专利名称：含有奥利司他的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有奥利司他的复方减肥制剂。
背景技术：
肥胖是一种世界范围的常见病，当人体进食热量多于消耗热量时，多余的热量以脂肪的 形式储存于体内，导致体重增加，它是一种慢性代谢性疾病，发病率逐年增加。肥胖不但体 形不美，而且存在许多隐患，常与II型糖尿病、高血压、血脂异常、痛风、胆结石、动脉粥 样硬化、冠心病等集结出现，已逐渐成为重要的世界性健康问题之一。在减肥药物方面，有 西布曲明、奥利司他等药物上市。其中西布曲明是食欲抑制剂，通过抑制食欲、减少进食来 达到减肥目的。奥利司他是专一性胃、胰脂肪酶抑制剂，通过同胃、胰脂肪酶不可逆结合使 脂肪酶失活，抑制脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油、减少饮食中脂肪的吸收从 而达到减肥的目的。对于食欲抑制剂类减肥药品，其作用机制是作用于中枢，导致全身性副 作用较多，甚至可能发生一些严重的不良反应。
奥利司他的化学名称N-甲酰基-L-亮氨酸(s)-l[(2s,3s)3-己基-4-氧基-2-环氧丙基甲基]十二 酯，是一种半合成的脂抑素衍生物，具有强效和选择性的抑制胃、胰脂肪酶的作用。奥利司 他主要在胃肠道通过其p内酯环与脂肪酶活性部位丝氨酸侧链羟基不可逆共价结合而使酶失 活，抑制三酰甘油水解，减少单酯酰甘油和游离脂肪酸的摄入，从而控制体重。
奥利司他仅在胃肠道发挥作用，口服约97%经粪便清除，主要是肠道反应，患者排便急 切、油状粪便、胀气等不良反应。减肥效果缓慢，患者常常需服药2~3周体重才开始下降， 需长期服药一年以上方可达到理想减肥效果。长期服用奥利司他其副作用油状粪便、肛门 漏油等不良反应影响患者工作生活，同时易导致脂溶性维生素A、维生素D、维生素E、维 生素K及P-胡萝卜素等的摄取减少。
另外，中国发明专利公开号CN 1373656A公开了一种含有脂肪酶抑制剂的分散固体，脂 肪酶抑制剂优选的是奥利司他，这种药物可有效减轻奥利司他药物导致的脂性粪便、肛门漏 油等不良反应的发生，但其减肥效果缓慢。中国发明专利号CN 1546017A公开了一种含奥利 司他、左旋肉碱、丙酮酸钙的复方制剂，在抑制外源性脂肪吸收和加速消耗体内脂肪两方面 共同作用，以达到快速减肥的效果，但不能减轻服用该复方制剂引起的脂性粪便、肛门漏油 等副作用。上述两专利都不能克服因长期服用奥利司他药物引起体内脂溶性维生素摄食的减 少
发明内容
本发明的目的在于提供一种减肥效果显著、有效减轻服用奥利司他药物导致的便油、肛 门漏油等不良反应的发生，补充因长期服用奥利司他药物引起体内减少摄食的脂溶性维生素。
本发明含奥利司他的复方减肥制剂，基本组成成分是奥利司他和协同剂，其中协同剂选 自普鲁兰糖、几丁质、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和/或P-胡萝卜素的一种或 几种。协同剂能有效增加奥利司他减肥作用、减轻服用奥利司他药物导致的便油、肛门漏油 等不良反应的发生，补充因长期服用奥利司他药物引起体内减少摄食的脂溶性维生素。本发 明复方减肥制剂中所述减肥药物奥利司他，还包括其可药用的衍生物、修饰物或前体药物。 协同剂中的普鲁兰糖包括普鲁兰糖或其衍生物、修饰物，几丁质包括几丁质或其衍生物、修 饰物，优选壳聚糖。
普鲁兰糖是由麦芽三糖的重复单元通过a-l,6糖苷键连接而成的线性大分子，相对分子 质量一般在5X10t5Xl(^Dal之间，广泛用于食品、医药、轻工业生产等方面。普鲁兰糖体 内不易被消化和吸收，肥胖患者服用有饱胀感，可减少对食物的摄取而具有减肥效果；同时， 普鲁兰糖还可吸附肥胖患者服用奥利司他后不被吸收的甘油三酯，减少脂溶性粪便、肛门漏 油等副作用。
几丁质是由N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以P-l,4糖苷键形式连接而成的多糖。脱乙酰 基以后为其衍生物壳聚糖，壳聚糖因葡萄糖侧链有氨基而带正电，可以吸附三酰甘油水解游 离脂肪酸和单酰甘油，减少小肠黏膜的摄取而具有减肥效果；同时壳聚糖作为高分子量多糖 可以吸附肥胖患者服用奥利司他不被吸收的甘油三酯，减少脂溶性粪便、肛门漏油等副作用。
补充脂溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K及P-胡萝卜素，增加胃肠吸收， 可减少因脂溶性维生素摄入不足而导致的疾病发生。
本发明制剂的基本组成为奥利司他、协同剂和常规药剂辅料，通过常规方法制备各种 口服固体制剂，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂或散剂，其中，常规药剂辅料 选自但不限于稳定剂、崩解剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、矫味剂、包衣剂，在该复方减肥 制剂基础上，也可加入其它具有减肥功能的活性成分或外源性脂肪吸附剂。
本发明复方制剂中，按重量百分比计为该复方减肥制剂中含奥利司他0.1%~99.9%，优 选10.0%~80.0%，首选20.0%~30.0%;协同剂0.1%~99.9%，优选20.0%~90.0%，首选 30.0%~60.0%。
具体实施例方式
以下实施方式是为了更好地说明本发明，不能限制本发明。 实施例1
本发明奥利司他复方制剂的片剂组方1组方重量(mg) /g
奥利司他60.0
壳聚糖640.0
维生素A60.0
淀粉120
淀粉浆80
硬脂酸镁40
在片剂的制备过程中，将上述组方复方制剂和一定量淀粉解聚集，混合淀粉浆一起制粒。 将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合，然后将该混合物在压片机中压制而成。
实施例2
本发明奥利司他复方制剂的片剂组方2
组方重量(mg) /g
奥利司他360.0
普鲁兰糖120.0
壳聚糖180.0
维生素A30.0
维生素D30.0
维生素E30.0
维生素K20.0
P-胡萝卜素30.0
淀粉90
淀粉浆60
硬脂酸镁50
在片剂的制备过程中，将上述组方复方制剂和一定量淀粉解聚集，混合淀粉浆一起制粒。 将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合，然后将该混合物在压片机中压制而成。
实施例3
本发明奥利司他复方制剂的胶囊剂组方
组方 重量(mg) /g
奥利司他 360.0 普鲁兰糖 120.0
壳聚糖 120.0
维生素A 30.0
维生素D 60.0
维生素E 30.0
维生素K 20.0
p-胡萝卜素 60.0
乳糖 120
微晶纤维素 80
在胶囊剂的制备过程中，将上述组方复方制剂、乳糖、微晶纤维素解聚集。然后将该混 合物装入胶囊制成。 实施例4
_本发明奥利司他复方制剂的颗粒剂组方1_
组方 重量(mg)/g 奥利司他 720.0 普鲁兰糖 60.0 淀粉 120 乳糖 100 在颗粒剂的制备过程中，将上述组方复方制剂、淀粉、乳糖解聚集并混合干燥制成。 实施例5
本发明奥利司他复方制剂的颗粒剂组方2
组方重量(mg)/g
奥利司他240.0
普鲁兰糖120.0
壳聚糖120.0
维生素A60.0
维生素D60.0
维生素E60.0
维生素K20.0
p-胡萝卜素60.0
乳糖80
淀粉100
微晶纤维素 80 在颗粒剂的制备过程中，将上述组方复方制剂、乳糖、微晶纤维素解聚集并混合干燥制成。
实验研究数据
本发明实施例3对肥胖大鼠的减肥作用 1实验材料和方法 1.1实验材料 l丄l实验动物
选用Wistar幼大白鼠，日龄为30天左右，体重70 90g，共50只，雌雄各半。 l丄2大鼠饲料
普通饲料；高脂饲料(脂肪含量占30%)。 l丄3实验药物
以实施例3作试验组，单纯奥利司他对照组不含协同剂，均按照常规方法制备成胶囊。 1.2实验方法 l丄l分组及处理方法
取50只大鼠，将大鼠随机分组，A组10只，喂普通饲料，作为正常对照组，剩余40只 造模，喂高脂饲料5周，称重，选取造模成功动物，随机分为B、 C、 D三组，每组10只。 A组正常对照组前5周喂普通饲料，后5周继续喂普通饲料并用生理盐水灌胃 B组肥胖对照组前5周喂高脂饲料，后5周继续喂普通饲料并用生理盐水灌胃 C组试验组前5周喂高脂饲料，后5周继续喂普通饲料并用本发明实施例3灌胃 D组单纯奥利司他对照组前5周喂高脂饲料，后5周继续喂普通饲料并用单纯奥司他灌 胃
1.2.2药物用量
试验组和单纯奥利司他对照组配成奧利司他6mg/mL ，大鼠体重按lmL/kg灌胃，每天三次。
1.3实验指标与观察方法 1.3.1 实验指标
减肥指标实验初体重，实验末体重与体长，肥胖指数(LI-体重的立方根xlOV身长)。 脂肪代谢观察值脂肪指数(g/100 g体重)及血浆高密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯含 量测定。
副作用是否油性粪便，第六周至第十周末每天统计油性粪便次数。1.3.2观察方法
每只大鼠每天观察大鼠粪便，记录油性粪便次数，每周称重一次，第十周末分别对相应 的实验动物组进行处理空腹称大鼠体重，用2.0。/。戊巴比妥钠50mg/kg腹腔注射麻醉，眼球 取血，测体长(鼻至肛门长度)。将鼠颈椎脱臼处死，剥离出生殖器周围全部脂肪，称脂重。 此外将所取得的血液立即分离出血清，须J甘油三酯(用乙酰丙酮法沐总胆固醇(用磷酸铁法)。 1.3.3统计方法
应用t检验进行显著性检验。 2实验结果与分析，见表1和表2。
表l 大鼠生长指标测定值(
组另ljn实验初体重(g)实验后体重(g)实验后体长(cm)肥胖指数
A组10141.27±15.14246.47±15.9120.37±0.87308.17±14.60
B组10185.18±16.96311.46±17.6820.61±1.14329.46±13.94
C组10185.27±14.65206.46±13.091)2)20.1±1.01294.47±13.231)2)
D组10184.84±13.22227.42il2.071)20.01±1.01305.56士14.031)
注与B组比较，"户〈0.01,差异有显著性意义；与D组比较，2)尸<0.01，差异有显著性意义
表2体内脂肪重量(睾丸及肾周围脂肪垫)(
月旨肪指数高密度脂蛋总胆固醇甘油三酯
组别 n 体脂肪含量
(g/100g体重)白(mmol/L) (mmol/L) (腿ol/L)
A组10 11.25±1.51 3.58±0.34 1.05±0.18 1.49±0.21
B组10 23.01±1.10 6.98±0.15 0.70±0.17 2.13±0.22
C组10 8.62±0.98"2>2.93±0.321)2) 1.19i0.21" 1.50±0.16
D组10 10.68士1.03" 3.50i0.33" 1.08土0.16" 1.67±0.17
注与B组比较，"尸<0.01，差异有显著性意义；与D组比较，2)/><0.01，差异有显著性意义； 与D组比较，3'P<0.05，差异有显著性意义
油性粪便次数C组共281次，D组共126次。
结果显示本发明奥利司他复方制剂与奥利司他单方对照品均可降低肥胖大鼠体重、脂
1.02±0,19 1.58±0.18 0.82±0.19: 1.01±0.19
肪指数，总胆固醇、甘油三酯浓度，但本发明奥利司他复方制剂具有更明显的优势，显著好于 单纯奥利司他组。本发明奧利司他复方制剂油性粪便次数少于奥利司他对照组，副作用更小。
权利要求
1.一种含有奥利司他的复方减肥制剂，其特征在于该复方制剂的主要成分为奥利司他和协同剂，其中协同剂选自普鲁兰糖、几丁质、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和/或β-胡萝卜素的一种或几种。
2. 权利要求l的复方减肥制剂，其特征在于奥利司他包括奥利司他或其可药用的衍生物、修饰物或前体药物。
3. 权利要求l的复方减肥制剂，其特征在于普鲁兰糖包括普鲁兰糖或其衍生物、修饰物， 几丁质包括几丁质或其衍生物、修饰物，优选壳聚糖。
4. 权利要求1至3任一所述的复方减肥制剂，其特征在于，制剂的基本组成为奥利司他、 协同剂和常规药剂辅料，通过常规方法制备成各种口服固体制剂，包括片剂、颗粒剂、胶 囊剂、软胶囊剂、丸剂或散剂，其中，常规药剂辅料选自但不限于稳定剂、崩解剂、防腐 剂、抗氧剂、乳化剂、矫味剂、包衣剂。
5. 权利要求4所述的复方减肥制剂，其特征在于以重量百分比计，该复方制剂中含奥利司他0.1 %~99.9% ，协同剂0.1 %~99.9%。
6. 权利要求4所述的复方减肥制剂，其特征在于，以重量百分比计，该复方制剂中含奥利司 他10.0%~80.0%,首选20.0%~30.0°/0。
7. 权利要求4所述的复方减肥制剂，其特征在于，以重量百分比计，该复方制剂中含协同剂 20.0%~90.0%，首选30.0%~60.0%。
8. 权利要求4所述的复方减肥制剂，其特征在于，在制剂的基本组成基础上加入有减肥功能 的活性成分或外源性脂肪吸附剂，通过常规方法制备成各种口服固体制剂，包括片剂、颗 粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂或散剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有奥利司他的复方减肥制剂。本发明复方制剂的基本组成为奥利司他和协同剂，其中协同剂选自普鲁兰糖、几丁质、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和/或β-胡萝卜素的一种或几种。本发明复方制剂在基本组成的基础上可加入其它活性成分和/或辅料成分，制备成任何可以口服的固体制剂。本发明复方制剂的显著特点是可协同发挥抑制外源性脂肪吸收的作用，以达到快速减肥的效果，同时，还可以发挥普鲁兰糖、几丁质等多糖的吸附作用，减轻肥胖患者脂性腹泻、油性大便、肛漏等副作用，补充因吸收减少而缺失的脂溶性维生素。
文档编号A61K31/365GK101167721SQ20061015077
公开日2008年4月30日 申请日期2006年10月26日 优先权日2006年10月26日
发明者凌沛学, 朱希强, 邓长江, 郭学平 申请人:凌沛学