专利名称：反馈控制微流系统的方法
技术领域：
本发明通常涉及一种分析装置，具体地，涉及一种微流分析系统。
背景技术：
在基于液体样品的分析装置中(即流体分析装置)，为了获得可靠的分析结果，需要以高的准确度和精确度来控制所需的液体样品。对于使用少量液体样品如10毫微升至10毫升的“微流”分析装置来说，这样的控制是特别要保证的。在这样的微流分析装置中，液体样品被特别地在类似如10微米至500微米尺寸的微通道中存储并传输。
微通道中小体积液体样品的控制(如传输、位置检测、流速的确定和/或体积的确定)在包括间质流体(ISF)样品中成功确定葡萄糖浓度的各种分析过程中是必要的。例如，为了确保在分析开始之前，有足够的液体样品到达检测区域，要获得可靠的结果就需要了解液体样品的位置和/或体积。然而，在微流分析装置中，相对小尺寸的液体样品和微通道使得这种控制成问题。
在用于血糖监控的分析系统的情况下，连续或半连续的监控系统和方法是有利的，因为他们提高了对血糖浓度趋势、血糖浓度上食物及药物的影响和对使用者整体的血糖症控制的洞察力。连续或半连续葡萄糖监控系统的一个挑战就在于通常只有小体积的液体样品(如大约250毫微升的ISF液体样品)是用于测定葡萄糖浓度的。另外，以受控制的流速很难将小体积的液体从目标地点传输至体外的葡萄糖监控器，并且以这样一种方式所汲取的液体的位置和总体体积是已知的。
参照下文详细的说明性实施例的描述，更容易理解本发明的特征和优点，说明性实施例中利用了本发明的原理，并且其附图为图1是根据本发明典型实施例的微流分析系统的侧视横截面简视图；图2是图1中微流分析系统的模制插头的简化透视图；图3是图1中微流分析系统的微通道盘的简化顶视图；图4是图1中微流分析系统的叠片层的简化仰视图；图5是示出了用于提取体液样品并监控其中分析物的微流系统的简化框图，可以使用根据本发明微流分析系统的实施例；图6是图5中取样模式被施加到使用者皮层时的简视图，用虚线箭头表示机械作用，用实线箭头表示ISF流或结合元件228时表示施加压力；图7是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的位置电极、微通道、分析物传感器和仪表结构的简视图；图8A是说明了在根据本发明的微流分析系统的实施例中将位置电极放到微通道中的方式的简化横截面示意图；图8B是说明了在根据本发明的的微流分析系统的实施例中，由绝缘层将位置电极与微通道隔开的方式的简化横截面示意图；图9是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一个位置电极、微通道、分析物传感器和仪表结构的简视图，其说明了位置检测器与分析传感器电连接的方式；图10是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一个位置电极、微通道、分析物传感器和仪表结构的简视图，其示出了使用3个位置电极的情况；图11是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的位置电极、主微通道、分支微通道、分析物传感器和仪表结构的简视图；图12是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一位置电极、主微通道、分支微通道、分析物传感器和仪表结构的简视图；
图13是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的位置电极、微通道和仪表结构的简视图；图14是图13中一部分结构的等效电路的简视图；图15是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一位置电极、微通道和仪表结构的简视图；图16是图15中一部分结构的等效电路的简视图；图17是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一位置电极、微通道和仪表结构的简视图；图18是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的另一位置电极、微通道和仪表结构的简视图；图19是图18中一部分结构的等效电路的简视图；图20是用于根据本发明的微流分析系统的实施例中的再一个位置电极、微通道和仪表结构的简视图；图21是输入端与推注数的关系曲线图；及图22是根据本发明典型实施例的微流系统反馈控制过程中阶段的流程图。
具体实施例方式
图1-4示出了根据本发明的典型实施例的用于在液体样品中测定分析物(如检测分析物和/或测量分析物的浓度)的微流分析系统100。
微流分析系统100包括分析模块102、分析物传感器106和第一、第二位置电极108和110，分析模块102带有用于接收并传输液体样品(如从使用者身体的皮肤组织目标位置提取的ISF样品)的微通道104；分析物传感器106(例如电化学分析物传感器或光度的分析物传感器)用于测量液体样品中的分析物(如葡萄糖)。在图1-4的实施例中，微通道104包括传感器之前的微通道部分104a和传感器之后的微通道部分104b。微流分析系统100还包括传感器腔105，其中设置有分析物传感器106。
微流分析系统100进一步包括用于测量第一位置电极108和第二位置电极110之间的阻抗的仪表112，其被测到的阻抗取决于微通道104中液体样品(在图1-4中未示出)的位置。
通常，在本发明实施例中测量两位置电极间的阻抗或欧姆电阻通过在两者间提供一个电压并测量引起的电流而完成。直流电压或交流电压都可以施加到两个位置电极之间，并分别测量引起的直流电流(DC)或交流电流(AC)。接着所得到的直流电流或交流电流可以用来计算阻抗或欧姆电阻。此外，测量阻抗可以包括测量欧姆电压降(即电阻[R]，以欧姆或电压/电流表示)和测量电容(即电容，以法拉或库仑/伏特表示)，这对本领域的一个技术人员来说是公知的。实际上，可以通过如提供交流电流给位置电极并测量导致的电流来测量阻抗。在交流电流的不同频率上，在确定该测量的阻抗中，存在电阻效应或电容效应。在低频时纯电阻部分占上风，而在高频时纯电容部分占上风。为了区别电阻部分和电容分量，可以测定所施加的交流电流和由此测定所得到的电流之间的相位差。如果是零相移，则纯电阻分量占上风。如果相移指示电流延迟于电压，那么电容分量是主要的。因此，取决于所施加交流电流的频率和位置电极的结构，测量电阻或电阻与电容的组合是有利的。
在图1-4的实施例中，例如，通过在第一位置电极108和第二位置电极110之间提供交流电压并测量由此引起的交流电流，就能实现阻抗测量。由于第一位置电极108和第二位置电极110是电容器(与在第一位置电极和第二位置电极之间的微通道104中的任何物质[如空气或液体样品]，和可以使位置电极与物质不直接接触分开的任何层一起)的一部分，测定的电流可以用于计算阻抗。第一位置电极和第二位置电极间的微通道104中液体样品的有或无将影响测量到的电流和阻抗。
施加到第一和第二位置电极间的交流电压的频率和振幅可以预先确定，这样第一位置电极和第二位置电极之间液体样品的存在能够通过所测到的电流的显著增加来确定。
关于阻抗或电阻的测量，对于ISF液体样品及碳基或银基的墨质位置电极的环境，所施加电压的量级可以在如大约10mV至大约2V的范围内。所施加电压范围的上限和下限取决于液体样品的电解或电化学分解的起始点。在应用交流电压的情况下，例如所施加的交流电压可以在这样的频率下，该频率可以由于任意电化学反应导致液体样品属性中出现可忽视的净变化。例如这样的频率范围可以是例如从大约10Hz至大约100kHz，并具有关于0伏特对称的电压波形(即交流电压的均方根(RMS)值大约为零)。
如图1中的简单方式所示，分析物传感器106、第一位置电极108和第二位置电极110每个都有效地与微通道104相连。还要注意到，本发明实施例中所应用的位置电极还可以由本领域技术人员熟知的任何适合的导电材料形成，包括传统上用作分析电极材料的导体材料，特别是已知的适于用在柔性电路板、照相平版制造技术、丝网印刷技术和多功能印刷技术中的导体材料。适合的导电材料包括例如碳、贵金属(如金、铂和钯)、贵金属合金、传导电势形式的金属氧化物及金属盐。比如位置电极由导电银墨条如商业上可获得的导电银墨条Electrodag 418 SS形成。
在图1-4的实施例中，分析模块102进一步包括模制插头114、微通道盘116和叠加层118(分别在图2、3和4中示出)。分析模块102可以例如由微通道盘116接合叠加层118和模制插头114构成。
模制插头114包括入口通道120和定位杆122。设置微通道盘116来限定(与叠加层118一起)液体样品废弃贮存器124，以及上文提到的微通道104和传感器腔105。另外，微通道盘116包括定位孔126(例如，见图3)。
叠加层118包括检查孔128、隔膜阀130，以及在图1-4的实施例中，前文提到的分析物传感器106和第一位置电极108、第二位置电极110。
微通道104在垂直于液流方向上具有大约10微米至大约500微米范围内的横截面尺寸(即高和宽)。本发明实施例的微通道中所处理的典型液体样品体积相当于大约10毫微升至大约10毫升。在这方面，术语“处理”是关于各个液体样品体积的传输和控制，其包括但并不限于从目标位置提取的隔离液体样品体积(如在50nl至250nl范围内的隔离体积)，分析物传感器所要求的最小液体样品体积(如50nl)，和在微流分析系统的使用寿命期间被引导通过微通道的液体样品的总体积(如大约10毫升的总体积)。
在制造微流分析系统100的过程中，使用模制插头114的定位杆122以确保模制插头114和微通道盘116完全对准(即定位)。例如，这种对准必须确保分析物传感器106与传感器腔105可操作地对准，以及第一和第二位置电极108和110与传感器之后的微通道腔104b相对准。在制造的过程中，使用包括在叠加层118和/或微通道盘116(未示出)中的定位特征或通过光学确认，叠加层118可以与微通道盘116对准。
微通道盘116的定位孔126被示为具有半圆的形状并完全延伸通过微通道盘116。定位杆122具有与定位孔126互补的形状和尺寸，如图1中所示，这样使微通道盘116牢固地与模制插头114连接。定位孔126和定位杆122都使用半圆形有利地限制了模制插头114和微通道盘116组合的自由转动。还注意到除了半圆形之外的其它可选形状也是可以用的。
尽管在图1-4中没有示出，叠加层118包括电接线以把分析物传感器106电连接到外部装置(如下面参照图5描述的本地控制器模块)，并把第一和第二位置电极108和110连接到仪表112上。这种电接线可以包括比如导线和电接触垫。
考虑通过合适的装置如下面根据图5所描述的样品模块将液体样品(如ISF样品)传输到入口通道120。通过入口通道120的液体样品的流动由隔膜阀130控制。应该注意的是，除了隔膜阀之外，其它类型的阀都可以使用，并且这是本领域的技术人员所熟知的。
在图1的实施例中，隔膜阀130是可变形的并由弹性材料制成圆盖状。当隔膜阀130处于未变形状态时，液体样品可以流过隔膜阀130并注满传感器之前的微通道部分104a。然而，当隔膜阀130首先变形的时候(如通过检查孔128施加的压力)，其堵塞入口通道120并防止液体样品从中流过。另外，隔膜阀130进一步的变形推动液体样品通过传感器之前的微通道部分104a进入到传感器腔105中。液体样品通过隔膜阀130的运动(即从入口通道120至传感器之前的微通道部分104a)可以通过隔膜阀130变形中所施加的压力量来控制。进入到微通道104中的典型液体样品流速在大约10毫微升每分钟至大约1000毫微升每分钟的范围内。
第一位置电极108和第二位置电极110与仪表112一起被用于确定在微通道104中的液体样品的位置，液体样品的流速和/或提取的液体样品的体积以助于控制隔膜阀130的凹陷。例如，一旦测定液体样品的位置，经过的时间以及微通道体积的信息就能被用来计算出液体样品的流速和/或体积。因此，通常本领域的技术人员可以意识到，仪表112所测量到的位置电极的电属性(如阻抗及电阻)指示的是液体样品的位置、液体样品的流速和液体样品的体积。
此外，仪表112可以选择包括集成的反馈控制器(如包括合适的微处理器和/或其他电子电路的反馈控制器)，其被设置以提供反馈控制环，该反馈控制环基于微通道104中液体样品的流速、位置或体积将隔膜阀130安置在变形或未变形状态。换句话说，这样的反馈控制环用于堵塞(关闭)或开启入口通道120，以使液体样品从此流过或不流过。一旦告知本公开内容，本领域的技术人员能够容易地确定合适的反馈控制器，用于提供这样的反馈控制环。
使用反馈控制器具有这样的好处，其能够收集执行分析物的精确测量所要求的最小量的液体样品，并通过这样做，在改变样品条件时使测量时间最短。
为了例如确定最少量的液体样品已进入到分析模块102以启动分析物检测，确定液体样品的位置是有利的。为了在整个预定时间阶段以便于半连续地阻止流动测量(即液体样品流短暂停止时的测量并导致每单位时间预定的测量次数[典型地是在每小时测量4至10次的范围内]，而不是连续测量)的方式控制隔膜阀130，测定进入到微流分析系统100的液体样品流速和/或液体样品总量也是有利的。另外，确定液体样品的流速和液体样品的总量能使得传感器滞后补偿。此外，分析物传感器106可以对流速敏感。因此，使用第一位置电极和第二位置电极与仪表112一起允许系统100在延长的时间期间如大约8小时中更精确地测定分析物。如上文所述，隔膜阀130可以由反馈控制器控制，以方便前面提到的半连续地阻止流动测量。
在图1-4的实施例中，分析物传感器106设置在传感器腔105中。分析物传感器106可以是本领域的技术人员所知晓的任何适合的传感器。在所感兴趣的分析物是葡萄糖的情况下，分析物传感器106可以是电化学葡萄糖传感器，其测量与葡萄糖浓度成比例的电流。更确切地，分析物传感器106可以是例如电化学葡萄糖传感器，其测量阻断流动条件下(即在测量过程中流速为0或接近0)的电流，并且葡萄糖被吸收到传感器腔105中。可以用在本发明的实施例中的分析物传感器的示例包括但不限制于，基于电化学的和基于光度的分析物传感器。基于电化学的分析物传感器包括例如测量电流的分析物传感器、测量电势的分析物传感器和测量电量的分析物传感器。基于光度的分析物传感器例如包括传送分析物传感器、反射分析物传感器、色度分析物传感器、荧光分析物传感器、散射分析物传感器和吸收分析物传感器。
分析物传感器106已测定液体样品中的分析物之后，液体样品被传送到传感器之后的微通道部分104b。
本领域的技术人员将认识到，根据本发明的实施例的分析物监测系统还可以用作比如各种装置中的副系统。例如，本发明的实施例可以用作图5中所示微流系统200的分析模块。微流系统20被设置得用于提取体液样品(如ISF样品)并检测其中的分析物(如葡萄糖)。系统200包括一次性的药筒212(被包围在虚线盒中)、本地控制器模块214和遥控器模块216。应该注意到在图5中，箭头表示液体样品和电信号的传输方向，作为适当情况的指令。
在系统200中，一次性的药筒212包括用于从人体(B，例如使用者的皮肤层)提取体液样品(即ISF样品)的采样模块218，及用于测量体液中分析物(即葡萄糖)的分析模块200。采样模块218可以是本领域技术人员知晓的任何合适的采样模块，同时分析模块220可以是根据本发明实施例的微流分析系统。在国际申请PCT/GB01/05634(2002年6月27日公开的WO 02/49507 A1)和美国专利申请No.10/653023中描述了合适的采样模块示例，并且后者在此被全文引为参考。然而，在系统200中，由于采样模块218是一次性药筒212的元件，因此其被设置成一次性的。
如图6中所示，系统200的采样模块218是ISF采样模块，其包括穿刺组件222，其用于穿透身体B的目标地点(TS)并提取ISF样品，发射机构224和至少一个压力环228。采样模块218适于将连续或半连续的ISF流提供至分析模块220，用于监测(如浓度测量)ISF样品中的分析物(如葡萄糖)。
在系统200使用的过程中，穿刺组件222通过发射机构224的操作插入到目标地点(即穿刺目标地点)。为了从使用者皮肤层提取ISF样品，穿刺组件222能插入的最大插入深度范围在例如1.5mm至3mm的范围内。另外，穿刺组件222可以被设置得以连续或半连续的方式来优化提取ISF样品。在这点上，穿刺组件222可以包括例如带有弯曲顶端的25标准尺寸、薄壁不锈钢针(图5和6中未示出)，其中尖端弯曲的支点设置在针尖和针脚之间。在美国专利申请No.10/185605(2003年3月27日公开的US2003/0060784 A1)中描述了一种适合用于穿刺组件中的针。此外，关于系统200的进一步零部件在美国专利申请No.10/718818中有描述。
一旦穿刺组件222已经穿透目标地点TS，就采用压力环228在靠近目标地点处(图6中向下指的箭头表示)施加压力(即施加力)至使用者的皮肤层。这样的压力用于在目标地点的附近产生皮下间质流(ISF)压力梯度。该皮下ISF压力梯度引导ISF流通过穿刺组件222和采样模块218至分析模块220(如图6中弯曲并向上指的箭头所示)。
如上文所述，当压力环228在邻近目标地点处向使用者皮肤层施加压力时，可以说压力环228处于“展开”状态。此外，当压力环228不在靠近目标地点处向使用者皮肤层施加压力的时候，可以说压力环228处于“缩回”状态，尽管穿刺组件仍可以留存于使用者的皮肤层中。在这种缩回状态中，通过穿刺组件222的液流被有效地阻止。
因此，将压力环228设置在展开或缩回状态能用于控制(如启动、停止或其它调整)液体样品(如ISF样品)流经采样模块218并流入分析模块220的流动。将压力环228设置在展开和/或缩回状态，可以通过反馈控制器来完成，这种反馈控制器适于基于仪表所测量到的电特征(如阻抗或电阻)控制经过微流系统的体液流。因此，这样的反馈控制器能够用来如方便半连续阻止流动的测量。
在图1-4中的实施例中，这样设置第一位置电极108和第二位置电极110及仪表112，使得第一位置电极和第二位置电极都相对于微通道104处在分析物传感器106的“下游”。然而，其他适合的结构也可应用。例如，图7是用于根据本发明的微流分析系统的实施例的位置电极、微通道、分析物传感器和仪表结构300的简化示意图。结构300包括第一位置电极302、第二位置电极304、电阻抗仪表306、计时器308、微通道310和分析物传感器312。在图7的结构中，波浪线表示微通道310中的液体样品(如ISF、血液、尿、血浆、血清、缓冲剂或试剂液体样品)。
结构300能用于测定微通道310中液体样品的位置或流速。在图7的结构中，分析物传感器312被设置在第一位置电极302和第二位置电极304之间。电阻抗仪表306适于测量第一位置电极302和第二位置电极304之间的电阻抗。这种测量例如可以通过应用电压源以在第一位置电极302和第二位置电极304之间施加连续或交流电压来完成，这样就能测量由微通道310中的液体样品形成的导电路径导致的、处于第一位置电极302和第二位置电极304之间的阻抗，同时产生表示液体样品存在的信号。
此外，由于第一位置电极和第二位置电极之间液体样品的存在，当电阻抗仪表306测量到阻抗变化的时候，信号被发送到计时器308，以标记液体第一次出现在第一位置电极和第二位置电极之间的时间。当测量到的阻抗指示液体样品已经到达第二位置电极的时候，另一个信号被发送到计时器308。液体样品第一次出现在第一位置电极和第二位置电极之间时与液体样品到达第二位置电极时的时间差可以被用于确定液体样品的流速(给出了第一位置电极和第二位置电极之间微通道310的体积信息)。此外，液体样品流速和/或液体样品的位置信息可以被用于确定液体样品的总体积。另外，表示液体样品到达第二位置电极304的时间点的信号还能被发送至本地控制器模块中(如图5中的本地控制器模块214)，以用来确定隔膜阀130的适当变形状态和/或用来确定采样模块压力环的缩回或展开状态。因此，如此处所描述的，这样的本地控制器模块可选择地包括反馈控制器。
在实施分析测量之前，希望收集预确定的最小体积的ISF液体样品。这种预确定的最小体积例如可以在大约25毫微升至大约500毫微升的范围内，并最好可以在大约100毫微升至大约250毫微升的范围内。在这点上，采样模块压力环(如图5中的压力环228)可以被设置在展开状态一持续时间，这样收集预确定体积的液体。一旦第一位置电极302和第二位置电极304指示已经收集到预确定体积的液体，本地控制器模块214中的反馈控制器就被用于设置压力环为缩回状态，这从根本上阻止了通过采样模块的液流。还将注意到在确定的生物学条件下，即使压力环228在缩回的状态，液体仍可通过采样模块流动。然而，这样的流动在量级上是相对可忽略的，并且典型的范围例如是从0毫微升每分钟至50毫微升每分钟。如果希望的话，反馈控制器可以被用于随后设置压力环为展开状态，这样重新启动液体样品流动。
在本发明的可选实施例中，第一位置电极302和第二位置电极304可以被用于测量流速而不是体积。在这种情况下，本地控制器模块214能使用基于流速展开或缩回压力环的反馈控制器。
图8A是示出了根据本发明的微流分析系统的实施例中，位置电极与微通道有效连通的方式的横截面简视图。图8A示出了微通道350(横截面)、微通道盘352、位置电极354、叠加层356和仪表358。在图8A的结构中，位置电极354与微通道350有效连通，这样位置电极354的表面360暴露于微通道350中的液体样品(由图8A中的波浪线表示)。
在图8A所示的实施例(和本发明的其它实施例)中，微通道盘352和叠加层356都是由电绝缘材料如聚合绝缘材料(如聚苯乙烯、硅质橡胶、聚甲基丙烯酸甲酯PMMA、聚碳酸酯或PEEK)和非聚合绝缘材料如玻璃制成的。
图8B是示出了根据本发明的微流分析系统的实施例中，位置电极与微通道有效连通的另一种方式的横截面简视图(采用与图8A相同的附图标记)。图8B示出了微通道350(横截面)、微通道盘352、位置电极354、叠加层356和仪表358。在图8B的结构中，位置电极354有效地与微通道350连通，但通过绝缘层即叠加层356的一部分与微通道350隔开。图8B中所示方式的好处在于微通道350中的液体样品和位置电极354之间没有直接接触，从而不会发生由位置电极354引起的液体样品的电解或电化学分解。
图9是根据本发明的微流分析系统的实施例中所使用的另一微通道、分析物传感器和位置电极结构400的简视图。结构400包括第一位置电极402、第二位置电极404、电阻抗仪表406、计时器408、微通道410和分析物传感器412。在图9的结构中，波浪线表示微通道410中的液体样品(如ISF、血液、尿、血浆、血清、缓冲剂或试剂液体样品)。
在图9的结构中，第一位置电极402和分析物传感器412都有效地与本地控制器模块214相连通。在这种方式中，第一位置电极能充当位置电极和分析物传感器412的参考电极(假设分析物传感器412是基于电化学的分析物传感器)。此外，还将注意到电阻抗仪表406和计时器408可以结合到本地控制器模块214中。
图9中结构的优点在于降低了复杂性，这是通过将第一位置电极既用作位置电极又用作分析物传感器412的参考电极来实现的。在图9的结构中，第一位置电极402例如可以由这种材料制成，其能在第一位置电极和液体样品之间产生稳定的电势能。在液体样品是ISF液体样品的情况下，第一位置电极可由氯化银形成(Ag/AgCl)。
图10是根据本发明的微流分析系统的实施例中所使用的另一个位置电极、微通道、分析物传感器和仪表结构450的简视图。结构450包括第一位置电极452、第二位置电极454和第三位置电极456、分析物传感器458、电阻抗仪表460、计时器462和微通道464。电阻抗仪表460被设置得来测量第一、第二和第三位置电极中任意两个间的电阻抗。
结构450与结构300和400的不同在于，在结构450中包括三个位置电极。包含三个位置电极能够提高精确检测微通道464中液体样品的位置和流速的能力。例如，使用两个位置电极能够完成对单次推注(bolus)(即容纳在两个位置电极之间的微通道中的体积)的检测。然而，使用三个(或多个)位置电极能够在液体样品顺序地流经这三个(或多个)位置电极时完成对多次推注的检测。
图11是根据本发明的微流分析系统的实施例中所使用的位置电极、微通道(由一个主微通道和两个分支微通道组成)、分析物传感器和仪表结构500的简视图。结构500包括由主微通道502、第一分支微通道504和第二分支微通道506组成的微通道。结构500还包括第一位置电极508(与主微通道502有效地连通)、第二位置电极510(与第一分支微通道504有效地连通)和第三位置电极512(与第二分支微通道506有效地连通)。
此外，结构500包括第一分析物传感器514(与第一分支微通道504有效连通)和第二分析物传感器516(与第二分支微通道506有效地连通)、仪表518和计时器520。仪表518被设置得能测量第一位置电极与第二和第三位置电极中任一个之间的电特征(如阻抗)。
可以想像结构500被用在这样的装置中，其包括用于有选择地将液体样品从主微通道502引流到第一分支微通道504或第二分支微通道506的液体处理装置。这种液体处理装置的实例包括但不限于主动阀、从动阀、毛细管断路器、空气压壁垒和憎水块。
结构500可用于检测在第一分支微通道504(通过应用仪表518来测量第一位置电极508和第二位置电极510之间的电特征)或第二分支微通道506(通过应用仪表518来测量第一位置电极508和第三位置电极512之间的电特征)中的液体样品的位置。这种检测能被用来通过第一分析物传感器514或第二分析物传感器516来控制液体样品流动以及对液体样品中分析物的检测。
图11是根据本发明的微流分析系统的实施例中使用的另一位置电极、微通道(由主微通道和两个分支微通道组成)、分析物传感器和仪表结构550的简视图。结构550包括由主微通道552、第一分支微通道554和第二分支微通道556组成的微通道。结构550还包括第一和第二位置电极558和560(与第一分支微通道554有效地连通)，以及第三和第四位置电极562和564(与第二分支微通道556有效地连通)。
此外，结构550包括第一分析物传感器566(与第一分支微通道554有效连通)和第二分析物传感器568(与第二分支微通道556有效地连通)、仪表570和计时器572。设置仪表570使其测量第一或第二位置电极与第三、第四位置电极之间的电特征(如阻抗)。
可以想象结构550将被用在这样的装置中，该装置包括用来有选择地将液体样品从主微通道552引导至第一分支微通道554或第二分支微通道556的液体处理装置。这种液体处理装置的实例包括但不限于主动阀、从动阀、毛细管断路器、空气压壁垒和憎水块。
结构550可以被用于检测第一分支微通道554(通过应用仪表570来测量第一位置电极558和第二位置电极560之间的电特征)或第二分支微通道556(通过应用仪表570来测量第三位置电极562和第四位置电极564之间的电特征)中的液体样品的位置。这种检测可被用于通过第一分析物传感器566或第二分析物传感器568来控制液体样品流以及对液体样品中的分析物的测定。结构550的优点在于第一位置电极和第二位置电极(以及第三位置电极和第四位置电极)能够彼此相对靠近地定位，以能够精确地测量其间相对高的电特征(如相对高的阻抗)。
图13是根据本发明的微流分析系统的实施例中使用的位置电极、微通道和仪表结构600的简视图。图14是图13中结构600的一部分的等效电路的简视图。
结构600包括交叉结构中的第一位置电极602和第二位置电极604。结构600还包括微通道606和仪表608。第一位置电极602和第二位置电极604都具有多个电极部分，这些电极部分被设置得相互间基本上平行并交替排列(如如图13中所示的交替的“手指状”模式)。出于说明性的目的，在图13中示出了第一位置电极602和第二位置电极604的四个电极部分(分别是602a和604a)。交替排列的电极部分也被称作“手指”。
本发明实施例的位置电极和其间的间隙可以是任何合适的尺寸。有利地，交替排列的结构可以用这样的尺寸(如图13中的尺寸Wg和We)，该尺寸允许测量相对小的液体样品的电属性。
在结构600中，每个“手指”都能单独具有如从大约1微米至大约1500微米范围的宽度We。电极“手指”之间的间隔(Wg)例如可以是大约0.1毫米至大约15毫米的范围内。位置电极的厚度足够支持期望的电流。典型的厚度例如是从大约1微米至大约100微米的范围内。
交替排列结构如结构600可以具有任意数量的“手指”，其足以提供效用如提供与液体样品的接触并测量电特征。交替排列的结构例如可以具有2至大约100个“手指”。
结构600可以被用于检测流过微通道606的液体样品推注。这种推注具有微通道606的高、宽以及距离Wg所限定的预定体积(如250毫微升)。例如，如果微通道606的高度和宽度都约为250微米，We约为0.5毫米和Wg约为4毫米，那么当位置电极602和位置电极604的任何一个手指之间没有液体样品分流的时候，第一电极602和第二电极604之间的电阻基本上是无穷大。然而，如果ISF液体样品分流(充满)第一位置电极的第一手指和第二位置电极的第一手指之间的微通道606(图13中波浪线所指示的情况)，测量的总电阻RT降低至大约37KOhm的液体电阻RI。
应该注意到在结构600中，每个手指Re的电阻以至少大约系数10远小于RI。当微通道606进一步充满液体样品的时候，在第一位置电极602和第二位置电极604之间测量到的总电阻RT进一步降低。在所有测量到的总电阻RT中的降低可以通过等式RT＝RI/n来表征，其中n是液体样品“分流”的手指数量。当Re远小于RI的时候结构600是特别有用的。
在结构600中，微通道606被描述为一次通过(即进入到有效连通)一个电极手指602a。然而，微通道606可以选择具有弯曲结构，以便微通道606经过每个电极手指602a多次。这种结构能够提高轻松解决相对小的液体样品体积问题(如液体样品体积小于5nl)的能力。
图15是根据本发明的微流分析系统的实施例中使用的位置电极、微通道和仪表结构650的简视图。图16是图15中结构600的一部分的等效电路的简视图。
结构650包括具有8个“手指”652a的单个梳齿状位置电极652、微通道654和仪表656。电极手指652a用于限定其间的电极片，每个片都具有电阻Re(如图16所示)。应该注意的是，图16的尺寸Wg和We可以与上文描述的结构600的尺寸相同。
当八个手指652a的任何两个之间的微通道654中没有液体样品的时候，测得的位置电极652的总电阻是每个电阻片Re的电阻总合(即所有电阻元件的电阻总合)。然而，一旦液体样品开始填充任意两个手指652a之间的微通道654，由于与Re并联产生电阻RI(见图16)，因此所测量到的总电阻RT降低。应该注意的是对于结构650，每个电极片Re的电阻都比RI大得多，优选的是比RI大系数10左右或更大。
图17是根据本发明的微流分析系统的实施例中使用的位置电极、微通道和仪表结构700的简视图。结构700包括单个蛇形的位置电极702、微通道704和仪表706。
应该注意的是图16中的尺寸Wg和We可与上文描述的结构600的尺寸相同。
图18是根据本发明的微流分析系统的实施例中所使用的位置电极、微通道和仪表结构750的简视图。图19是图18中结构750的一部分的等效电路的简视图。
结构750包括位置电极752、微通道754、旁路电极756和仪表758。位置电极752是具有8个电极“手指”752a的单一梳齿状位置电极。电极手指752a用于限定其间的电极片，每个电极片都具有电阻Re(如图18中所示)。可以注意到图18的尺寸Wg和We可以与上文描述的结构600的尺寸相同。
在没有任何液体样品时，旁路电极756是电漂移的。然而，当液体样品出现在两个连续电极手指752a之间的时候，旁路电极756变为图19中所示电路的一个部件并由电阻Rb来表征。
假设Rb比R‘I(即电极手指和旁路电极之间的液体样品电阻)小得多，那么流过旁路电极的电流比流过液体样品的更多。这样，如图19中所示，由于旁路电极756有效地降低了RT，由此当结构750与高阻值的液体样品一起使用的时候结构750是有利的。此外，本公开一旦公报，本领域的技术人员将认识到，旁路电极可近似地在位置电极之间或在电极手指之间设置成各种电极结构(例如图7、9-13和17中的结构)，以在出现相对高电阻的液体样品时减小测量到的总电阻。
图20是根据本发明的微流分析系统的实施例中所使用的位置电极、微通道和仪表结构800的简视图。结构800包括位置电极802、微通道804和仪表806。设置仪表806以当液体样品(图20中波浪线所示)通过微通道804时测量位置电极802连续改变的电特征。
实例类似于图13中结构的交替排列结构通过应用磷酸盐缓冲液作为液体样品来检测。该结构的第一位置电极和第二位置电极使用丝网印刷技术由Ag/AgCl形成。另外，第一位置电极和第二位置电极由4毫米的间距Wg隔开。
具有0.25MHz频率、+/-0.1伏特的振幅及0伏RMS的电势波形被施加到第一位置电极和第二位置电极之间。基于得到的第一位置电极和第二位置电极之间的电流，计算测量到的总电阻RT和测量到的总导纳(应该注意的是AT＝1/RT)。图21所示的为当液体样品推注连续通过该结构的每个电极手指的时候，所测量到的总导纳AT线性增加。
图21示出了当导纳改变时所检测到的每个连续推注(bolus)。因此，推注可以例如通过监测所测得的阻抗信号对时间的导数中的波峰来计算。
图22示出了用于微流系统的反馈控制方法900的阶段的流程图。如在步骤910中所述的，方法900包括用微流系统的仪表测量至少一个位置电极的电特征(如阻抗或电阻)。本领域的技术人员将认识到，这种的微流系统可以是文中描述的任何合适的微流系统实施例，包括但不限于根据图5及相关附图所描述的实施例。
在步骤920中，反馈控制器被用于基于仪表所测量的电特征控制通过微流系统的体液样品的流动。如上文根据本发明的微流系统及微流分析系统的实施例所描述的，这种控制可以通过(i)将压力环设置在缩回状态或展开状态，或(ii)将隔膜阀设置在变形或不变形状态来完成。另外，该控制可以基于表示液体样品位置、流速和/或体积的电特征。此外，流动可以被控制以方便半连续阻止流动的测量。
文中所描述的该发明的实施例的各种变形可以用于实现本发明，这是应该能理解的。其意味着下面的权利要求限定了本发明的范围，在这些权利要求范围内的方法和结构及其等效示例也被其覆盖。
权利要求
1.一种反馈控制微流系统的方法，该方法包括用微流系统的仪表测量微流系统至少一个位置电极的电特征，该微流系统包括分析模块，具有至少一个用于接收并传输体液样品的微通道；至少一个用于测量体液样品中分析物的分析物传感器，至少一个分析物传感器的每一个都与微通道有效地连通；及至少一个位置电极，至少一个位置电极的每个都与至少一个微通道有效地连通；采样模块，设置使其从使用者身体的目标地点提取体液样品，并将该体液样品传送至至少一个微通道；仪表，设置使其测量至少一个位置电极的电特征，电特征取决于微通道中液体样品的位置，该微通道与至少一个位置电极有效地连通，该位置电极的电特征将被检测；及反馈控制器，适于基于仪表所测量到的电特征，来控制经过微流系统的体液样品的流动；及应用反馈控制器基于仪表所测量到的电特征来控制经过微流系统的体液样品的流动。
2.根据权利要求1的方法，其中测量步骤测量至少一个位置电极的阻抗。
3.根据权利要求1的方法，其中测量步骤测量至少一个位置电极的电阻。
4.根据权利要求1的方法，其中应用步骤应用反馈控制器基于仪表所测量到的表示体液样品位置的电特征，来控制通过微流系统的体液样品的流动。
5.根据权利要求1的方法，其中应用步骤应用反馈控制器基于仪表所测量到的表示体液样品流速的电特征，来控制通过微流系统的体液样品的流动。
6.根据权利要求1的方法，其中应用步骤应用反馈控制器基于仪表所测量到的表示体液样品体积的电特征，来控制通过微流系统的体液样品的流动。
7.根据权利要求1的方法，其中应用步骤应用反馈控制器通过设置采样模块的压力环为至少缩回状态和展开状态之一，来控制通过微流系统的体液样品的流动。
8.根据权利要求1的方法，其中应用步骤应用反馈控制器通过设置分析模块的隔膜阀至少为变形状态和非变形状态之一，来控制通过微流系统的体液样品的流动。
9.根据权利要求1的方法，其中体液样品是间质液(ISF)样品。
10.根据权利要求1的方法，其中测量步骤应用具有频率为大约10Hz至大约100kHz范围内的且电压波形相对于0伏特对称的电信号，来测量电特征。
11.根据权利要求1的方法，其中反馈控制器基于方便用分析物传感器测量体液样品中的分析物的半连续阻止流动的测量，来控制经过微流系统的体液样品的流动。
全文摘要
一种反馈控制微流系统的方法，包括用微流系统的仪表测量微流系统的位置电极的电特征(如阻抗或电阻)。接着应用反馈控制器基于仪表所测量到的电特征来控制通过微流系统的体液样品的流动。
文档编号A61B5/00GK1916639SQ200610151350
公开日2007年2月21日 申请日期2006年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者P·斯托特, G·利利, J·莫法特 申请人:生命扫描苏格兰有限公司