碱的含量可以根据给药目标适当地确定，通常包含在粘合剂层中的比例为约1-40wt％，优选5-30wt％。当含量低于1wt％时，预期不能释放用于治疗的有效量，当其超过40wt％时，限制了治疗效果，并可导致经济缺点。
在本发明中，粘合剂层包含与粘合剂层中的粘合剂相容的液体成分，加入液体成分旨在通过塑化粘合剂给予柔软的感觉和降低疼痛和当从皮肤上剥离烟碱经皮递送系统时对皮肤的粘附引起的皮肤刺激。因此，只要所述液体成分与粘合剂相容和具有塑化作用，其不受特别的限制，优选使用具有改善游离碱烟碱的透皮吸收性的吸收促进作用的液体成分。作为液体成分，可以提及例如脂肪类或油类例如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂例如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；液体表面活性剂；己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸(二)酯(例如二异壬基邻苯二甲酸酯、二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯等)、增塑剂例如癸二酸二乙酯等；烃类例如例如液体石蜡；脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯(例如其中烷基部分是具有1至13个碳原子的直链、支链或环烷基的醇，具有8至18个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异三癸酯、月桂酸乙酯等)，甘油脂肪酸酯(例如甘油和具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，辛酸·癸酸甘油三酯等)，丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇和具有8至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯等，特别地，二辛酸丙二酯等)，吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂族二羧酸烷基酯(例如其中烷基部分是具有1至4个碳原子的直链、支链或环烷基的醇和具有6至16个碳原子的饱和的或不饱和的脂族二羧酸的酯，特别地，己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等)；硅油；乙氧基化硬脂醇等。当然，可使用一种或多种的组合。特别根据低皮肤刺激性、安全和容易得到的观点，上述的的液体成分中，优选上述举例说明的脂肪酸烷基酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和脂族二羧酸烷基酯，特别优选脂肪酸烷基酯和甘油脂肪酸酯。特别地，特别优选肉豆蔻酸二异丙酯、辛酸·癸酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯和二辛酸丙二酯，更优选肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酯。
辛酸·癸酸甘油三酯是辛酸和癸酸与甘油的三酯。在本发明中，虽然不特别限定辛酸与癸酸的比例，辛酸∶癸酸通常为约5∶5-约9∶1(重量比)。辛酸·癸酸甘油三酯可以是市售得到的产品(例如Coconad MT(KaoCorporation制备)等)。
对于液体成分，特别地根据良好透皮吸收性方面，优选脂肪酸烷基酯，尤其是肉豆蔻酸异丙酯。特别地，根据良好粘附性方面，优选甘油脂肪酸酯，尤其是辛酸·癸酸甘油三酯。特别地，可得到良好的粘合性，也可得到不是太高也不是太低的适宜的透皮吸收性，例如在前述的戒烟方案中(特别地，一次/天的粘附方案)，结果是每次粘附后烟碱的血液浓度可以长期保持在恒定的水平。从这一方面来说，优选包含肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酯共存的系统。
尽管当包含肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酯共存时它们的含量比不受限制，但为了得到适宜的透皮吸收性和良好的粘附，优选肉豆蔻酸异丙酯∶辛酸·癸酸甘油三酯＝约1∶8-2∶1(重量比)。
液体成分的混合比例(含量比)为占每100重量份的整个粘合剂层的20-75重量份，优选20-60重量份，从低皮肤刺激性来说，特别优选为占每100重量份的整个粘合剂层25-55重量份，更优选30-50重量份。当液体成分的含量比低于20重量份时，粘合力太强，当从皮肤表面剥离制剂时，容易产生皮肤刺激。当其超过75重量份时，粘合力太弱，非常可能导致敷用期间制剂从皮肤表面脱落。
在本发明中使用的形成粘合剂层的粘合剂不受特别的限制，只要其是交联的，例如橡胶聚合物材料，例如硅氧烷橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等，乙烯基聚合物材料例如聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚醋酸乙烯等，和下述的包含(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分的丙烯酸粘合剂也可提及。当作为本发明中使用的粘合剂时，优选丙烯酸粘合剂(特别地，包含(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要成分的丙烯酸粘合剂)。
交联处理是通过化学交联处理、物理交联处理等进行的。在这些中，用电子束照射或UV照射作为物理交联处理或通过加入化学交联剂交联处理的交联处理是优选的。而且，上述的粘合剂优选包含能够参与交联反应的官能团，例如羟基、羧基、乙烯基等。
包含能参与交联反应的官能团的粘合剂的具体实例在下文列出。例如通过常规方法交联的粘合剂，所述方法包括，在合成为粘合剂的聚合物期间，共聚化具有羟基的单体例如(甲基)丙烯酸羟乙酯等，或具有羧基的单体例如丙烯酸、马来酸等，与交联剂反应，或通过照射产生交联的反应点，或加入具有两个或多个乙烯基的单体例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯等，和共聚化单体或其它的单体，因而在共聚反应期间形成分子之间与分子内部的交联。
作为包含能参与交联反应的官能团的粘合剂，优选包含能参与交联反应的官能团的丙烯酸粘合剂，因为可易于进行交联处理。
作为包含能参与交联反应的官能团的粘合剂的具体实例，包含能参与交联反应的官能团的丙烯酸粘合剂在下文中将详细描述。
作为这样的丙烯酸粘合剂，共聚物组合物包含作为主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物、具有作为另第二种单体成分的能参与交联反应的官能团的乙烯基单体，必要时，从易于交联处理的方面来说，优选还包含第三单体组分。
可提及的(甲基)丙烯酸烷基酯的实例为其中烷基是包含1至18个碳原子的直链、支链或环烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，优选为其中烷基是包含4至18个碳原子的直链、支链或环烷基(例如丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以以一种或其多种形式组合使用。
为了赋予环境温度下的粘附性，更优选降低聚合物的玻璃转化温度的单体。因此，更优选其中烷基是包含4至8个碳原子的直链、支链或环烷基(例如丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。特别地，更优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯等，最优选丙烯酸2-乙基己酯。
作为第二种单体组分，使用具有能参与交联反应的官能团的乙烯基单体。作为能参与交联反应的官能团的实例，可提及羟基、羧基、乙烯基等，优选羟基和羧基。对于具有能参交联反应的官能团的乙烯基单体，特别地，可提及(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、甲基阿康酸(methaconic acid)、柠康酸、戊烯二酸等。当然，从易于获得这一方面来说，优选丙烯酸、甲基丙烯酸和丙烯酸羟基乙基酯(特别是丙烯酸2-羟基乙酯)。这些第二种单体成分可以以一种或其多种的组合使用。
可以使用第三种单体组分用于调节粘合剂层内聚作用、调节游离碱烟碱的溶解度-释放性。对于第三种单体组分，可提及例如乙烯基酯类例如醋酸乙烯、丙酸乙烯等；乙烯基醚类例如甲基乙烯醚、乙基乙烯醚等；乙烯酰胺类例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯己内酰胺等；含烷氧基的单体例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯等；含羟基单体例如(甲基)丙烯酸羟丙酯、丙烯酸α-羟基甲酯等(由于用作第三种单体组分而不作为交联点)；含酰氨基单体例如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等；乙烯基单体例如苯乙烯、乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吗啉等；等。这些第三种单体成分可以以一种或其多种的组合使用。
丙烯酸粘合剂优选通过(甲基)丙烯酸烷基酯和第二种单体(具有能参与交联反应的官能团的乙烯基单体)以(甲基)丙烯酸烷基酯∶第二种单体＝40-99.9∶0.1-10的重量比例共聚反应得到。
当必要时包含第三种单体组分时，丙烯酸粘合剂优选通过加入(甲基)丙烯酸烷基酯共聚得到，第二种单体与和第三种单体的重量比例为(甲基)丙烯酸烷基酯∶第二种单体∶第三种单体＝40-99.9∶0.1-10∶0-50，更优选重量比例为60-95∶3-5∶15-30。
聚合反应不受特别限制，可以根据本身已知的方法进行。例如，可提及在50-70℃通过加入聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)使上述的单体反应5-48小时的的方法。
在本发明中，优选使用作为(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯和作为第二种单体的丙烯酸和/或丙烯酸2-羟基乙酯的组合。
在本发明中，上述的粘合剂和和液体成分的混合物经过交联处理得到适宜敷用于人类皮肤的内聚性。交联处理可通过使用交联剂的化学交联处理、使用电子束(例如γ射线)照射、UV照射等的物理交联处理等进行。交联处理可根据相关领域通常应用的方法进行。
对于使用化学交联处理的交联剂而言，优选异氰酸盐化合物(例如Coronate HL(产品名，由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生产)等)、金属螯合化合物(例如由钛，锆，锌或铝制备的金属螯合化合物，特别地，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝(aluminum ethylacetoacetate·diisopropylate)(例如ALCH(产品名，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备)等))、有机过氧化物、环氧化合物、三聚氰胺树脂、金属醇化物等。从反应性和处理性方面来说，优选异氰酸盐化合物(例如Coronate HL(产品名，由NipponPolyurethane Industry Co.，Ltd.制备)等)；由钛、锆、锌或铝制备的金属螯合化合物，特别地，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝(例如ALCH(产品名，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备)等)。这些交联剂没有引起增厚涂层的溶液和干燥，在可使用性上是非常优良的。
交联剂的含量为每100重量份粘合剂的约0.01-5重量份。当其低于0.01重量份时，交联点可能太少，不能给予粘合剂层足够的内聚性，由于剥离时内聚不足，可导致粘合剂残留和强的皮肤刺激。当其高于5重量份时，内聚性变高，但是由于残留未反应的引发剂，不能得到足够的皮肤粘附，可能引起皮肤刺激和游离碱烟碱的分解。
化学交联处理可通过在加入交联剂后，加热至不超过交联反应温度的温度下进行。加热温度可根据交联剂的种类来适当地确定。由于合成步骤可以简单化，当交联反应与干燥步骤中的加热干燥一起发生时，加热温度为优选50℃至140℃，更优选60℃至100℃。加热时间为优选一天至一周，更优选一天至三天。
本发明的烟碱经皮递送系统中粘合剂层的厚度不受特别地限制，但通常为40-300μm，优选50-200μm。
本发明的烟碱经皮递送系统通常有支持层、粘合剂层和释放衬垫。也就是说，本发明的烟碱经皮递送系统具有的结构为，其中前述的粘合剂层层压在支持层上，粘合剂层的粘合剂表面(正对着被层压的支持层的粘合剂层的表面)优选用释放衬垫覆盖而受到保护，直至立即使用前。而且，也可将背面涂层剂例如硅氧烷、氟、蜡等涂敷到支持层上以得到卷形物(roll)，而不使用释放衬垫。
虽然支持层不受特别地限制，可使用任意已知的支持层，但是优选在粘合剂层中包含的游离碱烟碱不从背部通过支持层损失而导致低含量。因此，支持层优选由对游离碱烟碱非渗透性材料制备。特别地，可使用以下各项的单膜聚酯、尼龙、莎纶、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二酯等，它们中的一种或多种被层压的层压膜。为了改善支持层和粘合剂层之间的粘附力(固定性质)，支持层优选选自由上述材料制备的层压层或非多孔层和下述的多孔层，粘合剂层优选形成于多孔层侧面。
多孔层不受特别的限制，只要能改善粘合剂层的固定性质(anchorproperty)就行，可提及的例如纸、机织织物、非织造物(例如聚酯非织造物、聚对苯二甲酸乙二酯非织造物等)、通过机械穿孔处理上述的薄膜(例如单膜聚酯、尼龙、莎纶、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二酯等，其中一种或多种被层压的层压膜等)得到的薄片等。特别地，优选纸、机织织物、非织造物(例如聚酯非织造物、聚对苯二甲酸乙二酯非织造物等)。考虑到改善粘合剂层的固定性质和弹性，多孔薄片的厚度通常在10-500μm厚度内。当使用机织织物或非织造物作为多孔薄片时，为了改善固定性质，织物重量的含量为优选5-50g/m2，优选8-40g/m2。对于非多孔薄片和多孔薄片的层压薄片而言，可提及聚对苯二甲酸乙二酯膜和聚酯非织造物或聚对苯二甲酸乙二酯非织造物的层压薄片等。
虽然本发明的烟碱经皮递送系统的支持层的厚度不受特别地限制，其通常为10-500μm，优选10-200μm。
释放衬垫不受特别地限制，可使用任意已知的释放衬垫。具体地，作为释放衬垫，可提及其中包含形成于释放衬垫衬底表面的释放剂和本身具有高释放性质的塑料膜的释放衬垫、具有其中有高释放性能的前述塑料膜材料形成于释放衬垫衬底表面的释放衬垫等。释放衬垫的释放表面可以是衬底的仅一个表面或两个表面。
在这样的释放衬垫中，剥离处理剂不受特别地限制，可提及例如释放剂例如含长链烷基的聚合物、硅氧烷聚合物(硅氧烷释放剂)、氟聚合物(氟释放剂)等。
对于用于释放衬垫的衬底，可提及例如塑料膜例如聚对苯二甲酸乙二酯膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯膜等和其中金属是被汽相淀积到这样的膜上的金属汽相淀积塑料膜；纸例如日本产纸、外国产纸、牛皮纸、薄玻璃纸、高级报纸等；由纤维材料例如非织造物、织物等制备的衬底；金属箔等。
作为本身具有释放性质的塑料膜，可使用例如乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)例如聚乙烯(低密度聚乙烯，直链低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等，由聚烯烃树脂其混合物制备的聚烯烃膜；特氟纶(商标)膜等。
用于前述的释放衬垫的衬底表面形成的释放层可在用于前述的释放衬垫的衬底上层压或涂布具有高释放性质的前述的塑料膜物质制备。
释放衬垫的厚度(全部厚度)不受特别地限制，例如选自小于15μm(优选25-500μm)的范围。
本发明的烟碱经皮递送系统可例如通过下述的方法制备，该方法特征在于包含的游离碱烟碱是通过将游离碱烟碱直接与粘合剂层接触来将游离碱烟碱包含在先前形成的、交联的粘合剂层(交联的粘合剂层)之中。
游离碱烟碱是高毒性和高挥发性药物，加热很难干燥。根据本方法，由于在需要加热的粘合剂层制备步骤之后游离碱烟碱单独应用到粘合剂层，涂层后加热干燥不是必需的，不必担心游离碱烟碱的挥发。
加入粘合剂、与粘合剂相容的液体成分和交联剂(当应用化学交联处理时)，充分搅拌混合的溶液，涂敷到支持层和/或释放衬垫上，干燥得到具有支持层的粘合剂层或具有释放衬垫的粘合剂层。干燥温度通常为40℃至120℃，优选60℃至100℃，干燥时间通常为3-30分钟，优选10-15分钟。
此处，通过将上述混合溶液涂敷到释放衬垫上，干燥溶液，将支持层和/或释放衬垫粘合到如此形成的粘合剂层的粘合剂表面而制备具有支持层的粘合剂层和/或具有释放衬垫的粘合剂层。
因此，进行电子束照射、UV照射，或将交联剂加入到前述的混合溶液中、加热等的交联处理得到交联的粘合剂层。当交联是用化学交联处理进行时，交联剂需要有不高于干燥温度的交联反应的温度，在干燥步骤中可同时进行交联处理和干燥。在这种情形下，干燥后，可进一步加热增加交联度。进一步加热的温度通常为50-140℃，加热时间通常为一天至一周。
形成交联的粘合剂层后，用涂布或浸渍等使游离碱烟碱(液体)与交联的粘合剂层直接接触。优选的实施方案是用游离碱烟碱(液体)直接涂布交联的粘合剂层。
对于涂层而言，由于游离碱烟碱与水具有相同的粘度，可使用用液体进行薄膜涂层的已知技术。作为用液体进行薄膜涂层的已知技术，可提及印刷领域使用的特定方法。在应用印刷领域的方法时，在需要调节粘度的情况下，可使用添加剂至透皮吸收性和粘合性能不受影响的程度。
印刷领域使用的方法的实例包括包含直接滴加的方法、使用凹版印刷涂布机、多功能涂布机、日历涂布机、喷雾涂布机、帘幕涂布机、喷射涂布机、压模涂布机或带槽模涂布机(slit die coater)、喷墨的方法等。这些方法可适于通常需要精密度的薄膜涂层，当如本发明需要药物的含量均一时，应用具有高涂层精密度的涂层方法是有利地。而且，由于使用同时作为涂层溶液的游离碱烟碱，优选其中即使是具有低粘度的涂层溶液也可得到高精密度涂层的方法。从这一点来说，优选使用凹版印刷涂布机或多功能涂布机的方法。印刷方法可易于在粘合剂层表面实施图案涂层(patterncoating)，并且是经济有利的。
在涂布后，当涂布游离碱烟碱的交联的粘合剂层具有支持层时，交联的粘合剂层的粘着表面粘附到具有释放衬垫的交联粘合剂层的表面或释放衬垫上，得到本发明的烟碱经皮递送系统。当涂布游离碱烟碱的交联的粘合剂层具有释放衬垫时，交联的粘合剂层的粘合剂表面和支持层或具有支持层交联的粘合剂层的粘合剂表面粘附得到本发明的烟碱经皮递送系统。本发明的烟碱经皮递送系统也可通过将涂布游离碱烟碱的交联粘合剂层的粘合剂表面粘着到具有释放衬垫的涂布游离碱烟碱的交联粘合剂层的粘合剂表面而制备。
在这些方法中，优选包括将游离碱烟碱应用到在支持层上形成的交联粘合剂层的粘合剂表面和将释放衬垫粘合到粘合剂表面的方法，或者包括将游离碱烟碱应用到在释放衬垫上形成的交联粘合剂层的粘合剂表面的一个或两个面上和将这些粘合剂表面互相粘着的方法。
由于粘合剂层预先经过交联处理，其显示出对支持层低的粘着性。因此，考虑到明显影响粘合剂层和支持层之间的固定性质的可能性，不优选将游离碱烟碱应用到在释放衬垫上形成的交联的粘合剂层的粘合剂表面，然后再粘着到支持层上。
本发明的烟碱经皮递送系统的形状和大小不受特别地限制，可应用符合粘着位点等的任意尺寸和形状等。所述形状包括例如窄带状、薄片等。尺寸的大小为例如5-30cm2。
优选用释放衬垫覆盖粘合剂层的粘合剂表面来保护本发明的烟碱经皮递送系统，直至立即粘附到皮肤之前。当使用时，剥离释放衬垫暴露出粘合剂表面，然后将其粘附到给药游离碱烟碱的粘附位点。
本发明的烟碱经皮递送系统可以用于吸烟者(尤其是那些想要戒烟的)的烟碱补充治疗等，根据常规实施的或未来将要实施的戒烟计划，本发明旨在抑制习惯性吸烟。
虽然根据本发明的烟碱经皮递送系统给药的游离碱烟碱剂量取决于患者的年龄和体重、疾病的严重程度等，通常大约每0.5至2天将包含5-120mg的游离碱烟碱的经皮吸收制剂粘附至成人皮肤(5-30cm2)一次左右。
实施例下面将参考实施例详细阐述本发明，其不应当解释为限制本发明。除非另有说明，在下文中，份和％分别指重量份和wt％。
(实施例1-5)在氮气气氛下，于60℃在装有回流冷凝器、搅拌器、温度计和滴液漏斗和氮气插入管的可分离烧瓶中聚合丙烯酸2-乙基己酯(95份)、丙烯酸(5份)、乙酸乙酯(100份)和过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)(0.2份，BPO，NOF Corporation制备，产品名为Nyper BW)15小时，得到粘合剂溶液(下文称之为粘合剂溶液A)。取相对于粘合剂固体含量为49.93、54.923、59.916、64.909和69.902份的得到的粘合剂溶液A，分别放置于反应容器。给每个反应容器中分别加入相对于粘合剂固体含量的50、45、40、35和30份的肉豆蔻酸异丙酯，再分别加入作为交联剂的0.07、0.077、0.084、0.091和0.098份(粘合剂的0.14％)的Coronate HL(Nippon PolyurethaneIndustry Co.，Ltd.制备)，充分搅拌混合物。使用各个得到的溶液制备下述的实施例1-5的交联的粘合剂层。
将得到的溶液应用到具有一侧剥皮处理表面的聚酯膜释放衬垫的剥皮处理的表面，至在干燥后的厚度为120μm，在100℃干燥3分钟得到粘合剂层。如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持层的非织造物侧的表面得到层压品(下文称为层压品1)，所述支持层通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚酯非织造物(织物重量为12g/m2)上制备。如上述相同的方式单独得将剥皮处理的纸释放衬垫的剥皮处理表面粘合到上述释放衬垫上形成的粘合剂层的粘合剂表面得到层压品(下文称为层压品2)。紧密密封得到的层压品1和层压品2，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。此后，剥离层压品2(纸释放衬垫)来暴露粘合剂，设置多功能印刷涂布器(RK Print Coat Instruments Ltd.制备，产品名K-Lox Proofer)中的压花辊筒(engraving roller)(涂布量理论值1.8mg/cm2)，直接将游离碱烟碱(Sigma制造)应用至层压品2的交联的粘合剂层的粘合剂表面。涂层速率为恒量0.1m/分钟。然后，剥离层压品1(聚酯薄膜释放衬垫)以暴露粘合剂表面，将其粘附到上述层压品2的交联的粘合剂层的粘合剂表面，用游离碱烟碱涂布，得到实施例1-5的烟碱经皮递送系统。
(实施例6-10)按照如实施例1的相同方式得到实施例6-10的烟碱经皮递送系统，不同在于使用Coconad MT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)代替肉豆蔻酸异丙酯，分别使用相对于粘合剂固体含量为49.93、54.923、59.916、64.909、69.902份的粘合剂溶液A，和使用相对于粘合剂固体含量为50、45、40、35和30份的Coconad MT和0.07、0.077、0.084、0.091和0.098份(0.14％粘合剂)的Coronate HL(由Nippon Polyurethane IndustryCo.，Ltd.制备)。
(实施例11-14)取相对于粘合剂固体量为79.68、69.72、59.76和49.80份的丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯/丙烯酸2-羟基乙酯＝78/16/6(重量比例，DURO-TAK2196，National Starch & Chemical Company制备)，分别放置于反应容器中。给每个反应容器中加入相对于粘合剂固体量为20、30、40和50份的Coconad MT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)，再加入比例为0.32、0.28、0.24和0.20份(0.4％的粘合剂的)作为粘合剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝)，充分搅拌混合物。使用各个得到的溶液制备下述的实施例11-14的交联的粘合剂层。
将得到的溶液应用到具有一侧剥皮处理表面的聚酯膜释放衬垫的剥皮处理的表面，至干燥后厚度为80μm，在100℃干燥3分钟后得到粘合剂层。将如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持层的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持层通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。此后，剥离层压的释放衬垫来暴露粘合剂，设置多功能印刷涂布器(RK Print Coat Instruments Ltd.制备，产品名K-Lox Proofer)中的压花辊筒(涂布量理论值1.75mg/cm2)，直接将游离碱烟碱(Sigma制造)应用至交联的粘合剂层的粘合剂表面。涂层速率为恒量0.1m/分钟。用游离碱烟碱浸渍粘合剂层，用聚酯膜释放衬垫涂层包被粘合剂表面得到实施例11-14的烟碱经皮递送系统。
(实施例15)在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)使开始聚合。调整搅拌速率和外水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内水浴温度为58-62℃，进行聚合得到粘合剂溶液。
取含量相对于59.82份的粘合剂固体含量的得到的粘合剂溶液，放置在各个反应容器中。加入以相对于粘合剂固体含量为40份的CoconadMT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)，加入以0.18份(0.3％的粘合剂)的作为交联剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝)，充分搅拌混合物。得到的溶液用于制备下述的实施例15的交联的粘合剂层制剂。
将得到的溶液应用到具有一侧剥皮处理的表面的聚酯膜释放衬垫的剥皮处理的表面，至干燥后厚度为40μm，在100℃干燥3分钟后得到粘合剂层。如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持层的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持层通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。此后，剥离层压的释放衬垫来暴露粘合剂，设置多功能印刷涂布器(RK Print Coat Instruments Ltd.制备，产品名K-Lox Proofer)中的刮条涂布机No.10(膜厚度约22.9μm)，使用刮条涂布机均匀地将游离碱烟碱应用至不锈板上。向其上粘附交联的粘合剂层的粘合剂表面，用游离碱烟碱(1.75mg/cm2，Sigma制备)浸渍。然后，将聚酯膜释放衬垫粘附到交联的粘合剂层的粘合剂表面得到实施例15的烟碱经皮递送系统，所述粘合剂层已经用上述层压的游离碱烟碱涂层。
(实施例16)按照如实施例15相同的方式制备实施例16的烟碱经皮递送系统，不同在于干燥后粘合剂层厚度为80μm而不是40μm，使用的刮条涂布机为No.10(膜厚度约22.9μm)和No.3(膜厚度约6.87μm)，首先使用No.10(膜厚度约22.9μm)刮条涂布机浸渍含有游离碱烟碱(Sigma制备)的交联的粘合剂层，然后使用No.3(膜厚度约6.87μm)刮条涂布机浸渍含有游离碱烟碱(3.93mg/cm2，Sigma制备)的交联的粘合剂层，得到实施例16的烟碱经皮递送系统。
(实施例17)按照如实施例16的相同方式制备实施例17的烟碱经皮递送系统，不同在于干燥后粘合剂层的厚度为40μm，而不是80μm。
(实施例18)在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)使开始聚合。调整搅拌速率和外水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内水浴温度为58-62℃，进行聚合得到粘合剂溶液。
取含量相当于59.82份的粘合剂固体含量的得到的粘合剂溶液，加入以相对于粘合剂固体含量为20份比例的肉豆蔻酸异丙酯，加入以相对于粘合剂固体含量为20份比例的Coconad MT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)，再加入0.18份(0.3％的粘合剂)的作为交联剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝)，充分搅拌混合物。
将得到的溶液应用到具有一侧剥皮处理表面的聚对苯二甲酸乙二酯膜释放衬垫的剥皮处理的表面，至在干燥后厚度为60μm，在70℃干燥2分钟和然后90℃干燥2分钟后得到粘合剂层。将粘合剂表面粘附到支持层的非织造物侧面表面得到层压品，所述支持层通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚对苯二甲酸乙二酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时，形成粘合剂层。
然后，剥离释放衬垫，同时用冲模涂布器(die coater)将游离碱烟碱以1.8g/cm2应用到粘合剂层。将聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫粘合到烟碱涂层的表面得到烟碱经皮递送系统(宽度100mm，长度10m)。
(实施例19-22)在氮气气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)装入烧瓶中，加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈(0.3份)使开始聚合。调整搅拌速率和外水浴温度，滴加乙酸乙酯，调节内水浴温度为58-62℃，进行聚合得到粘合剂溶液。
取含量相当于59.82份的粘合剂固体含量的得到的粘合剂溶液，放置在各个反应容器中。以相对于粘合剂固体含量分别为肉豆蔻酸异丙酯(40份，实施例19)、肉豆蔻酸异丙酯(20份)和Coconad MT(20份，实施例20)、肉豆蔻酸异丙酯(10份)和Coconad MT(30份，实施例21)与Coconad MT(40份，实施例22)加入肉豆蔻酸异丙酯和/或Coconad MT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)，加入以0.18份(0.3％的粘合剂)的作为交联剂的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备，乙基乙酰乙酸·二异丙醇合铝)，充分搅拌混合物。得到的溶液用于制备下述的实施例19-22的交联的粘合剂层制剂。
将得到的溶液应用到具有一侧剥皮处理表面的聚酯膜释放衬垫的剥皮处理的表面，至干燥后的厚度为80μm，在100℃干燥3分钟后得到粘合剂层。如此形成的粘合剂层的粘合剂表面粘附到支持层的非织造物侧的表面得到层压品，所述支持层通过挤压成型将2μm厚聚对苯二甲酸乙二酯膜层压在聚酯非织造物(织物重量为12g/m2)制备。紧密密封得到的层压品，静置于60℃下48小时形成交联的粘合剂层。此后，剥离层压的释放衬垫来暴露粘合剂，设置多功能印刷涂布器(RK Print Coat Instruments Ltd.制备，产品名K-Lox Proofer)中的刮条涂布机No.10(膜厚度约22.9μm)，用刮条涂布机均匀地将游离碱烟碱应用至不锈板上。向其上粘附交联的粘合剂层的粘合剂表面，用游离碱烟碱(1.8mg/cm2，Sigma制备)浸渍。然后，将聚酯膜释放衬垫粘附到上述层压品的交联的粘合剂层的粘合剂表面得到实施例19-22的烟碱经皮递送系统，所述粘合剂层已经用游离碱烟碱涂布。
(比较例1)按照与实施例1中同样的方式制备烟碱经皮递送系统，不同在于基于粘合剂固体含量的粘合剂溶液A的量采用89.874份，肉豆蔻酸异丙酯采用10份，Coronate HL采用0.126份。
(比较例2)按照与比较例1中同样的方式制备烟碱经皮递送系统，不同在于采用Coconad MT(Kao Corporation制备，辛酸·癸酸甘油三酯)代替肉豆蔻酸异丙酯。
(比较例3)按照与比较例1中同样的方式制备烟碱经皮递送系统，不同在于肉豆蔻酸异丙酯采用80份而不是10份，基于粘合剂固体含量的粘合剂溶液A的量采用19.97份代替89.874份，Coronate HL采用0.03份代替0.126份。
(实验实施例1)[制剂的评价]下述的评价有关在实施例1-10中和比较例1和2中得到的烟碱经皮递送系统(样品)。
粘附性、粘附力的评价将样品切成24mm宽和80mm长，快速粘附到30mm宽、150mm长和2mm厚的酚醛树脂测试板上，样品的一端与板的一端相配。称量850g的橡胶滚筒，立即每分钟以300mm通过样品两次。将样品放置在23±2℃30分钟。分离样品约5mm的粘附一端，往回折叠180°。粘附附加纸延长长度，使用张力试验仪(EZTest，由Shimadzu Corporation制备)，用试验仪上部的扣锁器(catch)紧扣附加纸的一端，用试验仪底部的扣锁器紧扣测试板，以300mm每分钟将样品连续剥离(peel off)，测量重量。
剥离时的疼痛的评价将形成为10cm2的样品粘附到六个健康志愿受试者的上臂24小时，根据5个水平的评价分数评价样品从皮肤上剥离时的疼痛。
1没有疼痛2仅有轻微疼痛3轻微疼痛4稍微疼痛5非常疼痛从包装中取出的容易性的评价将样品以20cm2穿孔输出，并紧密密封在袋囊(5cm×5cm)中，该袋囊由聚乙烯/铝/聚丙烯腈树脂的层压膜制备。然后，将样品保存在室温和40℃下，观察从包装中取出的容易性。
为了评价从包装中取出的容易性，当样品可以从包装中取出没有任何问题时，用“没有问题”表示，当粘合剂从样品的边缘渗出引起样品附着袋囊的内部时，难于实现样品从包装中取出的容易性，描述这种情形。
在表1中显示了粘附性评价、剥离时的疼痛的评价和从包装中取出的容易性的结果。表1的结果显示出实施例1-10的烟碱经皮递送系统在应用时的固定性和柔软感觉性方面是优良的，因为加入了特定范围含量比例的与粘合剂相容的液体成分。
表1
n.p.没有问题*因为太多防止充分内聚的液体成分，不可能制备。
(实验实施例2)定量烟碱含量将实施例1-22的烟碱经皮递送系统制成10cm2，用甲醇提取，使用反相HPLC定量提取物的游离碱烟碱含量，计算制剂的每1cm2游离碱烟碱含量(3次的平均数)和粘合剂层的游离碱烟碱含量比率(3次的平均数)。结果显示在表2。在下表中，SD表示标准偏差。
表2
在该表中，实施例18和20中的每100份整个粘合剂层的重量份(40份)为肉豆蔻酸异丙酯(20份)和Coconad MT(20份)的总量，实施例21中的每100份整个粘合剂层的重量份(40份)为肉豆蔻酸异丙酯(10份)和Coconad MT(30份)的总量。
(实验实施例3-6)根据下述的方法进行下述实施例3-6中的脱落蛇皮渗透试验和无毛小鼠皮肤渗透试验。
渗透装置全自动流过扩散室(flow through diffusion cell)装置(VANGUARD INTERNATIONAL制备)样品面积0.2826cm2接收溶液磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)，包含0.02％叠氮化钠流量约10mL/4hr/室(泵旋转数20rpm)
将制剂(样品)粘附到充分含水的脱落蛇皮(African Rock Python)的外部(光滑表面侧)的中心，穿孔为2.5434cm2的大小，并放置在渗透室中。流入保存在32℃的接收溶液来激活分部收集器开始试验。每1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、20、24小时回收接收溶液。HPLC定量回收的接收溶液的游离碱烟碱含量。计算单位时间(h)、每单位面积(cm2)的药物渗透量(μg/cm2/h)和每单位面积累积渗透量(μg/cm2)。
渗透装置立式PERMCELL TP-20(Vidrex Company Limited制备)样品面积2.0096cm2接收溶液磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)，包含0.02％叠氮化钠将制剂(样品)粘附到无毛小鼠皮肤的中心，其立即放入渗透室中。将接收溶液(约20ml)加热至32℃，放置在不包括气泡的渗透室中。从恒温槽中补充32℃的回流溶液室至渗透室的夹套中，在32℃气氛下用搅拌器强力搅拌渗透室。每20分钟、40分钟、60分钟、100分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、24小时全部回收渗透室中的接收溶液，将加热至32℃的新鲜接收溶液(20ml)加入至渗透室中。HPLC定量回收的接收溶液的游离碱烟碱含量。计算单位时间(h)、每单位面积(cm2)药物渗透量(μg/cm2/h)和每单位面积累积渗透量(μg/cm2)。
(实验实施例3)渗透试验使用脱落蛇皮(African Rock Python)评价实施例1-10的烟碱经皮递送系统(样品)的药物渗透性。使用烟碱经皮递送系统Nicotinell TTS(NovartisPharma K.K.制备)作为对照。结果显示在图1-4。结果为三次测量的平均值。
(实验实施例4)渗透试验使用取自无毛小鼠的皮肤评价实施例11-14的烟碱经皮递送系统(样品)的药物渗透性。使用烟碱经皮递送系统Nicotinell TTS(Novartis Pharma K.K.制备)作为对照。结果显示在图5-6。结果为6次测量的平均值。
(实验实施例5)渗透试验使用取自无毛小鼠的皮肤评价实施例15-17的烟碱经皮递送系统(样品)的药物渗透性。使用烟碱经皮递送系统(NICODERM CQ CLEAR，ALZACorporation制备)作为对照。结果显示在图7-8。结果为三次测量的平均值。
(实验实施例6)渗透试验使用使用取自无毛小鼠的皮肤(完好的)评价实施例18-22烟碱经皮递送系统(样品)的药物渗透性。在实施例18中，使用烟碱经皮递送系统(NICODERM CQ CLEAR，ALZA Corporation制备)作为对照(图9)。结果显示在图9-11中。结果为三次测量的平均值。
如上显示的，与比较例的制剂相比，本发明的烟碱经皮递送系统显示出非常优良的皮肤粘附特性和剥离时非常小的疼痛。这些特征更适宜用于每天粘附的烟碱经皮递送系统。而且，在使用期间脱落的危险较小，并且该制剂非常经济。
而且，在烟碱渗透试验中，本发明的制剂显示出等于或不小于Nicotinell TTS和NICODERM CQ CLEAR对照制剂的渗透性。
而且，如在图10和11的结果显示的，使用肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酯共存的系统(实施例20和实施例21)显示提供了特别适宜的透皮吸收性，其不太高也不太低。这意味着肉豆蔻酸异丙酯和辛酸·癸酸甘油三酯的共存系统有利于某些特定类型的应用，例如一次/天的粘附方案。
工业实用性本发明的烟碱经皮递送系统表现出良好的粘着性和内聚性，同时实现了剥离过程中对皮肤的低刺激性和粘着期间的良好感觉。因此，本发明的制剂可用于那些想要戒烟的人，特别地，用于正在实施戒烟方案的人。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2005-180785，本文将其全部内容引入作为参考。
权利要求
1.一种烟碱经皮递送系统，其包括粘合剂层，该粘合剂层包含游离碱烟碱和与所述粘合剂相容的液体成分，其中所述粘合剂层是交联的，并且每100重量份的整个所述粘合剂层，含有的所述液体成分的比例为20-75重量份。
2.权利要求1所述的烟碱经皮递送系统，其中上述液体成分是脂肪酸烷基酯和/或甘油脂肪酸酯。
全文摘要
本发明提供包括含有游离碱烟碱和与粘合剂相容的液体成分的粘合剂层的烟碱经皮递送系统，其中粘合剂是交联的，包含的液体成分的比例为占每100重量份的整个粘合剂层的20－75重量份。烟碱经皮递送系统具有良好的粘着性和内聚性，同时实现了剥离过程中对皮肤的低刺激性和粘着期间的良好感觉。
文档编号A61P25/34GK1883462SQ20061009387
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月20日 优先权日2005年6月21日
发明者里田史朗, 黑田英利, 斋藤纯一, 二宫和久 申请人:日东电工株式会社