监测病人或受试者对医嘱遵守的方法，以及用于该方法的制剂的制作方法

专利名称：监测病人或受试者对医嘱遵守的方法，以及用于该方法的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及监测病人或受试者对医嘱遵守的方法。本发明也涉及 设计为能够监测病人或受试者对医嘱遵守的制剂。发明背景技术在医疗机构进行检察的病人通常由医生开出药物处方，并在药房 或诊所中进行药物治疗。需要根据处方规定的用途和剂量来服用药物 处方上的药物，如果药物处方使用错误，那么他们可能不仅会导致不 能显示预期的功效，而且会产生对病人有害的副作用。为了使病人正 确理解与用途有关的注意事项和药物处方的副作用，通常会以口头和书面形式向病人传达药物说明。在药物研发阶段实施的临床试验中，也会向受试者解释副作用及 其他注意事项以保证他们的安全，而且为了准确评价药物的功效也会 以口头和书面形式指示受试者遵照处方规定的用途和剂量使用。住院病人能够相对如实地遵守药物治疗时间表，因为护士能够通 过给病人施用药物或通过指示病人在每个规定的给药时间使用药物来 控制时间表，而且医生可以根据需要查看病人以检査功效和副作用。但是，门诊病人和临床试验受试者需要自己独立地遵守他们的药 物治疗时间表，而且在许多情况下，他们不能正确地服药。例如门诊病人有时会忘记服药，或者会因为副作用主动停止药物治疗。特别是当每日需要服用大量药物的肺结核病人或AIDS病人未
遵守他们的药物治疗时间表或停止药物治疗时，这些病人可能不能获 得充分的疗效。在连续施用药物的临床试验中，受试者需将制剂带回家并依照开 处方规定的药物治疗时间表服用。因此，受试者因为与门诊病人相同 的原因也可能错误地服用药物制剂。更进一步地，在这种临床试验中， 受试者可能错误报告没有服用药物的事实，最终导致错误评价和和判 断药物的功效。为了改善这种医疗状况，已经研发了通过因特网(日本未经审査的专利出版物No. 1998-91700)或通过便携式电话(日本未经审査的专 利出版物No.2003-296454)传达通知提醒病人或受试者服药的系统。也 研发了具有药物管理板(medicine management board)(日本未经审查 的专利出版物号1997-237294)的药物管理箱，和药物管理支持装置(日 本未经审査的专利出版物号2003-310715)，其中如果药品箱在服药以 外的时间被打开药物管理支持装置能发出警报并能告知服药的时间 (日本未经审查的专利出版物No. 2003-310715)。但是，在上述任何 措施中，病人或试验对象仍然需要自主服药，药物遵守取决于病人或 受试者的陈述。虽然通过测量血液或尿液样品中的药物水平确认遵守是可能的， 但收集血液或尿液样品会使病人或受试者经受疼痛和/或不愉快程序， 而且测量需要很长时间。因此，这种方法既不容易实施，也不准确。发明概述本发明的目标是提供简单准确地监测病人或受试者对医嘱遵守的 方法。具体地，本发明的目标是提供通过收集病人或受试者的呼出气 的对病人或受试者几乎无负担的简单准确地监测病人或受试者的遵守 医嘱的方法。本发明的另一个目标是提供设计为能够监测病人或受试 者对医嘱遵守的制剂。
为解决上述问题，本发明的发明人进行了广泛的研究后发现，当 碳同位素标记的脂质和生物活性剂被医嘱规定一起服用并被病人或受 试者摄入时，碳同位素标记的脂质在体内通过/3氧化被代谢，因此可以 在病人或受试者呼出的气体中检测到碳同位素标记的二氧化碳。发明 人更进一步地发现碳同位素标记的二氧化碳可以用作监测病人或受试 者的遵守医嘱的指标。发明人以对这些发现的改进为基础完成了本发 明。本发明提供了以下监测遵守医嘱的方法。1. 监测病人或受试者的遵守医嘱的方法，包括步骤(i) 规定病人或受试者摄入至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素 标记的脂质，(ii) 获取病人或受试者呼出的气体样品，(iii) 测量样品中碳同位素标记的C02相对于"C02的比例，禾口(iv) 以C02相对于"C02的碳同位素标记的比例为基础确认摄入了所述的处方规定的生物活性剂。2. 依照项目l的方法，其中碳同位素标记的脂质来源于一种或多 种藻类。3. 依照项目l的方法，其中碳同位素标记的脂质是。C标记的脂质。4. 依照项目l的方法，其中在步骤(i)中，处方开的是包含至少 一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质的药物制剂。本发明包括监测遵守医嘱的方法，该方法包括上述方法的步骤(ii) 到(iv)或步骤(iii)和(iv)。因此，本发明也提供了以下方法。5. 监测病人或受试者的遵守医嘱的方法，所开的处方是至少一 种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质，该方法包括步骤(a)获取病人或受试者呼出的气体样品，
(b)测量样品中碳同位素标记的<:02相对于12(:02的比例，和 (C)以碳同位素标记的<:02相对于120:02的比例为基础确认摄入了所述 的处方规定的生物活性剂。6. 监测病人或受试者的遵守医嘱的方法，所开的处方是至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质，该方法包括步骤(1) 测量从病人或受试者的呼出气获得的样品中碳同位素标记的C02相对于12<:02的比例，和(2) 以碳同位素标记的0)2相对于12(:02的比例为基础确认摄入了所述 的处方规定的生物活性剂。7. 依照项目5或6的方法，其中碳同位素标记的脂质来源于一种或多种藻类。8. 依照项目5或6的方法，其中碳同位素标记的脂质是13<:标记的脂质。9. 依照项目5或6的方法，其中在步骤(i)中，处方开的是包含 至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质的药物制剂。本发明也提供以下能够监测病人或受试者遵守医嘱的制剂。10. 监测病人或受试者遵守医嘱的口服制剂，该制剂包含至少一 种碳同位素标记的脂质。11. 依照项目6的口服制剂，其中碳同位素标记的脂质来源于一种 或多种藻类。12. 包含至少一种碳同位素标记的脂质和至少一种生物活性剂的 口服药物制剂。13. 依照项目12的口服药物制剂，其中碳同位素标记的脂质来源 于一种或多种藻类。本发明更进一步地提供了碳同位素标记的脂质的下列用途。14. 碳同位素标记的脂质用于生产监测病人或受试者遵守医嘱的 口服制剂。15.碳同位素标记的脂质用于生产能够监测病人或受试者遵守医嘱的 口服药物制剂。16.碳同位素标记的脂质用于监测病人或受试者对摄入口服药物制剂 的医嘱的遵守。附图
简述图l显示了测试实施例l的结果，在测试实施例1中以8小时的间隔摄入实施例1的制剂3天，随着时间测量呼出气中的130:02/ ^C02度比(S13c值)。图2显示了测试实施例2的结果，在测试实施例2中以24小时的间隔 摄入实施例3的制剂3天，随着时间测量呼出气中的"C02/ 12002浓度比 (^C值)。图3显示两个健康志愿者(VIt-I和Vlt-2)以24小时的间隔摄入实施 例3的制剂3天(每天在早餐之前摄入)的结果，以及随着时间测量呼 出气中的13002/12(302浓度比(S。C值)。在图中，O显示VIt-I摄入实施 例3的制剂的结果；0显示Vlt-2摄入实施例3的制剂的结果。发明公开的内容本发明的详细描述如下。在本发明的方法中，监测的对象是病人或受试者。这里使用的"病 人"用来指需要用药物来治疗疾病和/或减轻症状的那些人；"受试者"用 来指需要用药物来预防和/或诊断疾病的那些人，以及在临床试验和/或 其他测试中服用药物以证实药物功效的那些人。本发明的方法的步骤如下所述。步骤(i)在本发明的方法中，开处方规定病人或受试者摄入至少一种碳同 位素标记的脂质连同至少一种生物活性剂(步骤(i))。
生物活性剂是对预防、治疗和/或诊断人和/或非人动物有用的制 剂。生物活性剂包括通过酶解或水解能够很容易地转变为生物活性剂 的前体，例如前体药物。生物活性剂的实例包括抗感染药物(例如， 抗生素、抗真菌剂和抗病毒药物)、抗癌药、免疫调节剂(例如，抗 组胺剂、免疫强化剂和免疫抑制剂)、抗心绞痛药、止痛药、解热药、 安眠药、镇静剂、抗酸剂、抗炎药物、抗躁狂药、血管扩张剂、精神 治疗药物、麻醉药、兴奋剂、止泻药、止吐药、生长促进剂、解痉药、 神经肌肉药物、血管加压药、降血压药、利尿药、细胞毒性化合物、 抗惊厥齐IJ、关节炎治疗剂、子宫松弛药、抗肥胖齐IJ、驱虫剂(Anthelmintics)、 缓泻药、激素、疫苗、维生素、膳食补充剂等等。这种生物活性剂可 以单独或组合使用。可以依据病人的症状和疾病，以及其他因素适当 选择待使用的生物活性剂。碳同位素标记的脂质是其中至少一个碳原子被碳同位素取代的脂 质。用于本发明的碳同位素标记的脂质在体内通过/3氧化分解，这导致 分解产物以同位素标记的二氧化碳出现在呼出气中，同位素标记的二 氧化碳可用作监测病人或受试者遵守医嘱的指标。因此，碳同位素标 记的脂质优选包含比例足以允许代谢的产物-同位素标记的二氧化碳 很容易被检测到的碳同位素。具体地，碳同位素标记的脂质总碳中碳 同位素的比例是，例如至少10%、优选至少50%、更优选至少90%。碳同位素可以是，例如13<:、 "c或wc，其中"C是非放射性的，因此从安全角度来说是更优选的。碳同位素标记的脂质的结构不受限制，只要它在体内能够代谢并 能以二氧化碳的形式从体内排出就可以。这种脂质的实例包括甘油酯、 磷脂、糖脂、脂肪酸等等。具体地，甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、聚甘油酯等等。磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰 胆碱、磷脂酰丝氨酸及其他甘油磷脂；鞘磷脂及其他鞘磷脂；等等糖 脂包括脑苷脂类及其他鞘糖脂；甘油糖脂等等。脂肪酸包括短链脂肪
酸(碳数目2-4)、中链脂肪酸(碳数目5-10)、长链脂肪酸(碳 数目ll以上)等等。碳同位素标记的脂质的烃链可以是饱合或不饱和的。烃链中碳原子的数目没有限制，可以是，例如1-36，优选10-30，更优选16-18。脂 质烃链末端在体内被/5氧化连续切断，因此摄取后，具有有上述数目的 碳的烃链的脂质会导致具有脂质衍生碳的二氧化碳连续地从呼出气中 排出。可优选使用的这种脂质是至少一种选自由月桂酸、棕榈酸、硬脂 酸、棕榈油酸、油酸和亚油酸的脂肪酸；和/或至少一种选自由甘油酯、 磷脂和糖脂的成员，每个都包含来自所述至少一种脂肪酸的至少一个 酰基。特别优选的是至少一种选自由棕榈酸、棕榈油酸、油酸和亚油 酸的脂肪酸；和/或至少一种选自由甘油酯、磷脂和糖脂的成员，每个 都包含来自所述至少一种脂肪酸的至少一个酰基。更特别优选的是至 少一种包含来源于至少一种脂肪酸的酰基的甘油三酯，其中脂肪酸选 自由棕榈酸、棕榈油酸、油酸和亚油酸。上述脂质可以单独或组合使用。可以利用迄今已知的方法制备碳同位素标记的脂质。制备"C标记的脂质的方法的具体实例包括从一种或多种在^C标 记的二氧化碳环境中培养的藻类中收集脂质，其中通过用"C标记的二氧化碳曝气培养基可以创造13<:标记的二氧化碳环境。用来曝气的总二氧化碳中"C标记二氧化碳的比例对应于待从培养藻类中收集的"C标 记的脂质总碳中13(3标记的碳的比例，因此适当确定总二氧化碳中"C标记的二氧化碳的比例可以获取想得到的13(:标记的碳比例。可以采用标 准的分离和纯化过程处理培养的藻类以收集脂质。可用于制备"c标记的脂质的藻类没有限制，包括蓝绿藻及其他种类。可以以较低的成本
生产这种来源于藻类的"C标记的脂质，而且这种脂质的安全性高，因 此可优选用于本发明的方法中。为病人或受试者所开的处方上的生物活性剂和碳同位素标记的脂 质可以单独或一起配制。也就是说，在前一种情况下，所开处方是分别包含生物活性剂和碳同位素标记的脂质的两种制剂，在后一种情况 下，所开处方是包含生物活性剂和碳同位素碳标记的脂质的单个制剂。 为了防止不成功地摄入生物活性剂和碳同位素标记的脂质中的一种， 制备包含生物活性剂和碳同位素标记的脂质的制剂是优选的。依照制剂的种类，病人的症状、病人或受试者的性别和年龄、代 谢能力等等可以适当选择生物活性剂的剂量，剂量通常是，例如一个成年人大约10-3000 mg/天，或者是对于成年人而言固定剂量或可变剂 量(mg/kg或mg/BSA)。依照碳同位素标记的脂质的种类，病人或受试者的性别和年龄、 收集呼出气样品的时间、每日摄入的次数等等可以适当选择碳同位素 标记的脂质的剂量，剂量通常是，例如一个成年人每天大约1-1000毫克， 优选10-500mg，更优选100-200mg。如下详细描述的是在步骤(i)中使用的"包含生物活性剂的药物制 剂"、"包含碳同位素标记的的脂质的制剂"和"包含生物活性剂和碳同位 素标记的脂质的药物制剂"。包含生物活性剂的药物制剂包含生物活性剂的药物制剂的形式不受限制，只要可以口服就行， 可以是粉末、颗粒、片剂、药丸或其他固体形式，或液体形式。它也 可以是胶囊或包衣制剂。可以通过标准方法配制该制剂具体地，通 过将有效量的生物活性剂和根据需要的适当量的药学可接受的添加剂 和/或载体配制到制剂中可以配制该制剂。说明书可以依照生物活性剂的剂量适当选择药物制剂中生物活性剂的比例。包含碳同位素标记的脂质的制剂包含至少一种碳同位素标记的脂质的制剂的形式也不受限制，只 要可以口服就行。可以是粉末、颗粒、片剂、药丸或其他固体形式， 或液体形式。它也可以是胶囊或包衣制剂。可以通过标准方法配制该 制剂具体地，通过将有效量的碳同位素标记的脂质和根据需要的适当量的药学可接受添加剂和/或载体配制到制剂中可以配制该制剂。更 具体地说，通过，例如使碳同位素标记的脂质吸附到赋形剂或添加剂 上，然后进行如磨碎的处理可以获取固体制剂。可替代的是，通过， 例如用标准方法将碳同位素标记的脂质和表面活性剂配制到一起可以 获取液体制剂。在该制剂中，优选依照摄入的间隔、收集呼出气样品的时间、碳 同位素标记的脂质的代谢速度等等适当控制碳同位素标记的脂质的释 放速度。可以通过标准方法，具体地通过添加不溶于水的物质、高粘 性水溶性物质和/或类释放速度控制载体到制剂中，和/或包覆该制剂以 依靠释放速度控制载体和/或涂层的量控制同位素标记的脂质的释放速 度可以控制释放速度。释放控制载体的具体实例包括乙基纤维素、氨烷基异丁烯酸共聚 物RS、氢化油、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯及其他不溶于水的物质； 羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、刺槐豆胶、 藻酸及其他高粘性水溶性物质等等。可以依照碳同位素标记的脂质的剂量适当选择制剂中碳同位素标 记的脂质的比例。
该制剂用作监测病人或受试者对医嘱遵守的口服制剂是有用的。
包含生物活性剂和碳同位素标记的脂质的药物制剂 包含至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质的药物 制剂的形式也不受限制，只要可以口服就行。可以是粉末、颗粒、片 剂、药丸或其他固体形式，或液体形式。它也可以是胶囊或包衣制剂。 通过标准方法，具体地，通过将有效量的生物活性剂和碳同位素标记 的脂质和根据需要的适当量的药学可接受添加剂和/或载体配制到制剂 中可以生产该制剂。更具体地说，通过，例如使碳同位素标记的脂质 吸附到赋形剂或添加剂上，然后进行如磨碎的处理并与生物活性剂混 合，最后通过标准过程让混合物成型可以获取固体制剂。可替代的， 通过，例如用标准方法将碳同位素标记的脂质和生物活性剂与表面活 性剂和/或其他添加剂配制到一起可以获取液体制剂。
优选依照摄入的间隔、收集呼出气样品的时间、碳同位素标记的 脂质的代谢速度等等适当控制碳同位素标记的脂质的释放速度。可以 用与包含碳同位素标记的脂质的制剂相同的方式控制释放速度，具体 地可以通过添加释放速度控制载体到制剂中，和/或包覆该制剂从整体 上控制制剂的释放速度。可替代的，与生物活性剂混合之前的碳同位 素标记的脂质可以与释放速度控制载体混合和/或与涂层一起提供，这 样可以只控制碳同位素标记的脂质的释放速度。
可以依照生物活性剂和碳同位素标记的脂质的剂量适当确定制剂 中他们的比例。
该制剂用作显示出药物制剂是有用的，其由于生物活性剂而显示 药理学活性，而且因为碳同位素标记的脂质可以监测病人或受试者对 医嘱遵守。可以被增加到上述制剂中的添加剂和载体的实例包括赋形剂、粘 合剂、pH调节剂、崩解剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、矫正剂、 调味剂、芳香剂、水介质等等。具体的实例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、 氯化钠、葡萄糖、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸盐及其他赋形 剂；水、乙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、糊精、支链淀粉及 其他粘合剂；柠檬酸、柠檬酐、柠檬酸钠、柠檬酸钠二水化物、脱水 的磷酸一氢钠、脱水的磷酸二氢钠、磷酸一氢钠及其他pH调节剂；羧 甲醚纤维素钙、低取代的羟丙纤维素、羧甲醚纤维素、交联羧甲醚纤 维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚山梨酯80及其他崩解剂；季 铵碱、十二烷基硫酸钠及其他吸收促进剂；纯滑石、硬脂酸盐、聚乙 二醇、胶体硅酸、脂肪酸蔗糖酯及其他润滑剂；黄色氧化铁、黄色三 氧化二铁、三氧化二铁、/3胡萝卜素、二氧化钛、食品着色剂(例如， 食品蓝l号)、叶绿素铜、核黄素及其他着色剂；抗坏血酸、阿斯巴甜、 Hydrangeae Dulcls Folium、氯化钠、果糖、糖精、糖粉及其他矫正剂； 水、生理盐水及其他水介质等等。步骤(ii)在处方规定的制剂摄入时间之后，本发明的方法随后收集病人或 受试者的呼出气样品(步骤(ii))。采样时间没有限制，只要是在处方规定的制剂摄入时间之后就可 以，可以依照碳同位素标记的脂质的种类、碳同位素标记的脂质在体 内的代谢速度等等适当地确定采样的时间。取样时间具体地可以是处 方规定的制剂摄入时间之后的0-24小时。步骤(iii)随后，测量收集的呼出气样品中碳同位素标记的C02和12002 (此 后称为"S碳同位素标记的C02值")的浓度比(步骤(iii))。
呼出气样品中包含的标记的C02的测定方法可以依靠使用的同位 素是放射性的，还是非放射性的来进行选择。常规分析技术，例如液 体闪烁计数、质谱分析法、红外光谱法、发射光谱法和磁共振光谱分 析都可以用于测量。从测量精度方面来说，优选红外光谱法和质谱分析法。当使用。C作为碳同位素时，可以使用红外分光计(POCone或 UB1T-IR300， Otsuka Electronics Co,， Ltd.)来进行简单容易的测量。步骤(iv)测量的S碳同位素标记的C02值被用来证实病人或受试者是否摄 取了生物活性剂(步骤(iv))。如果已经摄取碳同位素标记的脂质，那么它会在体内分解导致碳同位素标记的C02从呼出气中排出。结果，呼出气中S碳同位素标记的C02的值就会连续升高。如果没有摄取碳同 位素标记的脂质，那么根据给药剂量要求呼出气中将有较少的碳同位 素标记的C02被排出，这样S碳同位素标记的C02值就降低。优选在施用生物活性剂之前，让病人或受试者依照与施用生物活 性剂相同的药物治疗时间表摄取仅仅包含碳同位素标记的脂质的制剂 以测量呼出气中随时间变化的S碳同位素标记的C02值，并依照时间表 制备呼出气中S碳同位素标记的C02的值的标准曲线。通过将标准曲线 与处方规定的生物活性剂和碳同位素标记的脂质的摄入时间之后获取 的S碳同位素标记的C02值的曲线比较，不仅有可能证实是否已经摄取或没有摄取生物活性剂，而且还可能证实是否在适当的时间摄取生物 活性剂。这样的话，本发明的方法就能够证实药物摄入的状态，使检测对 医嘱遵守也成为可能。工业实用性用于本发明的碳同位素标记的脂质的烃链的末端在体内通过/3氧 化被连续地代谢转变为二氧化碳。因此，在摄取碳同位素标记的脂质
之后，碳同位素标记的C02会连续地从呼出气中排出。本发明的方法利用碳同位素标记的C02作为摄入药物的指标，使我 们能够非常容易地确认病人或受试者是否已经正确地摄取了生物活性 剂。如果用碳同位素标记的糖或氨基酸代替碳同位素标记的脂质，那 么代谢速度会太快以至于不能在呼出气中缓释碳同位素标记的C02，这 样就难以监测病人或受试者对医嘱的遵守。实施例下列实施例和测试实例用来举例说明本发明，决不是用来限制本 发明的范围。参考实施例l生产来源于藻类的^C标记的脂质。利用已知方法制备碳同位素标记的脂质。具体地，在^C标记的二氧化碳存在的情况下培养藻类细胞(蓝绿藻种类)。然后，通过离心收集细胞，并用MeOH和CH2Cl2的混合物抽提细胞以获取碳同位素标记 的脂质的粗制品。粗制品(1.45kg)溶于1.08kg氢氧化钠的9L水溶液 中。在5(TC加热溶液几天，然后回流加热8小时，接着让溶液冷却到室 温，并用二乙醚(2L)抽提溶液五次以除去杂质。将浓盐酸添加到水 层调整pH到2，实施用二乙醚(2L)抽提5次的过程以收集有机层中想 要的产物。将有机层蒸干，并溶于二乙醚中(5L)。将活性碳(30 g) 添加到溶液中，并在室温下搅拌混合物2小时，然后通过硅胶层析(Si02: 3-4L)以脱色。将收集的醚溶液蒸干，从而获得450-500 g的最终产物。实施例l参考实施例1中获取的。C标记的脂质的100 mg部分被包装在明胶 胶囊(日本药典，大小#0，MatsuyaCo.，Ltd.)中以获取胶囊制剂。实施例2参考实施例1中获取的"C标记的脂质的100 mg部分被放在玻璃瓶
中，并通过超声波处理溶解在乙醇(1.0ml)中。该乙醇溶液被添加到 放入研钵中的50 mg硅酸钙(FLORITE-RE, Eisai Co" Ltd.)中，利用研 棒混合使脂质吸附到硅酸钙上。风干20分钟后，添加200 mg颗粒化的 乳糖(DILACTOSE, Freund)并进行混合。更进一步地将混合物与50 mg 低取代羟丙纤维素(LH-31, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)混合，制备供 压片机压片的样品。利用配备了9.5 mm直径的平面冲压机的 AUTOGRAPH AG-I (Shimazu Co.， Ltd.)在1吨的挤压力下将400 mg的 样品部分压片以形成速溶片剂。实施例3利用与实施例2相同的方式制备缓释片剂，除了用高粘性羟丙基甲 基纤维素(Metorose 90SH4000， Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)替换低取 代羟丙纤维素外。实施例4利用与实施例2相同的方式制备比实施例3的片剂具有更快的同位 素碳标记的脂质释放速度的缓释片剂，除了高粘性羟丙基甲基纤维素 的量降低为25mg外。测试实施例l实施下列步骤以测量摄入实施例l的胶囊制剂后， 一个健康志愿者的呼出气中S"C02值的变化。首先将基线呼吸样品收集到容量为大约1.2 L的衬有铝的袋中。在 禁食10小时之后，每天以8小时的间隔(上午6:00、下午2:00和晚上10:00) 口服施用实施例l的胶囊制剂，持续3天。在第一次给药之后的24、 48 和72小时将呼出气样品收集到容量为大约300 ml的衬有铝的袋中(时间 表l)。在停止药物治疗l周后，再次以8小时的间隔口服施用实施例1 的胶囊制剂3天，但是给药期间，在第一次给药之后的16、 40、 64和72 小时不施用制剂。 利用红外分光计(UbiT-IR300, Otsuka Electronics Co., Ltd.)测量呼出气样品中的13(:02和120:02的浓度。依照下列方程计算代表摄入制剂前后收集的呼出气样品中130:02/12(:02比例变化的313(:02值(DOB)。 DOB= (13C02/12C02)给药后-(13C02/12CO)基线样品图l显示了结果。当每天以8小时的间隔(时间表l)施用实施例l 的胶囊制剂3次时，每24小时测量的S 13(302值的变化基本上是线性的。 与此相反，当在第一次给药后16、 40、 64和72小时不施用制剂时(时 间表2) ， S 13(:02值大大降低。结果表明通过施用实施例l的制剂并测 量呼出气中的5 13002值可以确定药物摄入的状态。测试实施例2实施下列步骤以测量摄入实施例3的制剂后， 一个健康志愿者的呼 出气中0130)2值的变化。首先将基线呼吸样品收集到容量为大约3L的衬有铝的袋中。在禁 食10小时之后，以24小时的间隔(每天上午6:00)口服施用实施例3的制 剂3天。在给药后，从上午8:00到下午10:00每2小时，以及第一次给药 后的72小时立即将呼出气样品收集到容量为大约300 ml的衬有铝的袋 中。采用和测试实施例1相同的方式测量呼出气样品的5 13(302值。图2显示了结果。结果显示，当施用实施例3的制剂3天时，在这3 天期间，013(:02值每天的变化相似，这表明通过测量S 13002值可以确 认对药物摄入的遵守。测试实施例3实施下列步骤以测量摄入实施例3和4的制剂后，两个健康志愿者 (VIt-I和Vlt-2)的呼出气中S "C02值的变化。
首先将基线呼吸样品收集到容量为大约1.2 L的衬有铝的袋中。在禁食10小时之后，以24小时的间隔(每天上午6:00)口服施用实施例3的 制剂3天。随后，在停止药物治疗至少l周之后，以24小时的间隔(每 天上午6力0)口服施用实施例4的制剂3天。在施用每种制剂期间，以24 小时间隔将呼出气样品收集到容量为大约300 ml的衬有铝的袋中。采用 和测试实施例1相同的方式测量呼出气样品的S"C02值。图3显示了两个志愿者摄入实施例3的制剂的结果。图3显示在施用 实施例3的制剂期间，从第一次给药后的24小时，经过给药后的48小时， 直到给药后的72小时，S。C02值基本上呈线性增加，这表明该制剂特别 适合于监测连续使用的药物的摄入状态。类似地，在施用实施例4的制剂期间，513002值也逐步增加。这些 结果表明实施例4的制剂，其是缓释片剂，能够监测以24小时间隔施用 的药物的摄入状态。
权利要求
1.监测病人或受试者对医嘱遵守的方法，包括步骤(i)医嘱病人或受试者摄入至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质，(ii)获取病人或受试者呼出气体的样品，(iii)测量样品中碳同位素标记的CO2相对于12CO2的比例，和(iv)以碳同位素标记的CO2相对于12CO2的比例为基础确认摄入了所述医嘱的生物活性剂。
2. 依照权利要求i的方法，其中碳同位素标记的脂质来源于一种 或多种藻类。
3. 依照权利要求l的方法，其中碳同位素标记的脂质是"C标记的脂质。
4. 依照权利要求l的方法，其中在步骤(i)中，医嘱的是包含至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质的药物制剂。
5. 监测病人或受试者对医嘱的遵守的方法，医嘱的是至少一种生 物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质，包括步骤(I) 测量从病人或受试者呼出的气体获得的样品中碳同位素标记的C02相对于"C02的比例,和(2)以碳同位素标记的0:02相对于12(:02的比例为基础确认摄入了 所述医嘱的生物活性剂。
6. 依照权利要求5的方法，其中碳同位素标记的脂质来源于一种 或多种藻类。
7. 依照权利要求5的方法，其中碳同位素标记的脂质是13(:标记的脂质。
8. 依照权利要求5的方法，其中在步骤(1)中，医嘱的是包含至 少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质的药物制剂。
9. 监测病人或受试者对医嘱的遵守的口服制剂，该制剂包含至少 一种碳同位素标记的脂质。
10. 依照权利要求9的口服制剂，其中碳同位素标记的脂质来源于 一种或多种藻类。
11. 包含至少一种碳同位素标记的脂质和至少一种生物活性剂的 口服药物制剂。
12. 依照权利要求ll的口服药物制剂，其中碳同位素标记的脂质 来源于一种或多种藻类。
13. 碳同位素标记的脂质在生产监测病人或受试者对医嘱的遵守 的口服制剂中的应用。
14. 碳同位素标记的脂质在生产能够监测病人或受试者对医嘱的 遵守的口服药物制剂中的应用。
15. 碳同位素标记的脂质用于监测病人或受试者对摄入口服药物 制剂的医嘱的遵守。
全文摘要
本发明提供了通过收集呼出气体样品监测病人或受试者对医嘱遵守的高度准确的方法。本发明的方法容易实施，对病人或受试者没有什么负担。该方法包括步骤(i)医嘱病人或受试者摄入至少一种生物活性剂和至少一种碳同位素标记的脂质、(ii)获取病人或受试者呼出的气体样品、(iii)测量样品中碳同位素标记的CO₂相对于¹²CO₂的比例；和(iv)以¹²CO₂相对于碳同位素标记的CO₂的比例为基础确认摄入了医嘱的生物活性剂。
文档编号A61B5/083GK101128736SQ200680005640
公开日2008年2月20日 申请日期2006年2月22日 优先权日2005年2月23日
发明者入江康夫, 向井正志, 阿尼尔·莫达克 申请人:大塚制药株式会社