专利名称：喷雾器制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种喷雾器制剂，具体涉及喷雾器制剂和采用该制剂治疗诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等疾病的方法。
喷雾器提供了患者气道给药的方法，同时患者以大概正常的速率呼吸。它尤其适用于以下患者无论是年龄或损伤或其它导致的不能以高得多的、通过计量吸入器(metered dose inhaler)或干粉吸入器给药所需的速率吸入的患者，和无论出于什么原因而不能协调计量吸入器的激活与呼吸吸入的患者。喷雾器装置产生包含药物颗粒的蒸气，患者通过附连于喷雾器的喷嘴或口罩吸入蒸气。典型地，使用喷雾器递送药物来治疗气道病症，例如哮喘和COPD。
根据美国疾病和预防控制中心，目前COPD是美国第四大死亡原因(在心脏病、癌症和中风之后)，每年导致超过100,000的美国人死亡。估计16,000,000的美国人诊断患有一定形式的COPD，另外高达16,000,000的人患有该病症但尚未诊断出。因此，认为COPD是美国及世界其它地区主要且越来越重大的健康威胁。
已知用于治疗COPD的制剂包含在含有3.0毫升溶液的安瓿中的沙丁胺醇(也称为舒喘灵)和异丙托铵，参见WO 03/037159及对等的美国专利6632842。使用中，安瓿内容物涌入喷雾器腔室，然后患者呼吸产生的蒸气直到安瓿内容物用尽。治疗通常需要以有规律的间隔每天进行高达4次。
通常，低患者顺应性是喷雾药物的一个已知问题，因为给药所需喷雾时间较长，对于常用剂量典型地需要数十秒，可能是半小时。儿童和成人在此期间变得厌烦。过早停止喷雾的患者没有摄取全剂量。这可导致患者顺应性进一步降低，因为剂量不足将不能提供足够的治疗，从而阻碍了进一步应用。
本发明的目的是提供克服或至少缓解一个或多个上述问题的制剂及其应用。
发明概述本发明提供了新型喷雾器制剂，适用于治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症。可以许多已知的喷雾器设备使用该制剂，而使成分浪费降低和/或患者顺应性增加。
本发明提供了治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症的方法，该方法包括通过喷雾器给予包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药的制剂。
更具体地说，本发明提供了治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症的方法，该方法包括提供喷雾器和包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂含有在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇(levalbuterol)和抗胆碱能药如异丙托铵(ipratropoium)；和采用喷雾器给予所述制剂。
本发明经填充的安瓿包含左沙丁胺醇和抗胆碱能药如异丙托铵的制剂，更具体的，一种安瓿包含喷雾器制剂，其中，所述制剂含有总体积0.3-5毫升中的1.0-1.5毫克的左沙丁胺醇和0.40-0.70毫克的异丙托铵。
本发明还提供了在喷雾器制剂的使用中提高患者顺应性的方法，该方法包括提供喷雾器和含有所述制剂的安瓿，其中，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药，并且，所述安瓿包含不大于2.2毫升、不小于0.3毫升的所述制剂；和采用喷雾器给予所述制剂。
本发明试剂盒包含本发明制剂与如何使用的说明书。
优选实施方式的详细描述本发明能够使用喷雾器制剂而没有该本领域中通常相关的体积下限。β激动剂与抗胆碱能药一起配制和给予，抗胆碱能药合适地选自异丙托铵、tiaproprium、色甘酸钠和其它抗胆碱能药。
本文中的这些活性剂也指其药学上可接受的衍生物，例如但不限于盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂合物、水合物、或其前药。异丙托铵是一种抗胆碱能药，具有支气管扩张作用，因而有助于递送左沙丁胺醇并与左沙丁胺醇的支气管扩张作用协同起效。因此，异丙托铵包括但不限于在COPD患者中具有抗胆碱能作用的任何形式的异丙托铵，包括但不限于异丙托铵的所有自动形式、对映体形式、立体异构体、酐、酸加成盐、碱盐、溶剂合物、类似物和衍生物。
存在一些异丙托铵可接受的盐，对于本发明，这些盐包括但不限于卤盐如溴盐、氯盐和碘盐，例如参见美国专利3,505,337，其内容通过引用包括在此。
利用本
发明内容
治疗COPD或哮喘的方法包括通过喷雾器给予人体患者包含在药学上可接受的载体中的有效量的左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂，预期采用该安瓿制剂来实现改善的药物接受性和更好的患者顺应性。
另一个预期的优点是，可增加活性成分的浓度，使得本发明安瓿包含的体积降低同时保持待给予药物基本上相同的单位剂量。在本发明的一个实施方式中，总的安瓿浓度(即，包括活性和非活性成分)与前述制剂基本上相同，但安瓿体积约为一半。体积降低，则喷雾时间降低。这将进一步改善患者顺应性，因为患者在使用喷雾器期间变得厌烦和分心的时间减少。
在本发明优选的实施方式中，安瓿体积降低，使得喷雾时间减少，安瓿浓度也降低。
本文所述组合物可用于在人体患者中治疗、预防、或缓解一种或多种支气管狭窄疾病或病症的症状。在一个实施方式中，该方法包括喷雾器给予对象有效量的包含左沙丁胺醇和抗胆碱能药的组合物，从而治疗或预防所述疾病或病症。
本发明具体涉及用于治疗COPD和哮喘的制剂，包括但不限于慢性支气管炎、肺气肿、及伴有肺动脉高压的相关肺源性心脏病(肺和呼吸系统疾病继发的心脏疾病)、右心室肥大和右心衰竭、以及支气管哮喘、过敏性哮喘和内源性哮喘，例如晚期哮喘和气道高反应性。
将本发明制剂设计成经喷雾器给药。喷雾溶液分散在空气中形成气溶胶，喷雾器产生适合吸入肺部的非常细小的液滴。喷雾器典型地利用压缩空气、超声波或振动筛来产生雾滴，也可配有挡板通过嵌塞除去较大的雾滴。许多喷雾器可用于该目的，例如超声喷雾器、喷射喷雾器和呼吸致动的喷雾器。使用中，通常将喷嘴或口罩附连于患者以助于递送喷雾溶液。
在本发明优选的实施方式中，采用高效喷雾器递送制剂和治疗患者，尤其是可将至少15％，优选至少25％，更优选至少35％的药物物质递送至患者肺部的喷雾器。
在本发明一个具体的实施方式中，采用高效喷射喷雾器、高效超声喷雾器或高效振动筛喷雾器来递送制剂，这些装置的使用使得能够和/或提高了本发明体积减小制剂的应用。尤其优选喷射喷雾器，一个例子是PARI LC Plus(注册商标，Pari GmbH，Germany)喷雾器。
本发明尤其适用于COPD。具体地说，本发明治疗COPD的方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂含有在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，和(2)利用喷雾器给予该制剂。
优选地，本发明提供和使用包含不小于0.5毫升制剂、更优选约1.0-2毫升所述制剂、最优选约1.5-2毫升所述制剂的安瓿。该降低的体积可使治疗次数显著减少，显示所述预期的优点。
本发明制剂和组合物通常包含药学上可接受的载体。载体优选是液体载体。而且，载体优选包含水并且可包含其它组分。
本发明经填充的安瓿含有左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂。通常在药学上可接受的载体中并缓冲到人体使用的pH约3.5-5.5。将示例性的制剂缓冲到约pH4。实施例中采用盐酸盐形式的左沙丁胺醇，虽然其它盐也是适用的，异丙托铵通常以氢溴酸盐的形式使用，同样，虽然其它盐也是适用的。常规使用盐酸来调节pH。制剂不含防腐剂，这是有益的，因为一些防腐剂与支气管狭窄作用有关，该作用与制剂所需作用相反。使用水来提供载体，由于其纯度优选使用注射用水。
可加入一种或多种张力调节剂来提供所需的离子强度。本文所述的调节剂包括给予后没有或仅有可忽略的药理学活性的试剂。可使用无机和有机张力调节剂。本发明组合物还可包含赋形剂和/或添加剂。它们的例子是表面活性剂、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、或延迟最终药物制剂使用持续时间的防腐剂、芳香剂、维生素或本领域已知的其它添加剂。络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐如二钠盐、柠檬酸、氮川三乙酸及其盐。在一个实施方式中，络合剂是EDTA。防腐剂包括但不限于保护溶液免受致病颗粒污染的试剂，包括苯扎氯铵或苯甲酸、或苯甲酸盐如苯甲酸钠。抗氧化剂包括但不限于维生素、维生素原、抗坏血酸、维生素E或其盐或酯。
本领域技术人员可容易地制备本发明所述制剂。在一种方法中，制备浓度约为9g/l的氯化钠溶液。在该溶液中加入异丙托溴铵至所需浓度，但通常约为0.25毫克/毫升，再加入左沙丁胺醇至所需浓度，但通常约为0.625毫克/毫升。然后加入盐酸，使最终pH约为4.0。采用吹送填充密封技术(下面将更详细地描述)将该制剂填充到安瓿中，得到具有所需可提取体积制剂的安瓿。
特定体积的安瓿和可提取体积的安瓿是指，在正常使用中，例如通过打开安瓿并将内容物倒出而无需主动冲洗安瓿或进行科学提取方法，可从安瓿提取的溶液体积。此外，由于填充机准确性的不同，所述体积存在一些容差。通过示例的方式，“含3毫升溶液的安瓿”和“3毫升安瓿”都指含有约3.1-3.2，通常约3.15毫升溶液的安瓿，一旦打开和倒入喷雾器，导致大约3毫升溶液被转移到喷雾器中。因此，所述体积是指可容易地从安瓿提取的溶液量而不是填充安瓿的溶液量。
本发明优选的实施方式提供了成人用方法和安瓿，左沙丁胺醇的成人常用剂量约为1.25毫克。异丙托铵的常用剂量约为0.5毫克。因此，安瓿宜在其可提取的体积中包含该剂量的活性成分。
优选地，本发明安瓿体积降低，包含2.2毫升或更少的所述制剂，优选2.0毫升或更少的所述制剂，或约1.0-2毫升的所述制剂。下文详细描述的本发明具体实施方式
提供了约2毫升的安瓿。其它合适的安瓿体积约为1.5毫升、约1.0毫升和约0.5毫升。
在本发明制剂的使用中，能够在比已知组合制剂所需更短的时间范围内递送足够剂量的异丙托铵和左沙丁胺醇。因此，另一方面，本发明提供了在喷雾器制剂的使用中增加患者顺应性的方法，该方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含所述制剂的安瓿，其中，所述制剂含有在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，所述安瓿包含不大于2.2毫升且不小于0.3毫升的所述制剂，和
(2)利用喷雾器给予所述制剂。
根据本发明的内容，可降低安瓿体积。因此，存在本发明安瓿内容物浓度的实用限制，因为非常少量的高浓度液体容易溢出(spill)且不易准确分散。在优选的方法和制剂中，安瓿包含不大于2毫升且不小于0.5毫升的所述制剂。
该方法中使用的制剂通常包含0.75-2.0毫克左沙丁胺醇，优选1.0-1.5毫克左沙丁胺醇。通常，制剂还包含0.25-1.0毫克异丙托铵，优选0.40-0.70毫克异丙托铵。这些制剂优选具有体积约2.0毫升、约1.5毫升、约1.0毫升或约0.5毫升。
一特定安瓿包含在0.3-2.2毫升体积中的以下成分的喷雾器制剂a)1.0-1.5毫克左沙丁胺醇，和b)0.40-0.70毫克异丙托铵。
总体积优选为0.5-2毫升，更优选总体积约为2毫升或约1.5毫升。
在本发明的使用中，活性成分异丙托铵和左沙丁胺醇浓度的增加使得能够使用较少体积的制剂。通常，左沙丁胺醇约为0.57毫克/毫升或更高，约0.63毫克/毫升或更高或约0.83毫克/毫升或更高。可提取体积0.5毫升的安瓿可包含约2.5毫克/毫升的左沙丁胺醇。异丙托铵的浓度通常约为0.23毫克/毫升或更高，约0.25毫克/毫升或更高或约0.33毫克/毫升或更高。可提取体积0.5毫升的安瓿可包含约1毫克/毫升的异丙托铵。
提供了经喷雾递送的包含左沙丁胺醇和抗胆碱能药的药物组合物。该组合物优选除菌过滤并填充到安瓿或药瓶如单位剂量瓶中，提供喷雾器中使用的无菌单位剂量制剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了包括药瓶或多个这种药瓶的容器，所述药瓶包含在无菌溶液中的单个单位剂量治疗有效量的左沙丁胺醇和异丙托铵。
在本发明特定的实施方式中，每个单位剂量的可提取体积包含在无菌水性溶液中的约1.25毫克左沙丁胺醇(或相当量的其衍生物)和约0.5毫克异丙托溴铵(或相当量的其衍生物)。该溶液包含约9毫克/毫升的氯化钠以使溶液等张，包含盐酸已将溶液的pH调节至约4.0。可任选地包含螯合剂，例如EDTA。体积优选约为2.0毫升或约1.5毫升。
本发明还提供了用于治疗本文所述疾病的试剂盒。该试剂盒包括(1)容器，容器包含单一单位剂量治疗有效量的左沙丁胺醇和抗胆碱能药；和(2)如何使用剂量的说明书。
如本文所述，单一单位剂量与本发明制剂有关。说明书指导患者如何结合喷雾器使用该剂量，例如，如何将其打开和将其内容物转移至喷雾器中，如何操纵喷雾器以及喷雾应持续多长时间以完成给药。
本发明试剂盒可包含多个单一单位剂量。一种试剂盒包含至少120或至少125个单一单位剂量，设计成每天4次的月剂量。另一种试剂盒包含至少25或至少28个单一单位剂量，设计成每天4次的周供应量。其它试剂盒可有用地包含30或60个单一单位剂量。
在可提取体积为2.2毫升或更少，尤其是体积为2.0毫升或1.5毫升或更少的本发明实施方式中，说明书解释了本发明制剂可在比过去已知制剂(例如已知的3毫升制剂)更短的时间内给药，从而增强本发明的优点并提高患者顺应性增加的前景。优选地，说明书指出，患者应持续给药直到给予完整剂量。
采用“吹送填充密封”(BFS)方法，适合将本发明制剂填充入安瓿中。原理是，从聚合物挤出塑胶型坯，形成容器，单次无菌操作进行填充和密封。由于容器设计中的弹性、总体产品质量、产品产量和低操作成本，BFS是目前安瓿无菌制造的优选方法。小到0.5毫升的容器体积显示填充准确性优于±5％，因此，BFS适用于制造本发明安瓿。
一种BFS操作包括吹塑造型、液体产品的无菌填充和气密密封等多步过程，填充体积为0.1-1,000毫升，虽然常见安瓿体积为0.5-5毫升。该过程中可使用多种聚合物；低密度和高密度聚乙烯和聚丙烯是最常见的。
而且，BFS工艺流程一般仅受到各为一列式(inline)加工的两种原材料-产品和聚合物-的影响，从而使该方法适用于大批量不间断生产，一些情况下超过500,000或1,000,000个单位，填充持续时间长达120小时。
在一种典型的操作中，连续挤出管状的热塑材料以形成容器。当管达到适当长度时，模具闭合、型坯切割。型坯底部夹紧、闭合，而顶部用一组夹爪保持在适当位置。然后，将模具转移至填充站(filling station)下的位置。为填充容器，喷嘴组件下降到型坯内直到喷嘴与模具颈部形成密封。通过在容器模具侧施加真空，并将除菌过滤的空气吹送入容器内部，完成容器成型。填充系统将精确剂量的产品递送到容器内。喷嘴回缩到其原始位置。最后，完成填充过程之后，容器顶部保持半熔融以密封容器。独立的密封模具闭合形成顶部并气密密封容器。模具打开，然后容器从机器传送出来。在药理学无菌加工条件下进行所有上述操作。
BFS可从许多供应商商业获得，包括Weiler Engineering，Inc(US)和rommelag USA Inc(US)。
现在将在以下非限制实施例中描述本发明。
实施例实施例1制备具有以下组成的大量(bulk)喷雾器制剂组分 量/浓度左沙丁胺醇0.625毫克/毫升异丙托铵 0.25毫克/毫升氯化钠溶液(注射用)9毫克/毫升盐酸 将pH调节至4.0将该制剂加载到2毫升(可提取体积)顶部扭转的塑料安瓿中。
实施例2制备具有以下组成的大量喷雾器制剂组分 量/浓度左沙丁胺醇0.83毫克/毫升异丙托铵 0.33毫克/毫升氯化钠溶液(注射用)9毫克/毫升盐酸 将pH调节至4.0将该制剂加载到1.5毫升(可提取体积)顶部扭转的塑料安瓿中。
因此，本发明提供了喷雾器制剂及其应用。
权利要求
1.一种在需要治疗的患者中治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，和(2)使用喷雾器将所述制剂给予所述患者。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不小于0.5毫升的所述制剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含约1.0-2毫升的所述制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含约1.5-2毫升的所述制剂。
5.一种在需要治疗的患者中治疗COPD或哮喘的方法，所述方法包括经喷雾器给予所述患者包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有哮喘。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有COPD。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含约1.25毫克左沙丁胺醇。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含约0.5毫克异丙托铵。
10.一种填充的安瓿，所述安瓿包含含有左沙丁胺醇、异丙托铵和药学上可接受的载体的制剂。
11.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.2毫升或更少的所述制剂。
12.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.0毫升或更少的所述制剂。
13.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述制剂包含约1.0-2毫升的所述制剂。
14.一种通过减少制剂体积来增加喷雾器制剂使用中的患者顺应性的方法，所述方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含所述制剂的安瓿，其中，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药，所述安瓿包含不大于2.2毫升且不小于0.3毫升的所述制剂，和(2)使用喷雾器将所述制剂给予患者。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不大于2毫升且不小于0.5毫升的所述制剂。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述制剂包含0.75-2.0毫克左沙丁胺醇。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述制剂包含1.0-1.5毫克左沙丁胺醇。
18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含0.25-1.0毫克异丙托铵。
19.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含0.4-0.7毫克异丙托铵。
20.一种试剂盒，所述试剂盒包含(1)容器，所述容器包含单一单位剂量治疗有效量的左沙丁胺醇和抗胆碱能药，以及药学上可接受的载体；和(2)如何使用该剂量的说明书。
21.如权利要求20所述的试剂盒，其特征在于，所述单一单位剂量是2.2毫升或更小的体积，所述说明书解释了可在比过去已知制剂更短的时间内给予所述单一单位剂量。
22.如权利要求20或21所述的试剂盒，其特征在于，所述说明书指出，患者应持续给药直到给予完整剂量。
23.如权利要求20-22中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述单一单位剂量约为2.0毫升体积。
24.如权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述体积约为1.5毫升。
25.如权利要求20-24中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述抗胆碱能药选自异丙托铵、tiaproprium和色甘酸钠。
26.如权利要求25所述的试剂盒，其特征在于，所述抗胆碱能药是异丙托铵。
27.如权利要求20-26中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒包括使用高效喷雾器递送所述剂量的说明书。
28.如权利要求27所述的试剂盒，其特征在于，所述喷雾器是喷射喷雾器。
29.如权利要求20-28中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒包含至少25个所述单一单位剂量。
30.如权利要求29所述的试剂盒，所述试剂盒包含至少120个所述单一单位剂量。
31.左沙丁胺醇和异丙托铵在制造用于治疗气道疾病的喷雾器制剂中的应用。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述疾病是COPD。
33.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述疾病是哮喘。
全文摘要
一种喷雾器制剂，它包含在约2.0毫升或更少盐水中的左沙丁胺醇和异丙托铵，可用于治疗COPD和哮喘及其它气道疾病和病症而患者顺应性增加。
文档编号A61K31/37GK101090709SQ200680001550
公开日2007年12月19日 申请日期2006年1月30日 优先权日2005年1月31日
发明者I·G·C·麦克阿弗, P·E·塔什科 申请人:呼吸有限公司