专利名称：：可分散波生坦片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可分散片剂，其包含化合物4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-曱氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯石黄酰胺，所述4匕合物在下文中称为4匕合物I。化合物I具有如下结构式<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>化合物I是一种内皮素受体抑制剂，可用于肺动脉高压(PAH)的治疗。在EP0526708Al中4皮露了化合物I及其制备。
背景技术：
：波生坦(Bosentan)(Tracleer)是一种用于PAH的口月良药物(在美国为HI级和IV级，在欧洲为III级)。波生坦是一种对于内皮素ETA和ETB受体均具有亲和性的双重内皮素受体4吉4元剂，,人而防止ET1的毒副作用。乂人世界标准药物凄t据库(WorldStandardDrugDatabase)可知，商业上可用的配方具有如下组分波生坦(125或62.5mg),淀粉，三醋酸甘油酯，硬脂酸镁，滑石，氧化铁，聚维酮，二氧化i^，乙基纤维素，山酸甘油酯，羟丙甲基纤维素和羧甲基淀粉钠。
发明内容在本公开的上下文内，除非另外指明，任何对化合物I的引用还可合适有利地理解为药学上可4妄受的化合物I的盐或溶剂化物，包括水合物，及其形态学形式。"可分散片剂"意指一种片剂，其在15-22。C的水中在不多于5分钟内或者优选地少于4分钟之内可以完全分解。在进一步的实施例中，本发明的可分散片剂的分解时间少于3分钟，优选地少于2分钟或者最优地少于1分钟(分解方法依照欧洲药典，EP)。由化合物I生产的药物作为治疗PAH的片剂目前已经上市，PAH是如果不治疗会致死的疾病。儿童使用片剂有困难，因而目前上市的片剂配方对于施用给儿童是不方便的。悬浮液形式的药物产品更适合儿童。本发明因此涉及片剂的改进，其可在水中分散以在施用之前形成悬浮液。该可分散片剂应该在15-22"C的水中在少于5分钟内完全分解或者优选地少于4分钟。在一个进一步的实施例中，基于依照欧洲药典的方法(分解方法依照EP)，本发明的可分散片剂的分解时间少于3分钟，优选地少于2分钟，或者最优选地少于1分钟。该儿科配方的进一步的优点如下:由于特别的儿科配方而具有更好的依从性*可以根据体重给儿科病人优化的和个别化的剂量;*基于pk数据已证明该儿童配方的吸收。本发明提供一种适合于儿童的可分散片剂，包括(a)化合物I和(b)药学上可接受的用于制备可分散片剂的赋形剂。基于该可分散片剂的总重量，该化合物I以活性成分的重量百分比计算的量为5%至40%,优选地在8%至30%。特别地，作为活性成分的化合物I的量/人10%至17%变化。在本发明的一个优选实施例中，本发明提供一种可分散片剂，其中化合物I为一水合物形式。一个或多个药学上可4妻受的贝武形剂可存在于该可分散片剂中，如，填料(l.l),崩解剂(1.2),助流剂(1.3),酸化剂(1.4),增香剂(1.5)，甜味剂(1.6),以及润滑剂(1.7)。关于此处提及的这些以及其他药学上可接受赋形剂和方法的主题，可参考广泛的文献。净争另参见HandbookofPharmaceuticalExcipients，第三版,ArthurH.Kibbe编，AmericanPharmaceuticalAssociation,华盛顿，美国，以及PharmaceuticalPress,伦敦；和LexikonderHilfsstoffefiirPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete,H.P.Fiedler编，第四X反，EditoCantor,Aulendorf以及更早版本。依据本发明的填料(1,1)包括但不限于微晶纤维素，磷酸二钙，乳糖和预胶化淀粉。优选地，微晶纤维素与磷酸二钩结合使用。本发明的合适的崩解剂(1.2)包括但不限于交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠，羧甲淀粉钠，玉米淀粉，CMC-Ca,CMC-Na，微晶纤维素，交耳关PVP(例如，已知的且可通过商业途径得到的商品名称为Crospovidone，Polyplasdone的产品，可以从ISP公司或KollidonXL通过商业途径得到)，褐藻酸，海草酸钠，预月交化淀粉，和瓜胶(guargum)。优选地，为交联羧甲基纤维素钠，例如，使用Ac-Di-Sol。作为助流剂(1.3)，可以-使用以下的一个或多个二氧化硅；硅溶胶(如无水硅溶胶，例如Aerosil200),三硅酸镁，纤维素粉，淀粉和滑石。优选地，使用二氧化硅溶胶。酸化剂(1.4)包括但不限于酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，乳酸和富马酸。优选地，使用酒石酸。增香剂(1.5)包括但不限于蜜饯(TuttiFmti),草莓，香蕉，香草。优选使用蜜饯。依据本发明适合的甜味剂(1.6)包括但不限于天冬酰苯丙氨酸甲酯(Aspartame),乙酰石黄胺酸钾，糖精，糖精钠，环己基氨基磺酸钠，三氯蔗糖。优选地，所使用的甜味剂是天冬酰苯丙氨酸甲酯和乙酰磺胺酸钟。所增加的上述的增香剂和/或上述的甜味剂具有提高依从性的优点。对于润滑剂(1.7),可以4吏用以下的一个或多个，4美-、铅-或4丐-石更脂酸盐，石更脂酸，石更脂酰醇富马酸钠，滑石，苯甲酸钠，甘油基单脂肪酸，例如，具有200至800道尔顿的分子量，例如，单硬—脂酉交甘油酯(例30，Danisco，UK)，甘油二山嵛酉菱酯(例^口，CompritolAT0888TM，Gattefoss6France),聚乙二醇(PEG,BASF),氲^匕冲帛油(Lubitab,EdwardMendellCoInc.)，蓖麻油(CutinaHR,Henkel)和庶糖酉旨(SurfhopeSE，Mitsubishi-KagakuFoodsCo.)。优选地，单独4吏用石更脂酸《美，或者与甘油二山l酸酯结合使用。应当理解，任何乡会出的赋形剂可以起到一种以上的作用，如，作为填料，崩解剂，粘合剂，助流剂，和/或润滑剂。在一个优选的实施例中，该可分散片剂包括如下药学上可接受的赋形剂a)至少一种填料(1.1)和b)至少一种润滑剂(1.7)。在另一个优选实施例中，该可分散片剂包括如下药学上可4妻受的赋形剂a)至少一种填料(1.1)，b)至少一种润滑剂(1.7)和c)至少一个种分角f剂(1.2)。已发现酸化剂(1.4)的存在降低了化合物I的溶解度，从而防止当该片剂分散在水中时(如施用前在调羹中)尝到化合物I的苦味。也可以通过使用增香剂(1.5)和/或甜口未剂(1.6)来消除化合物I的苦p未。因此，在本发明的一个实施例中，该可分散片剂包括以下药学上可4妄受的赋形剂至少一种酸化剂(1.4)和/或至少一种增香剂(1.5)和/或至少一种甜味剂(1.6),优选地结合至少一种填料(1.1)和至少一种润滑剂(1.7),优选地另外包括至少一种崩解剂(1.2)以及可选地还包^舌至少一种助流剂(1.3)。根据本发明，填料(1.1)的量为其重量可在该可分散片剂总重量的40%至85%范围内变化，特别是63%至78%。崩解剂(1.2)的量为其重量可在该可分散片剂总重量的0.5%至20%范围内变,如1%至15%。助流剂(1.3)的量为其重量可在该可分散片剂总重量的0.1%至5%范围内变化，特别是0.1%至2.5%,尤其是0.5%至1.0%。8酸化剂(1.4)的量为其重量可在该可分散片剂总重量的0.5%至13%范围内变化，特别是1%至8%。增香剂(1.5)的量为其重量可在该可分散片剂总重量的1%至15%变化，优选地2%至10%。甜味剂(1.6)的量可在0.1%至10%变化，优选地0.2%至8%。润滑剂(1.7)的量可在0.05%至7%变化，优选地0.1%至3.0%。在本发明的一个优选方面，该可分散片剂包括以下药学上可4妄受的赋形剂一种或多种填料(1.1)，尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的40%到85%,优选地从63%到78%,—种或多种崩解剂(1.2),尤其是其总重量占该可分散片剂总重的0.5%到20%,优选是1%-15%，一种或多种助流剂(1.3),尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的0.1%到5%，优选地从0.5%到1.0%,—种或多种酸化剂(1.4)，尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的0.5%到13%,优选地从1%到8%,—种或多种增香剂(1.5),尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的1%到15%,优选地/人2%到10%，一种或多种甜味剂(1.6),尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的0.1%到10%,优选地/人0.2%到8%，以及一种或多种润滑剂(1.7),尤其是其总重量占该可分散片剂总重量的0.05%到7%,优选地乂人0.1%-3.0%。每种药学上可接受赋形剂的绝对量和相对于其他药学上可接受赋形剂的量依赖于该可分散片剂的所需要的属性，并可通过常规试验进行选择。本发明的片剂是可分散的，例如，在水性介质中，如水。因此在施用前该片剂可在例如水中分散，其可方使J也为儿童施用。这也使之具有更好的患者依从性。本发明的可分散片剂，其分解时间少于5分钟，或者优选少于4分钟。在本发明的可分散片剂的进一步的实施例中，基于依照欧洲药典的方法，其分解时间少于3分4中，优选地少于2分钟，或者最优选地少于1分钟。根据本发明，该可分散片剂的制备工艺包括混合相II的赋形剂(大约10-20分钟)，将其加入相I并且再次混合相同时间。然后相III力。入相I和相II的斗分末混合物，并且混合约2-5分钟，然后压缩成片剂。相I包括化合物I和一种或多种药学上可4妾受的赋形剂，其存在的含量为重量大于该可分散片剂总重量的5%。相II包括该除硬脂酸盐类型的润滑剂之外的药学上可接受的赋形剂，其含量为重量少于该可分散片剂总重量的5%。相III包括硬脂酸盐类型的润滑剂。可使用的方法可以是本领域的常规方法或已知方法，或者基于如下方法，例如，记述在L丄achman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,第三版,1986;H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme,1991;HagersHandbuchderpharmazeutischenPraxis,第四版(SpringerVerlag,1971)和Remington'sPharmaceuticalSciences,第13版，(MackPubl,Co.,1970)或之后版本。由于化合物I实际上不溶于水，因此令人惊讶的是尽管一般的认知认为为直接压缩(即，不带先期湿法制粒的压缩)不能增进低溶解度化合物的溶解，而由通过直接压缩方法获得的本发明的可分散片剂，化合物I表现出良好的溶解。实际上，当如美国药典中所描述，在900毫升含有0.1%w/v的十二烷基好^酸钠的石粦酸盐緩冲液中(pH=6.8),加热到37℃并用搅拌器以lOOrpm的速度搅拌进行测试时，本发明可分散片剂的化合物I的溶解超过60%,特别是超过70%w/w的化合物I在15分钟内溶解。在本发明的一个方面，在压缩之前可在压缩工具(如，压片扭』的沖头和/或冲莫具)的材辨接触表面上喷洒一种或多种润滑剂。该可分散片剂的物理和化学稳定性可以常^L方式测试，例如，通过测量溶解度，脆性，分解时间，对化合物I降解产品的分析，外观和/显樣i镜方法，例如，在以室温存储之后，即25°C/60%r.h.(相对湿度)，和/或以40。C/75。/。r.h.存储之后。该溶解率对于时间和不同的存储条件是稳定的。在优选的实施方式中，当以25°C/60%r.h.和40°C/75%r.h.存储时，该片剂的溶解率可稳定至少6个月。该可分散片剂形状可变，例如，为圆形，椭圓形，长方形，圓柱形，三叶草形，或〗壬何其它适合的形状。在本发明的优选实施方式中，通过上述的压缩方法获得的可分散片剂为三叶草形或圓形。该可分散片剂的边乡彖可以呈斜面或圓弧形。最优选地，该可分散片剂是具有斜面边缘的三叶草形。本发明的可分散片剂可以带有条紋或刻紋。等分形。该可分散片剂的直径范围为从8至15mm，最优选地为在9至llmm之间。其厚度范围是从2.5至4.5mm，优选为在2.9至3.9mm之间。包括32mg化合物I作为活性成分的本发明的可分散片剂可具有大约/人50至120N的石更度，优选为乂人60至IOON。本发明的可分散片剂可以染色和/或作标记，以便赋予独特的外观以及能够立即辨认它们。使用染料可以增强外观，以及识别该可分散片剂。制药适用的染料典型地包括类胡萝卜素，氧化铁或叶绿素。本发明的可分散片剂可以使用压印码标记。本发明的可分散片剂可用于PAH的治疗并且表J见出良好的药物代谢分布。本发明的可分散片剂可以每天施用两次，活性成分化合物I的有效剂量的范围是每公斤体重2mg至4mg。该片剂可以包装在任何可能的本领域已知的任何泡罩(blister)中，如铝制泡罩。从图l可看出，基于pk数据已表明该儿童配方的吸收。具体实施例方式以下非限定实施例举例说明本发明。实施例1Complextableseetheoriginaldocumentpagex片剂特性:<table><row><column>参数</column><column>值直径</column><column>10mm</column></row><row><column>脆性</column><column><0.3%</column></row><row><column>在15—22°C的分解(EP)</column><column><40sees</column></row><row><column>溶解度，6个片剂的平均值搅拌方法，100rpm,磷酸盐緩沖液pH=6.8，含0.1%的十二烷基石克酸钠，</column><column>37°C15分钟内超过75%</column></row><table>实施例2<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>片剂特性<table><row><column>参数</column><column>值直径</column><column>10mm</column></row><row><column>脆性</column><column><0.3%</column></row><row><column>在15—22°C的分解(EP)</column><column><40sees</column></row><row><column>溶解度，6个片剂的平均值搅拌方法，100rpm,磷酸盐緩沖液pH=6.8，含0.1%的十二烷基石克酸钠，</column><column>37°C15分钟内超过75%</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1.一种可分散片剂，包括具有如下结构式的化合物Iid="icf0001"file="S2006800166119C00011.gif"wi="66"he="46"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的可分散片剂，包括以下药学上可接受的赋形剂a)至少一种填料以及b)至少一种润滑剂。3.根据权利要求2所述的可分散片剂，进一步包括至少一种崩解剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的可分散片剂，包括至少一种酸4匕剂和/或至少一种增香剂和/或至少一种甜p木剂。5.根据权利要求1所述的可分散片剂，包括如下药学上可接受的赋形剂一种或多种填料，其总重量占该可分散片剂总重量的40%至85%;—种或多种崩解剂，其总重量占该可分散片剂总重量的0.5%至20%;—种或多种助:流剂，其总重量占该可分散片剂总重量的0.1%至5%;—种或多种酸化剂，其总重量占该可分散片剂总重量的0.5%至13%;—种或多种增香剂，其总重量占该可分散片剂总重量的1%至15%;—种或多种甜p未剂，其总重量占该可分散片剂总重量的0.1%至10%;以及一种或多种润滑剂，其总重量占该可分散片剂总重量的0.05%至7%。6.根据前述权利要求中任一项所述的可分散片剂，其中化合物I为一水合物形式。7.根据前述权利要求中任一项所述的可分散片剂，其通过使用直才妻压缩的方法获得。8.用作药物的如权利要求1-7中任一项所述的可分散片剂。9.化合物I或其药学上可4妻受的盐或溶剂化物的应用，其用于制备用于治疗肺动脉高压的如权利要求1-7中任一项所述的可分散片剂。10.—种用于制备如权利要求1-7中任一项所述的可分散片剂的方法，其特征在于该片剂通过直接压缩制备。全文摘要本发明涉及可分散片剂，包括化合物4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。文档编号A61K9/20GK101175484SQ200680016611公开日2008年5月7日申请日期2006年5月15日优先权日2005年5月17日发明者洛夫莱斯·霍尔曼,蒂姆·特伦克特罗格申请人:埃科特莱茵药品有限公司