形成包含治疗剂的隐形眼镜的工艺的制作方法

专利名称：形成包含治疗剂的隐形眼镜的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种形成包含治疗剂的隐形眼镜的工艺。
背景技术：
自从二十世纪50年代以来，商业上已经用隐形眼镜来改善视力。最通用的隐形眼镜是由水凝胶制得的，所述水凝胶是通过在少量交联剂的存在下聚合如HEMA的亲水性单体和乙烯基吡咯烷酮形成的。单体的聚合可导致多达20体积％的收缩率。
已经公开了具有PVA骨架和反应性丙烯酸酯基团的预聚物。反应性的预聚物溶于水中，并通过UV光的辐射在塑模内交联以形成隐形眼镜。固化期间的收缩率很小，但这样制得的水凝胶显示出可证明对于隐形眼镜应用不重要的机械性能。

发明内容
发明综述本发明涉及一种工艺，包括(a)将包括至少一种可交联预聚物的反应性混合物置于塑模内；(b)固化所述的反应性混合物以形成医疗器件；(c)用每器件不超过约500mL的溶液接触所述医疗器件；以及(d)在所述接触步骤(c)之前或期间，加入至少一种治疗剂。
详细说明本发明涉及一种用于制造包含至少一种治疗剂的医疗器件的工艺。更具体地，本发明涉及由含有至少一种预聚物的反应性混合物来制造包含至少一种治疗剂的隐形眼镜。已经发现对于每个镜片，当利用镜片少于约500mL溶液实施含有治疗剂的医疗器件的后处理工艺时，镜片保留比使用更多溶液时更多的治疗剂。
正如本文中所用的，“医疗器件”是被设计用在哺乳动物的组织或流体内或其上、优选在人体组织或流体内或其上的任何物品。这些器件包括的例子但不限于导管、植入物、固定模和眼科器件如眼内眼镜和隐形眼镜。优选的生物医学器件是眼科器件，特别是隐形眼镜，最优选由硅酮水凝胶制得的隐形眼镜。
正如本文中所用的，术语“镜片”和“眼科器件”指的是存在于眼中或眼上的器件。这些器件可提供光学校正、损伤护理、药物输送、诊断功能、增强化妆效果或这些性能的组合。该术语镜片包括但不限于软隐形眼镜、硬隐形眼镜、眼内眼镜、重叠镜片、眼注入物和光学注入物。
正如本文中所用的，术语预聚物意思是指一种化合物，其包括至少约10个重复单体单元，小于约3的聚合度分散度(Pd)和一个或多个共价结合到化合物的可交联基团。用于本发明中的预聚物可具有约50至约150kD的重均分子量(Mw)。在一些实施方案中Pd可以小于约2，在一些情况下可在约1.2和约1.8之间。
预聚物骨架可由适于制造隐形眼镜的任何单体形成。适当的单体是本领域技术人员已知的，包括但不限于含有乙烯基的单体。术语“乙烯基型”或“含乙烯基的”单体是指包括乙烯基的单体(-CR＝CR’R”，其中R、R’和R”是一价取代基)，已知它们是相对容易聚合。适当的含乙烯基的单体包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(“HEMA”)，N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)，丙烯酸甘油酯(GMA)，2-羟乙基甲基丙烯酰胺，聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸(MAA)，丙烯酸，N-乙烯基内酰胺(如N-乙烯基-吡咯烷酮，或者NVP)，N-乙烯基-N-甲基乙酰胺，N-乙烯基-N-乙基乙酰胺，N-乙烯基-N-乙基甲酰胺，N-乙烯基甲酰胺，乙烯基碳酸酯单体，乙烯基氨基甲酸酯单体，具有可聚合乙烯基团的含硅氧烷的化合物，它们的唑酮单体混合物等。也可以使用US 6,846,892中公开的任何其它单体，该文献的公开内容被引入作参考。
一般地可交联基团提供交联并由预聚物形成交联的聚合物或水凝胶的能力。提供可交联基团的适当反应物具有A-S-F结构，其中A是共价结合到预聚物骨架的连接基团；S是间隔基，F是包括烯属不饱和部分的官能团。适当的连接基团，A，包括卤化物、异氰酸酯、酸、酸酐、酰卤、环氧化物、氮杂内酯、其组合物等。优选的附加基团包括酸酐。
间隔基可以是直接键(direct bond)，具有1到8碳原子的直链、支化的或环烷基或芳基。在一些实施方案中间隔基是1到4个碳的烷基或式-(CH2-CH2-O)n-所示的聚醚链，其中n在1和8之间，一些实施方案中在1和4之间。
适当的官能团包括可自由基聚合的烯属不饱和部分。适当的烯属不饱和基团具有式-C(R10)＝CR11R12其中R10、R11和R12独立地选自于H、C1-6烷基、羰基、芳基和卤素。优选R10、R11和R12独立地选自于H、甲基、芳基和羰基，一些实施方案中更优选选自于H和甲基。
适当的反应物的例子包括甲基丙烯酰氯、2-异氰酸根合乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯(IEM)、甲基丙烯酸缩水甘油酯、肉桂酰氯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐和2-乙烯基-4-二甲基氮杂内酯。优选甲基丙烯酸酐。
连接到预聚物骨架上的可交联基团的适当数量包括约1至约70％，一些实施方案中在约1至约20％之间，一些实施方案中约1.5至约10％，一些实施方案中约2至约5％，在其它实施方案中约1.8至约3％，在基于预聚物骨架中可用连接基团数量的化学计量的基础上。可通过已知的方法测定官能度，所述方法如确定不饱和基团或者通过裂开官能反应物与聚合物之间的键然后通过HPLC确定被释放的化合物。
适当的预聚物可使用在US 6,846,8921，US 6,407,145和US 6,106,746中公开的方法来制备。适当的预聚物的例子可以在US 6,846,8921，WO03/003073和US 6,407,145中发现，本文引用的这些和其它所有专利和申请的公开内容全部被引入作参考。
预聚物被包括在反应混合物中。反应混合物包括预聚物和用于形成医疗器件、眼科器件或隐形眼镜的任何其它成分。根据本发明的形成医疗器件的工艺将利用隐形眼镜作为实施例来讨论。然而，本领域技术人员通过利用本申请的教导可制造其它医疗器件。适当的成分包括但不限于，稀释剂，引发剂，紫外吸收化合物，反应性染料，有机和无机颜料，染料，光色化合物，脱模剂，杀菌化合物，塑模润滑剂，润湿剂，其它适于保持一致性产品规格的添加剂，它们的组合物等。
如果使用稀释剂，它应该能在65℃或低于65℃时溶解约30重量％到约60重量％的预聚物，基于反应混合物的总重量。具体例子包括具有1到4个碳原子的醇，且优选甲醇、乙醇、丙醇以及它们的混合物。
在一些实施方案中使用对医疗器件的预期最终用途也安全的稀释剂。因此，例如，当形成的医疗器件是隐形眼镜时，溶剂应该优选对接触眼睛是安全的且与眼相容。对稀释剂而言有一点是特别重要的，即在使用之前稀释剂不会或仅部分地从所得物品中去除。不会从所得物品中蒸发的稀释剂应该具有使粘稠溶液的Tg低于约室温(优选Tg低于约-50℃)且具有低蒸汽压(高于约180℃的沸点)的能力。生物相容的稀释剂的例子包括聚乙二醇、甘油、聚丙二醇、它们的二丙二醇混合物等。优选的聚乙二醇具有约200和600之间的分子量。使用生物相容的稀释剂允许消除单独的洗涤/蒸发以除去稀释剂的步骤。
少量如低于总稀释剂约50％的水可用作共稀释剂。对水凝胶而言，稀释剂可加入到预聚物中，其量近似或等于最终水凝胶中存在的水量。稀释剂的量在所得反应性混合物的约40至约70重量％之间是可以接受的。
治疗剂也可加入反应性混合物中。可以使用各种治疗剂。适当的治疗剂包括治疗或以眼睛周围的任何部分、包括眼睛的前面和后面部分为靶点的治疗剂，并包括药物、维生素、它们的营养组合物等。适当的、包括药物化合物类包括抗组胺剂、抗生素、青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、抗病毒剂、消炎剂、非甾族消炎药、抗真菌药、麻醉剂、缩瞳药、瞳孔放大剂、免疫抑制剂、抗寄生物药剂、抗原生动物药、它们的组合物等等。治疗剂的具体例子包括阿昔洛韦、肾上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧三苯、阿莫卡因、氨酚喹、安他唑啉、阿托品、倍他索洛尔、比马前列素、丁呱卡因、碳酰胆碱、氯霉素、氯四环素、铁线莲亭、corynathine、色甘酸钠、环戊通、癸二胺苯酯、地塞米松、二氯苯碘胺、双丁妥林、双氯酚酸钠、肾上腺素异戊酯、麻黄素、红霉素、乙胺丁醇、优卡托品、氟代美沙酮、庆大霉素、短杆菌肽、后马托品、消炎痛、酮替芬、莱瓦洛芬、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、利多卡因、利诺卡因、洛美沙星、氯雷他定、甲羟孕酮、甲哌卡因、甲醋唑胺、普里文、田纳西菌素、田纳西菌素、新霉素、去甲肾上腺素、吡啶羧酶、奥布卡因、羟甲唑啉、抗感明、苯福林、毒扁豆碱、毛果芸香碱、多粘菌素B、脱氢皮甾醇、丙氧苯卡因、新安特甘、莨菪胺、索比尼尔、磺胺醋酰、三苯氧胺、邦妥卡因、四环素、四氢下唑啉(tetrahydozoline)、噻吗心安、三氟尿苷、托品酰胺、阿糖腺苷以及它们的盐和混合物等。在另外的实施方案中，治疗剂选自于酮替芬延胡索酸盐，马来酸抗感明，铁线莲亭，氯雷他定，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叶立德)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛(CAS#147084-10-4，olapatadine及其混合物。在另外的实施方案中，治疗剂包括酮替芬延胡索酸盐，去甲肾上腺素(nor)酮替芬延胡索酸盐，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叶立德)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛(CAS#147084-10-4，olapatadine，比马前列素及其混合物。营养类化合物的例子包括维生素和补充物如维生素A、D、E，黄体制剂，玉米黄质，硫辛酸，黄酮类，与眼相容的脂肪酸，如ω3和ω6脂肪酸，它们的组合物，与药物化合物的组合物等。在一个实施方案中，选择治疗剂和预聚物使得它们之间具有化学或物理相互作用或亲和力。这种相互作用包括离子键合、氢键合、疏水和亲水相互作用等。在一个实施方案中，治疗剂是可溶于水的。如本文所用的，溶于水的意思是指在选定的浓度和在制造、消毒和存储隐形眼镜常用的整个温度和pH范围内被选择的治疗剂确实形成人眼可见的沉淀物或凝胶颗粒。
也可加入聚合引发剂。引发剂可以是在工艺条件下是活性的任何引发剂。适当的引发剂包括热活化的光引发剂(包括UV和可见光引发剂)等。适当的热活化的光引发剂包括月桂基过氧化物、过氧化苯甲酰、异丙基过碳酸酯、偶氮二异丁氰、2，2-偶氮二异丁氰、2，2-偶氮二2-甲基丁氰等。适当的光引发剂包括芳香族α羟基酮或者叔胺加上二酮。光引发剂系统的说明性例子是1-羟基环己基苯基酮，2-羟基-甲基-1-苯基-丙-1-酮，二苯甲酮，噻吨-9-酮，樟脑醌与乙基-4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸酯或N-甲基二乙醇胺的组合物，羟基环己基苯基酮，双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦和双(2，6-二甲氧苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦，以及它们的组合物等。光引发是优选的方法，且双(2，6-二甲氧苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦，双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦和2-羟基-甲基-1-苯基-丙-1-酮是优选的光引发剂。其它光引发剂是本领域已知的，如US 5,849,841第16栏中公开的，该文献的公开内容在本文中引入作参考。
将形成镜片镜片的量的反应混合物计量装入具有最终隐形眼镜形状的塑模中。只要塑模材料不溶于或者不与反应性混合物反应，任何塑模材料都可以使用。塑模材料的适当的、非限制性的例子包括聚苯乙烯，聚丙烯，如Topas(环烯烃共聚物，可从Ticona购得)、Zeonor(无定形环烯烃共聚物，可从Zeon购得)的环状聚烯烃，聚碳酸酯，聚砜，聚醚砜，聚四氟乙烯(Teflon)或其它氟代聚合物。在一个实施方案中，塑模包括两部分，前面的半个塑模和后面的半个塑模。在另一个实施方案中，前面的或后面的半个塑模均可用作隐形眼镜包装。在一些实施方案中前面的或后面的半个塑模是可再利用的。在一些实施方案中一个半个塑模用作隐形眼镜包装，另一个半个塑模是可再利用的。
由“形成镜片量”来指代足以制造所需大小和厚度的镜片的量。通常，对每个隐形眼镜使用约10到约50μl的粘稠溶液。在一个实施方案中所加入反应性混合物的量等于形成隐形眼镜所需的量。这种方式的确切加入量保证了聚合后没有额外的聚合物留下。这降低了必须被处理的废物的数量。
如通过暴露在离子或光化辐射下，例如电子束、X射线、UV或可见光，即，波长在约280至约650nm范围内的电磁辐射或粒子辐射，处理含有反应性混合物的塑模。UV灯、He/Cd，氩离子或氮或金属蒸汽或具有多个频率的NdYAG激光束或者发光二极管(LED)也是适合的。辐射源和引发剂的选择对本领域技术人员是已知的。本领域技术人员会理解辐射透过粘稠溶液的深度和交联速率与所选择的光引发剂的分子吸收系数和浓度直接相关。优选的实施方案中，辐射源选自于高强度的UVA(约315-约400nm)、UVB(约280-约315nm)或可见光(约400-约450nm)。本文所用的术语“高强度”是指强度在约100mW/cm2至约10,000mW/cm2之间。处理时间短，一般小于约30秒且优选小于约10秒。处理温度可在约室温至约90℃的高温的范围内变化。为方便和简便处理优选在约室温下进行。准确条件依赖于所选择镜片材料的成分且在本领域技术人员所确定的范围内。
处理条件必须足以由可交联预聚物形成聚合物网络。所得聚合物网络被稀释剂溶胀且具有塑模空腔的形状。
一旦处理完成，就打开塑模。在反应混合物中包括治疗剂的实施方案中，后处理工艺步骤所用的溶液的累积数量为每个镜片少于约500mL，一些情况下为每个镜片少于约100mL，在其它实施方案中为每镜片约0.005至约100mL之间，在其它实施方案中为每个镜片约0.1至约50mL之间，在其它实施方案中为每个镜片约0.5至约10mL之间，且在其它实施方案中为每个镜片约0.5至约5mL之间。如本文所用的，后处理工艺步骤包括处理镜片和密封包括镜片的镜片包装之间的步骤，并包括用溶液接触镜片以帮助从镜片塑模中释放镜片(镜片脱模)，用溶液接触镜片以除去未聚合的成分、副产品等(提取)，以及用溶液接触镜片以溶胀镜片至最后所需的尺寸(水合)。一个实施方案中将接触步骤中所用溶液的量限制到水合镜片所必需的溶液数量。根据镜片包装的碗状尺寸和所需的包装溶液的量，在该实施方案中可使用0.005至0.5mL的少量溶液。
在其它实施方案中可将治疗剂混入水合溶液中。在这些实施方案中，可利用常规条件抽提镜片并随后如上所述使它水合。
水合溶液应该与人眼相容，在一些实施方案中，应该适于包装并存储隐形眼镜。例子包括去离子水和盐溶液，如硼酸盐缓冲的盐溶液。
在其它实施方案中治疗剂可包括在水合溶液中。
所得镜片包括治疗有效量的至少一种治疗剂。治疗有效量意思是提供所需利益所必需的治疗剂的数量。例如，如果治疗剂是抗过敏原，则治疗有效量就是足以使佩带者减轻如使人发痒的眼睛或肿胀的眼睑的眼部过敏症状的数量。治疗有效量会随着每种治疗剂而改变。
水合的隐形眼镜可通过任何方式来消毒，如高压灭菌、暴露在微波或UV辐射下、化学消毒、无菌包装等。
本申请中所有的分子量可理解为利用Riso National Laboratories，Denmark的K.Almdal所研发的方法(Almdal，K.Absolute Molar Mass Distribution Determinationby Size Exclusion Chromatography.Synthesis of Narrow Molar Mass DistributionPolymers，Characterization of the Molar Mass Distribution of Poly(2-HydroxyethylMethacrylate)by Size Exclusion Chromatography with Coupled Refractive Index andLow Angle Laser Light Scattering Detection.Risφ-M-2787(v.l)(1989)141p)通过凝胶渗透色谱(GPC)分析(也称作Size Exclusion色谱)确定的分子量。
在这种方法中一定范围的具有较好限定的分子量的聚乙二醇与聚环氧乙烷用于设备的校正。与先前研发的用于更多疏水聚合物的方法相比、用于P-HEMA的这些标准给出了更准确的峰分子wt和Pd的数值。该方法如下所述。
可如下测定分子量。SEC设备由40℃的柱式加热炉、具有PE Nelson 900A/D的PE LC-410泵和串联的200自动取样器组成。检测器是RI MerckL7490。
柱成分由两个来自TosoHaas(G4000PW+G2500PW)的TSK-Gel柱和保护柱组成。
洗脱剂是由甲醇-水(75/25wt/wt)制得并调配成50mM的氯化钠(NaCl)制得。
流速是0.5mL/分。注射体积是150μL，运行时间是60分钟。
利用峰分子量在960000至194范围内的PEG和PEO作为标准参考由三阶回归(third order regression)得到校准曲线。这些聚合物标准样品从PolymerLaboraties Inc，Amherst MA.购得。(Calibration kits PEG-10part No 2070-0100；PEO-10 part No 2080-0101)。被加入的峰分子量194的标准参考PEG在较好限定位置给出了流量信号，其用作内部标准或固定点。加入的NaCl起相同的作用并给出了第二个固定点。
人工得到峰积分。积分起始点和终点由整体基线的显著差异人工确定。结论报告给出了PEG/PEO单元中的Mz、Mw、Mn和M峰。HEMA单元中的相关数值通过如下的数学函数由标准报告计算得到MHEMA＝10.1,362+0,7854*logM，PEG/PEO注入溶液是由甲醇-水75/25wt/wt调配成60mM NaCl制备以得到2mg/mL的聚合物浓度。将四甘醇以1mg/ml的浓度加入样品中以便给出峰流量参考值。在实施注入之前在0.5微米的可处理的过滤器上过滤溶液。
本发明中聚合物样品的多分散度、Pd被定义为Pd＝Mw/Mn。峰分子量Mp是分子量分布曲线中最高峰的分子量。
具体实施例方式
下面的实施例并不限制本发明。它们只是意在建议实践本发明的一种方法。那些在隐形眼镜领域博学的人以及其他专家会发现实践本发明的其它方法。然而，那些方法被视为在本发明的范围之内。
实施例1如下所述制备分别具有117kD和171kD的重均分子量，1.7和1.6的Pd，平均官能度为3.0％的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与甲基丙烯酸(MMA)的预聚物。
骨架聚合物将维持在5℃的graham冷凝器和IKAEurostar power control-visc高架的机械搅拌器装配在5L的套式3颈反应烧瓶上。用氮气流冲洗烧瓶15分钟。将循环的温度控制仪预热到90℃。然后称重并利用塑料漏斗通过未用的颈添加下面的固体1.650g的AIBN(试剂级，Aldrich)，3.000g的Norbloc，0.036g的blue HEMA(活性蓝4与HEMA的反应产物，如美国专利号5,944,853的实施例4中所述)。接下来加入下面的液体6.300g的MAA(试剂级，Aldrich)，300μL的TMPTMA(三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，来自Esstech)，300.0g的HEMA(来自Rhom)。各用3×100mL的无水试剂级乙醇(VWR)清洗用于称重试剂的两个烧杯。利用塑料漏斗将另外的2900mL无水试剂级乙醇与漂洗液一起加入到烧瓶中。然后以200rpm搅拌混合物20分钟，同时用通过聚乙烯玻璃料的稳定氮气流对混合物脱气。20分钟之后将氮流引导通过冷凝器，除去烧结的氮线路并用#49suba塞子塞好未用的颈。由连续通氮经过矿物油起泡器使反应保持在小的正氮气压下。接下来使烧瓶连接到温度控制仪并将温度控制仪立即重置到70℃。观察到循环液体的温度急剧降低并随后慢慢升高到70℃。随着120rpm的恒定的机械搅拌，该反应在70℃维持4.5小时，然后通过将温度控制仪重置到20℃使反应冷却到室温。
除去机械搅拌器并用#59suba塞子塞好颈。用12L的己烷充满大的聚乙烯烧杯并用IKAEurostar power control-bisc高架机械搅拌器以120rpm的速率搅拌。然后用氮气将反应烧瓶增压到3psi并通过连接到8×20规格不锈钢注射器针头的聚乙烯软管转移入搅拌过的试剂级己烷(VWR)。所得沉淀物的母液被虹吸并用3×2L的试剂级己烷(VWR)洗涤固体。在固体被转移到3L的回收烧瓶并利用旋转式汽化器在40℃浴温和-30英寸Hg极限真空下干燥17小时之前，由真空通过聚乙烯玻璃料除去尽可能多的溶剂。
官能化和提纯称重一定量的由骨架反应得到的干燥聚合物(25.00g)并置于200mL的带有磁性搅拌棒的schlenk烧瓶中。在通过套管加入100mL的无水试剂级吡啶(Aldrich)之前，烧瓶和固体被排空3次到100毫托并用氮冲洗。将混合物搅拌60分钟直至固体完全溶解并形成均匀溶液。使用Eppendorf移液管在氮气区中将重蒸馏了的、净化过的MAH(572μL，甲基丙烯酸酸酐，购自Aldrich)逐滴加入到搅拌过的溶液中。该烧瓶用铝箔覆盖且搅拌17hr。
接下来用300mL的无水试剂级乙醇(VWR)稀释反应混合物并用3×100mL的无水试剂级乙醇清洗烧瓶。将溶液和清洗液收集在1L的聚乙烯烧瓶中，振动烧瓶直至形成均匀溶液。用20规格的不锈钢注射器针头刺穿聚乙烯烧瓶的角4次。然后将乙醇溶液通过刺穿的孔挤压入3.5L的搅拌好的试剂级己烷(VWR)。虹吸听得沉淀物的母液并用2×1L的试剂级己烷(VWR)洗涤固体。在固体被转移到1L的回收烧瓶并在旋转式汽化器上于室温和-30英寸Hg极限真空下干燥2小时之前，由真空通过聚乙烯玻璃料除去尽可能多的溶剂。
随着磁性搅拌，使由官能化反应得到的全部质量的干燥、粗制固体溶解于250mL的无水试剂级乙醇中。然后将Dower2030无水酸离子交换树脂(25g)加入到混合物中并搅拌3分钟。然后利用部分真空使溶液过滤通过玻璃纤维过滤器(VWR，1μm的颗粒保留尺寸)。用5×50mL的试剂级乙醇(VWR)清洗烧瓶和树脂，清洗液也通过玻璃纤维过滤器过滤。将溶液和清洗液收集在500mL的聚乙烯烧瓶中，振动聚乙烯烧瓶直至形成均匀溶液，并用20规格的不锈钢注射器针头在一个角刺穿聚乙烯烧瓶4次。然后将乙醇溶液通过刺穿的孔挤压入3L搅拌好的试剂级己烷(VWR)中。虹吸所得沉淀物的母液并用2×1L的试剂级己烷(VWR)洗涤固体。在固体被转移到1L的回收烧瓶并在旋转式汽化器上于室温和-30英寸Hg极限真空下干燥17小时之前，由真空通过聚乙烯玻璃料除去尽可能多的溶剂。
实施例2称重表1中的成分并一起置于注射器中以得到10克的总投料量。搅拌成分约5分钟直至得到均匀的混合物。然后用泵把这种混合物送入新的注射器并以约3000RPM离心分离5分钟。然后把柱塞插入注射器以准备分配。
表1

aPEG 200溶液中的0.82％的抗感明(通过在14.9980g的PEG 200中溶解0.1245g的抗感明得到的聚乙二醇200(PEG 200))bPEG200溶液中的10％的Irgacure 1850(Ciba Specialty Chemical)在充满50℃空气的手套式操作箱中，将约70mg的复合的预聚物计量置于Zeonor制造的(从Zeon公司购得)前曲球镜片塑模中。将也由Zeonor制造的后曲球镜片塑模置于前曲球上以形成镜片塑模空腔。前曲球/后曲球塑模组件用约5磅(2.27kg)的力密封同时加热组件到约70℃。利用强度为约5到30mW/cm2的氙气灯源辐射镜片塑模组件60秒。然后用手将镜片塑模组件撬开。不是镜片部分的过度处理的材料由后曲球废弃。
实施例3由实施例2的粘附有镜片的五个前曲球的用量为每镜片200μL填充液(0.185重量％的硼酸钠，0.926重量％的硼酸和98.89重量％的水)。10分钟之后，用塑料钳子将镜片和填充溶液转移到小玻璃管中。这些镜片使用2mL填充溶液，用白色硅树脂塞子和铝盖密封，并在121℃下高压直立(upright)消毒一次30分钟。通过各自浸在20mL0.1％的三氟乙酸水溶液中，抽提镜片两个小时。在装配有Restek Ultra IBD(3微米，150×4.6毫米)柱子和UV探测器的HPLC上分析(每注射一次100μL)抽提物和填充溶液。流动相是90份的0.1％的TFA水溶液与10份甲醇的混合物。抗感明峰的积分面积用于针对校准曲线定量样品。对三个样品重复该操作。在试验的三个样品的填充溶液中检测到的抗感明的平均数量是10.3±1.3μg。
实施例4由实施例2的粘附有镜片的五个前曲球被脱模并在1L具有800ppm Tween80的去离子水中在45±5℃下浸30分钟。擦去镜片上的离子水/Tween 80溶液，用不起毛的纸巾吸干，置于单独的小玻璃管中，计量加入2.2ml的填充溶液(0.185重量％的硼酸钠，0.926重量％的硼酸和98.89重量％的水)，用白色硅树脂塞子和铝盖密封，并在121℃高压下直立消毒一次30分钟。如实施例3分析镜片中抗感明的数量。在试验的三个样品的填充溶液中检测到的抗感明的平均数量是2.4±0.1μg。因此，与用大体积(多于约500mL)溶液脱模并浸润的镜片相比，根据本发明制造的镜片保留四倍多的治疗剂。
实施例5
如下所述制备甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与甲基丙烯酸(MAA)的预聚物，具有100kD的重均分子量，1.7的Pd，平均官能度为1.9％。
将下面化学物质的混合物加入装配有搅拌器、温度控制仪和用于冷却和加热的外套的5升玻璃反应器表2

将反应器温度升高到68℃，并加入2.11g 2，2’-偶氮二(2-甲基丁基氰)(AMBN)。AMBN溶解并用缓慢的氮气流充满反应器。温度保持在68℃20小时。
制造五个装配有磁性搅拌棒的带螺旋盖的1升罐子并将粗产物倒入罐子中，每个里面600g。在水浴中将溶液加热到60℃同时用磁性搅拌器不停地搅拌。然后加入48.0g的庚烷(8％)并将溶液再加热到60℃。停止搅拌并将罐子置于60℃的水浴中。经过20小时，温度降至24℃。此时顶部的相是清澈的流体，底部的相是半固体。顶部的相是最大的(总罐子的约80％)但具有低的聚合物固体含量(约1.9-2.2％)。
丢弃每个罐子中的顶部的相并将底部的相重新溶解在含水乙醇中以得到2125g的聚合物溶液，该溶液具有12％的固体和3％的水。
利用装配有入口环、出口过滤器和高性能旋风器的小型喷雾干燥器B-290用下面的参数来喷雾干燥该溶液表3

这样得到250g约97％干燥的微细白色、松软粉末。将粉末转移到若干装配有磁性搅拌棒的1升烧瓶(每个约77克)中。在100-130℃低于30毫巴的真空压力下真空处理烧瓶一整夜以进一步干燥材料。
喷雾干燥过的骨架粉末填充到称重过的烧瓶中并在100-130℃低于30毫巴的真空压力下真空处理一整夜。第二天早上，用干燥的氩气氛破坏真空，并将烧瓶转移到具有可控的干燥氮气氛的盒子中。在冷却后确定烧瓶的总重。
加入300mL的NMP(N-甲基吡咯烷酮纯(purum)绝对，来自Fluka)以完全溶解粉末，并检查烧瓶中的均匀性。在50cc的圆柱型玻璃容器中称重所需量的MAH(甲基丙烯酸酸酐，98％纯度)并加入50mL的NMP以在转移之前稀释MAH。另外50mL的NMP用于冲洗玻璃容器，以确保全部转移。利用finn移液管直接加入必需量的三乙胺(特纯级(puriss grade)，来自Fluka)。拧紧盖子、用带密封并且关掉氮气流。使反应进行约40小时。
以上制造的聚合物如下所述进行提纯。为了提纯含有溶于400mL NMP中的约75g聚合物的一个烧瓶，两个5升玻璃烧杯各装入4升DI水、30mL的发烟HCl(盐酸)和磁性搅拌棒。以约10毫升/秒的速度将先前反应得到的官能化的产物逐步倒入烧杯中，各200mL。产生沉淀物并除去水相。剩余的溶胀的聚合物重新溶解在300mL的乙醇中。
又在两个5升多的玻璃烧杯中各装入4升的DI水和磁性搅拌棒。将聚合物/乙醇溶液倒入两个5升的玻璃烧杯中，沉淀物再次产生。除去水相并加入新的DI水以便进一步从溶胀的聚合物中抽提残余的HCl。在约12小时之后除去含水的相并确定溶胀的聚合材料的重量。
将溶胀的聚合材料重新溶于乙醇中以得到13.5±0.5％的％固体含量，随后通过25毫米的GD/X 0.45μm Whatmann过滤器过滤溶液。利用装配有入口环、出口过滤器和高性能旋风器的小型喷雾干燥器B-290喷雾干燥溶液。应用下面的参数表4

这样得到约50g的微细白色、松软预聚物粉末。在室温、低于30毫巴的真空压力下干燥预聚物粉末一整夜以准备使用该材料。
实施例6在注射器中一起称重下面表1中的组分以得到11克的总投料量。在室温和约50毫巴的真空下搅拌成分约5分钟直至得到均匀混合物。然后用泵将混合物送入新的注射器中并以约3000RPM离心分离约10分钟。然后将柱塞插入注射器中以准备分配。
表5

于室温在填充有氮气和少于2％氧气的手套式操作箱中，将约70mg的复合的预聚物计量置于由聚苯乙烯制得的各个前曲球镜片塑模中。将由Zeonor塑料制造的(由Zeon公司购得的)后曲球镜片塑模置于前曲球上以形成镜片塑模空腔。在室温用约5磅(2.3kg)的力密封前曲球/后曲球塑模组件。当利用IL 1400辐射计测定镜片塑模时，利用强度约5mW/cm2的连续波TL-03灯泡辐射镜片塑模组件4分钟。然后用手将镜片塑模组件撬开以将镜片保留在前曲球表面上。不是镜片部分的过度处理的材料由后曲球废弃。
利用1mL的含有约800ppm Tween 80的硼酸盐缓冲的盐溶液，各自由前曲球塑模脱模镜片。平衡24小时之后，通过HPLC分析两个镜片的平衡溶液的酮替芬浓度。平衡溶液中的酮替芬的平均量为4.6微克。
实施例7将实施例6的两个镜片置于37℃水浴中的0.5mL的新鲜硼酸盐缓冲盐溶液中同时轻微振荡。相隔下面的时间间隔，15分钟，30分钟，1小时，5小时，24小时，32小时和48小时，除去全部溶液并置于玻璃瓶中进行HPLC分析以检查酮替芬随着时间的释放。
通过在3mL的甲醇中浸泡两个镜片一整夜以溶胀镜片并抽提酮替芬来证实镜片中酮替芬的初始含量。通过HPLC分析甲醇溶液的酮替芬浓度。结论显示在下面的表6中。
在下面的条件下利用Agilent HPLC系统在RP-HPLC上分析酮替芬浓度
柱子Zorbax C18柱子，150*4.6mm方法KF.m流速0.8毫升/分钟温度40℃检测UV，235nm注入体积5μl。
表6

权利要求
1.一种方法，包括a.将包括至少一种可交联预聚物的反应混合物加入塑模内；b.处理所述的反应混合物以形成医疗器件；c.在所述处理步骤(b)之后每个医疗器件使用不超过约500mL的溶液接触所述医疗器件；以及d.在所述接触步骤(c)之前或期间，加入至少一种治疗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述医疗器件是眼科器件。
3.一种方法，包括e.将包括至少一种可交联预聚物的反应混合物加入塑模内；f.处理所述的反应混合物以形成隐形眼镜；g.在所述处理步骤(b)之后每个隐形眼镜使用不超过约500mL的溶液接触所述医疗器件；以及h.在所述接触步骤(c)之前或期间，加入至少一种治疗剂。
4.权利要求3的方法，其中所述接触步骤每个镜片使用约0.005和约100mL的溶液。
5.权利要求3的方法，其中所述接触步骤每个镜片使用约0.1和约50mL的溶液。
6.权利要求3的方法，其中所述接触步骤每个镜片使用约0.5和约10mL的溶液。
7.权利要求3的方法，其中所述接触步骤每个镜片使用约0.5和约5mL的溶液。
8.权利要求3的方法，其中所述预聚物由氨基甲酸乙酯、甲基丙烯酸酯、硅树脂、乙烯基醇以及它们的混合物形成。
9.权利要求2或3的方法，其中所述溶液包括水。
10.权利要求2或3的方法，其中所述溶液是隐形眼镜填充溶液。
11.权利要求2或3的方法，其中所述溶液是硼酸盐缓冲的盐溶液。
12.权利要求3的方法，其中所述治疗剂加入反应混合物中。
13.权利要求1、2或3的方法，其中在给料步骤(a)期间将所述治疗剂加入预聚物中。
14.权利要求1、2或3的方法，其中在接触步骤(c)期间将所述治疗剂加入预聚物中。
15.权利要求1、2或3的方法，其中通过复合将所述治疗剂加入预聚物中。
16.权利要求9的方法，其中所述溶液包括治疗有效量的所述治疗剂。
17.权利要求3的方法，其中所述反应混合物进一步包括至少一种可由所述溶液替换的稀释剂。
18.权利要求17的方法，其中所述稀释剂与人眼相容。
19.权利要求17的方法，其中在处理和存储条件下所述治疗剂可溶于所述稀释剂中。
20.权利要求17的方法，其中所述稀释剂选自于水、聚乙二醇、聚丙二醇以及它们的组合物。
21.权利要求3的方法，其中所述塑模包括前半个塑模和后半个塑模且至少一个半个塑模用于形成隐形眼镜包装的至少一部分。
22.权利要求3的方法，其中所述塑模包括前半个塑模和后半个塑模且至少一个半个塑模是可再利用的。
23.权利要求1、2或3的方法，在加入步骤(d)之后进一步包括步骤(e)消毒所述医疗器件镜片的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述消毒步骤通过高压灭菌、微波辐射、UV光辐射、化学消毒、无菌包装或它们的组合来实现。
25.权利要求3的方法，其中所述治疗剂选自于药剂、营养制品组合物等。
26.权利要求3的方法，其中所述治疗剂包括至少一种选自于下列物质的药剂抗组胺剂、抗生素、青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、抗病毒剂、消炎药、非甾族消炎药、抗真菌药、麻醉剂、缩瞳药、瞳孔放大剂、免疫抑制剂、抗寄生物药剂、抗原生动物药以及它们的组合物等等。
27.权利要求3的方法，其中所述治疗剂包括选自于下列物质的至少一种药剂阿昔洛韦、肾上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧三苯、阿莫卡因、氨酚喹、安他唑啉、阿托品、倍他索洛尔、比马前列素、丁呱卡因、碳酰胆碱、氯霉素、氯四环素、铁线莲亭、corynathine、色甘酸钠、环戊通、癸二胺苯酯、地塞米松、二氯苯碘胺、双丁妥林、双氯酚酸钠、肾上腺素异戊酯、麻黄素、红霉素、乙胺丁醇、优卡托品、氟代美沙酮、庆大霉素、短杆菌肽、后马托品、消炎痛、酮替芬、莱瓦洛芬、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、利多卡因、利诺卡因、洛美沙星、氯雷他定、甲羟孕酮、甲哌卡因、甲醋唑胺、普里文、田纳西菌素、田纳西菌素、新霉素、去甲肾上腺素、吡啶羧酶、奥布卡因、羟甲唑啉、抗感明、苯福林、毒扁豆碱、毛果芸香碱、多粘菌素B、脱氢皮甾醇、丙氧苯卡因、新安特甘、莨菪胺、索比尼尔、磺胺醋酰、三苯氧胺、邦妥卡因、四环素、四氢下唑啉、噻吗心安、三氟尿苷、托品酰胺、阿糖腺苷以及它们的盐和混合物。在另外的实施方案中，OIOC包括选自于下列物质的至少一种治疗剂酮替芬延胡索酸盐，去甲肾上腺素酮替芬延胡索酸盐，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叶立德)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛(CAS#147084-10-4，olapatadine，及其混合物。
28.权利要求3的方法，其中所述治疗剂选自于下列物质酮替芬延胡索酸盐，马来酸抗感明，铁线莲亭，氯雷他定，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叶立德)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛(CAS#147084-10-4，olapatadine及其混合物。
29.权利要求25的方法，其中所述治疗剂包括至少一种选自于下列物质的营养类化合物维生素A、D、E，黄体制剂，玉米黄质，硫辛酸，黄酮类，与眼相容的脂肪酸以及它们的组合物。
30.权利要求3的方法，其中所述的工艺中没有抽提步骤。
31.权利要求3的方法，其中所述的接触步骤(c)包括选自于下列的至少一个步骤从所述的塑模脱模所述镜片、从所述镜片抽提未反应的成分、水合所述镜片及上述各步骤的组合。
全文摘要
形成包含治疗剂的隐形眼镜的工艺。本发明涉及一种方法，包括(a)将包括至少一种可交联预聚物的反应混合物置于塑模内；(b)处理所述的反应混合物以形成医疗器件；(c)每个器件使用不超过约500mL的溶液接触所述医疗器件；以及(d)在所述接触步骤(c)之前或期间，加入至少一种治疗剂。
文档编号A61P27/02GK1959469SQ200610162750
公开日2007年5月9日 申请日期2006年10月8日 优先权日2005年10月7日
发明者P·M·鲍威尔, T·R·罗尼, H·L·格拉默, O·拉托尔, W·A·马丁, R·拉亚, S·马哈德文, F·F·莫洛克, R·布哈特 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司