O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的高生物可利用的口服缓释剂型的制作方法

专利名称：：O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的高生物可利用的口服缓释剂型的制作方法o去甲基文拉法辛糊舰的高生物可利用的口服缓释剂型本发明涉及一种a去甲基文拉^3^酸盐的口服髙生物可利用剂型，及^治mq^和M^a去甲基文拉^副作用中的用途。发明背景0"去甲基文拉^(ODV)JKfe絲的主要代谢产物，其选靴阻断5-羟舰和去甲肾J^素的再吸收。Klamerus，K.J.等，"文拉鮮及離性O去甲,谢物的药动，成#^介绍"，/P/w加oco/.32:716-724(1992萄。O去甲基文拉法辛，化学名称为l-[2"(二甲基iCSH"(4-^^)乙萄环己醇，美国专利4,535,186列举了其富马鹏。但是，O去甲基文拉鮮的富马舰的理化性质和渗離不太顿。在国际专利申请WO00/32555中还列举了O去甲晷文拉法辛的游离碱。美国专利6,673,838描述了ODV的琥珀,式。ODV的琥珀^"7jC^已经被掺入延^#放水皿药片，以减少副作用，例如恶心、呕吐、腹泻和腹部疼痛。WO02/064543A2描述了羟丙基甲基纤维^(HPMC)用作水^JK基质用途的制剂。但是，当0DV水^I5片与食物一起月阴时，可鹏到水繊帝厠的效果是可变的。发明皿本发明提供口服缓释剂量单位，其由ODV琥珀^&(在11为DVS)和占剂量单位约10至20wt"/o的肠溶衣舰。这些口BB^释齐懂单位提高了生辦调度，减少了不期望的副作用皿少了在血浆中的可变性。有利地，在一个实施方案中，本发明的组合物提高了ODV琥珀酸盐的生物利用度，舰推迟大多数ODV琥珀鹏的释放，直到帝脐赃回肠和小肠时，同时结肠释鹏小化。更进--步，^jtk^述的组糊提供舰至少8小时的離释放，同时在口服剂量单位12小时内提供至少约85%的全^放。本发明的这些和其处将从下面本发明的详细描述很容易得出。附图简述发明详述本发明提供一种口服髙生物利用的DVS的布遣单位。这些^^释放制剂降低副作用的影响，包括恶心、呕吐以鹏易'^i^合症。不希望魏论的限制，据认为这些副作用可以是ita^a上胃肠到释放并在下胃^l提供释放而雄免的。缠麟的极高生物可利用的DVS的用繊认为导致afiL絲露中^f氏病人可变性。有利地，在一个实船案中，本发明的具有舰生物可利用DVS的审蹄捨有口服剂量单位形式的DVS，所述口服剂量单位具有至少约1小时的延ifiH放^i^il数小时的持续释放，以JI^在约12至约14小时内大于约85%的^|5#放。在一个实施方案中，t鹏生物可利用的^^释放的DVS审挤俱有约2小时的5iligP皿在约12至约14小时内大于约95%的，释放。在一个实M^案中，本发明的DVS口服剂量单位至少是由含DVS的药芯，及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。合适地，药芯含有全部口服剂量单位的约40wt°/(r60wt%,约45-55wty诚约47-52wtM的DVS。含DVS的药S^T以是^释放制剂或可选择如下面进"^详述的其他合适的药芯。在一个实施方案中，在药芯上Jlf共缓P^衣禾n/，溶衣。缓^^衣禾n/，溶衣(速率一控制膜〉可以直接施用于DVS药芯，或可以是存在于DVS药芯与任何外部包衣之间的中间包衣层。任自，进一步密封或夕炮衣可以^于肠溶衣的外面。DVS按照美国专利6,673,838中所描述的方法制备，美国专禾l旌此引入作为参考。在另一个实施方案中，基于药芯重量100%计，DVS可以为约20^w/w-约75wt%w/w、25wt^约50wt%、约30wty伊约45wt%、或约35wt%^J55wt%。合适地，DVS的范围可以占全部口服剂量单位的约10。/。w/w-约70o/ow/w，以及优选约40"约60wt%，以及更优选为整个口服剂量单位的总重量的约50^约55wt%。在一个实施方案中，药芯含有约25wt。/o-约30wtV。的微晶纤维素。在另一个实施方案中，药芯可以含有另外的粘合剂或额外的粘合剂，-步的赋形剂例如稀释剂、填充剂、助流剂、抗粘着剂和辅助剂，以提供药芯中赋形剂的总量为药芯的约25w1/a"约80wt%Ww。例如，当雜时，--种或多种粘合柳填充剂柳S^剂的各自^S是为未包衣剂型的约15^Ww-约80%w/w，或约20。/。w/w-约70%w/w，25%w/w-约45。/。w/w、或约30y。wAv-约42。/。wAv。在伟柳冲pH调节剂的总量可以为药芯的约0.1。/。w/w-约10%w/w,或约1。/。w/w-约8%wAv，或约3。/。w/w-约7%w/w。然而，这些百分比可以由本领域的技术人员根据需要鄉望进糊整。在一个实施方案中，填充布J/^合剂勤JC不溶的。填充布J^合剂可以从已知的填充柳粘合剂中选择，其中包括，^^来说，纤维素及聚乙烯吡喻烷酮。在—个实船案中，填充布撒合剂从微晶纤维素、魏聚乙烯吡鹏酮及其混合物中选择。其他合适的填充齐d^合齐抱括那些7jC溶的，^t如果需要的话，可统的pH调节齐l泡括，如碳,、碳麟钠、碳,、碳,。尽管如此，其他^I的组分对于本领域t^人员^是很容易显而易见的。在一个实駄案中，DVS药芯包括进""^的层，所^JI供含有速率控制组分的持续释放制剂。通常，这样的速率控制组分选自亲水聚^l和惰性增塑聚合物的速率控制聚糊。合适的速率控制亲水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、hypomellose及其混合物。适合的7jC不溶或惰性"可塑的"聚合物的实例包括但不P艮于一种或多种聚甲基丙烯酸酯(也就是Eudragi像聚合物)。其它維的速率控制聚糊材料包括，如羟基織纤维素、戮乙銜氧化物、麟纤维素、羧甲基纤维素、亲水纤维素衍生物和聚乙二醇。因而，在^h实肺案中，本发明的制齐晗有一种或多种位于DVS药芯上的包衣。在另一个实施方案中，药芯可以含有非功能性密封层(也就是不会影响释]^il率的包衣)和功肖鹏第二包衣。在一个实施方案中，最初的密封层可以直接施用于药芯上。尽管这一密封层的组分可以由本领域的技术人员修改，密封层可以从合适的聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯醇及其组合中选择，任^i&含有增塑剂和其他想要的组分。特别合适的密封层含有HPMC。例如，維的密封层可以4OTHPMC的溶液，其浓度为约3%Ww-25%Ww,以及tt^5。/。w/w-约7,5%Ww。最初的密封层可以在流化床包衣机上施用，如通过喷雾完成。在一个实施方案中，AeromaticStreaTM流^装置安装有Wurster柱和底部喷l^l系统。在单位中充满大约200g的^l小球药芯。应用Opadry透明密封层，入口MS为大约50t^60t:,被赚的喷雾速率为5-10效洲，IWM力为l-2巴。想得到的产品^为35XM51C,以及i^381C431C。一旦千燥，在合适的条件下，最初的密封层范围^M药芯的约l%Ww-约3%wAv,或约2。/。w/w。在另一个实施方案中，利用商业上可用的含有HPMC、其他惰性组分的密封层。这样一类商业上可用的密封层为OpadryClear(Colorcon^Inc.)o在一个实施方案中，口服剂量单位含有进一步释放或"延迟"包衣层。这一释放包衣层可以鹏在最初密封层±接用在药芯外面。在一个实^案中，释放包衣是控#^衣层，含有基于乙基纤维素的产品。一^S的基于乙基纤维素产品的例子是水溶乙基纤维素分散体(25%固体)。这样一类产品是商处可得到的，如Sureleas^产品(Colorcon^Inc.)。在—实船案中，约3y。w/w-约25%w/w，以及雌约3°/"勺7%，或约5°/。w/w的7jC溶乙基纤维素(25%固体)她鹏液应用于药芯上。在另一个实駄案中，控^衣既含有基于乙基纤维素的产品和hypomellose。任j^ife,hypomellose以如约5-15%重量以及{^约10。/遠量的量与ZiS纤维素，WS合，形成包衣溶液。因此，这样的乙基纤维素可以是包衣溶液的约85%"约95°/。錢，鹏实施方案中为约90%重量。当在維的割牛干燥时，全SP^释駄范围是为未包衣^^初包衣药芯的约2%"约5%，或约3。/o"约4n/。w/w。在一个实駄案中，口服剂量单位含有肠溶衣，其可以麟最初的"鹏"。在某些实駄案中，肠溶衣可以延蹄放约30辦至2小时。^#衣可以应用于控释包衣上、最初的密封层上^E接用在药芯上。肠溶衣可以含有，如聚甲基丙烯酸酯、hypomellose、和乙基纤维素及其组，。在一个实施方案中，肠溶衣含有这样的产品，其为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，例如商业上可得到的Eudragi烦L30K55(RohmGmbH&Co.KG)。合舰，这--肠溶衣是这样鹏的，以便其以未包衣繊刀被药芯的约10wt%-20wt%,或约12wt。/o^约17wt。/。，或约15.5wtyo"16.5wt。/。的量包衣药芯。在一个实施方案中，肠溶衣是由Eudragi烦L30D-55共聚tKRGhmGmbH&CaKG)、滑石、杆檬酸三乙S旨和7jC组成。更特别地，肠溶衣可以含有约7wt^约9we/。的30wt。/。的Eudragi战L30D55包衣的分散液约4wty伊约5wt%Av的滑石、约0.7wt^约lw^的^t^Z乙S旨pH调节齐鹏如魏化钠和水。肠溶衣可以直接目到未包衣的球型药芯上，也就是未包衣药芯上，或可以直接应用到最初的密封层上。如J^f描述的肠溶衣通常是在流iK包衣机上<柳。在—实船案中，Surelease水溶乙基纤维素分赚(250/過体)是以与密封层相似的方iM用。在使用乙基纤维素^^,小球再fl梨5-10，。然后将其移开并网筛过筛以除去大块和;U:的颗粒。在"^实案中，最终的密封层鹏于肠溶祉，及任舰，在把DVS制剂填入合适的包装单元之前，利用滑石作为最后一步。合适地，这一最终密封层是由HPMC和水组成，在干燥时，其量小于总的包衣口服剂量单位的约抓、、、、、n層试齐歸送施在另一实船案中，本发明衝共含有本发明DVS制剂的产品。在一个实案中，DVS帝挤啦包装以利于病A^其看护者鹏。例如，制齐呵以被包装入箔中麟他雜的鹏中，并适于混賴病人食用的食品(如苹果酱或类似物)或饮料。在另一个实船案中，DVS制剂^lrf生理学配伍的悬浮液体中。用于口服液体药物组合物的载術B赋形剂可以包括但不P艮于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、熟剂等等。在再一个实施方案中，DVS伟咖被填A^囊、小胶爽caplete)^^似W5在另--个实施方案中，本发明提供在iit^述的制剂在药物审恪中的用途，包括但不限于用于治疗抑郁、经历此治疗的患者中文拉法辛的胃肠道副作用以及肠易激综合症的药物。在另一个实施方案中，本发明提供在此所述的制齐赃制备用于向小JUK衰老病A3I^药物中的应用。在其他实施方案中，本发明提供Sl^f述的制剂制备齐懂单位中的用途，剂量单位包括但不限于口服、舰或粘膜给药。m^发明的一个实施方案，还,含含有，的，包装和试齐搶,，例如箔包装或其他合适的容器，具有单元剂鹏式的&lt^述的伟脐IJ。而在进"^的实施方案中，本发明提供治疗需要其的患者的方法，iia给月艮有效齐慢的本发明的制挤IJ'本发明的伟柳用于治疗,、焦虑、惊鹏障碍、非显著焦虑障碍、包j^后精神紧^it碍、经前期焦躁陣碍、纤wi、sh^症、注意力缺陷障碍、分神3MISI碍、社交焦虑障碍、孤鹏、精神分鹏、月鹏、神经性^"欲缺乏、神经性^^欲旺盛、抽动秽语综合征、血管舒缩性潮红可卡因和酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、m^劳综合症、小便失禁、夏-德综化征、雷樹氏)综合征、帕金森氏病和痴痫症。这些伟脐腿可用于增加认鹏治疗病人的认知损伤、用于病人的戒烟或停止其M草鹏、治疗娜症或非,症的人类女性的下碰性经闭、陶氐由口服o去甲基文拉法辛琥珀舰引起的恶心、呕吐、腹泻、腹部鄉、彌、^^神经不誠牙关禁闭的影响。适合地，本发明的制剂可以减少文拉法辛伴随其治疗所弓l起的胃肠道副作用，包括给病AI明本发明的制剂。不受理论的限制，预期的是提供在鹏述的口服单位剂量，具有Sh所述的持续释放药芯，将产生增强DVS生物利用度的本发明组糊，这Jiii31推迟大多数DVS的释jMf淛布MA回肠和小肠，同时结肠释放最小iW实现的。这样的组^l预期具有至少约l小时的缓释和超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内大于约85%的全^#放。其还预期提供本发明的小球口服剂量单位，^F提供在血浆暴露中的低水平可变性(即便有)以及将JI^氐的恶心和伴随的副作用的影响。本发明的有效量的口服单位剂量是足以预防、抑制或减轻上述情形的一种或多种症状的量。用于治疗、预防、抑制或减轻J^每种病症的齐懂将随所治疗病症的严重性和给药途径而变化。剂量和给药频率也将根据个体的人类患者年龄、体重、响应和既往病史而变化。一般来说，对于本文所述病症的推荐曰剂量范围为约10mg-约1000mgODV/天，更雌在约37.5mg-约300m^天，以及更,约50mg至约200mg/天。在本发明的其他实瓶方案中，剂量范围将是约30mg-约90mg/天。剂量是根据游离嫩ODV)的描述，并按照琥珀酸卿VS)做相应调整。例如，制剂100mgODV3艘的[]服剂量单位通常含，约152mg的DVS-233。在另一个实施例中，制本发明150mgODV3M的口服剂量单位通常含有约228mg的DVS-233。在艘患者中，一般雌该疗法以樹氐齐懂开始，如果需要可以升高剂量。对于非人类患者而言，可以由本领域i^人员相应调整剂量。DVS还可以与其他活性齐抱括^y来说文拉^^用ji^。文拉^的剂量，约75mg-约350mg/天，并更^约75mg-约225mg/天。而更ifci^t拉法辛的剂量为约75mg-约150mg/天。DVS的比例根据患者的自W^体情况而变化，但Jtil常0DV盐比文拉法辛至少为6:l。文拉法辛U^他^tt剂与本发明的口服单位剂量一起鹏时，可以与本发明的口服剂量单位一起制备，或分别鹏。可以^M琉适宜的给药途径为患者JI^W縫的DVS。例如，可以鹏口服、粘膜给药(如鼻内、舌下、口腔、飾或阴道)、胃肠外给药(如静脉内或肌肉内)、m&给药和皮下给药途径。优选的给药途^括口服、it^和粘膜给药。DVS可以与药用载体^R^剂(如药学上可接受的载懒H鹏剂)根据常规药物混合技术混合，形成药物组^I或剂型。适宜的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy,(GeraiaroAR.编辑，19*"edition^1995，MackPub.Co,)所描述的那些，紋献総里引入作为参考。短语"药学上可接受"指当给药于动物如哺爭L动物(如人)时，生理可耐受的且一般不产生过敏鹏或者类似的不良反应如胃部不适、头晕等的添加剂或组糊。口服固体药物组賴可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、/粒剂、润滑剂、粘合齐卿崩解剂。药物组^/和剂型也可以包括如，述的文拉法辛或其盐。下面的实施例详细说明本发明示例性的齐鹏，及其用途。这些实施例并不限制本发明。实施例l:2%苏丽丝(乙基纤维素分散彬成分mg/胶囊(150mgODV齐懂)小球药芯DVS-233227.62微晶纤维素97.55密封层OpadiyClear6.50释放包衣乙基纤维素分散体(NF)6.50肠溶衣EudragitL3(WD5571.77杆檬酸三乙酯2.15氢氧化钠3.23滑石10.64水*不駒'在最终串怖仲不出现实施例2:3%苏丽丝(乙基纤维素^m体)成分mg/麟(150mgODV剂量)小球药芯DVS-233227.62微晶纤维素97.55OpadiyClear6.50<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>'錢终制剂中不出现实施例3:含有Hypromellose/m晶纤维素小球药芯的肠溶:^S(1成分mg/總(150mgODV剂量)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在最终制剂中不出现这一制剂预期，在产品口服后的2小时滞后期之后的12小时内体内释鹏过85%的含量，以及在20小时内具有约100%的释放。实施例4:在药芯具有Hypromellose/微晶纤维素以及没有肠溶衣的极高生物可利用的制剂A.含有小球药芯和HiE包衣的胶襄剂单元<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例5-生物利用度研究本发明的组糊是设计用于增强DVS的生物禾拥度,通过推迟大多数DVS的释腿到制剂在回肠和小肠时，同时结肠释鹏小化。这一实施例描述了进行的评估示例性持续释放的去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS-SR)制剂的绝对生物利用度及在麟患者中去甲基文拉法辛的药代动力学的研究。在一实施方案中，本发明提供了由含有肠溶衣的其后^^放DVS配方的药芯^ft的口服剂量单位。在另一个实施方案中，本发明提供了包含在药芯上缓#^的口服单位剂量，所述药芯是由其后^^释放DVS制剂组成。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a:作为雜(理i^5.9。/o作为難)b:在制备中《顿-在最终产品中不出现。在此单一剂量中，标签公开，两周期^C研究，受试者在每一时期随机接受在上面表格中所描述的DVS-SR的1x100mg口服片剂或单独静脉^主50mg/l小时的去甲基文拉法辛琥珀舰(DVS)的0.9%盐水。检测血浆中DV的全部外消旋混^KR+S)和比，S)。从DVS夕卜消旋混，的口服和IV的AUC值计算出,生物利用度。总共有14个受微参加并完成研究。DVS-SR通常是很好耐受的。在常规实验室测试、生命征兆测量和心电图中，没有显著临床变化。50mg的IV制剂具有比lOOmg的口服制布J(160ng/mL)更高的0^232ng/mL)。半衮期是相似的,为14-15小时，以及DVS-SR的100mg口服制剂具有更髙的全臓欺AUC^3996比AUQv2443ng*h/mL)。口服制剂的^生物利用度为肌5%。M:IV制齐柳口服帝跻啲浓度分布曲线，R和S对B!^微雌;^C相等的。DVS-SRH^鹏的口服生辦佣度(肌5。/0〉以及均匀平衡的对麟构体比率。实施伊J6—犬科动物的生辦,研究实施例1的DVS-233伟柳廊制^ai。这一"原型"DVS-233i^(^狗的生物利用度研究中与在实施例5表中无缓#^,溶衣的DVM33片剂比较。六只雌狗安排进行此研究。大约舰食30洲后，原^(I和SR片剂作为单一口服剂量以^X给药设i"H^每只狗。血條给药后O(预剂量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集，分离出血浆并测定O去甲基文拉^(0DV)的浓度。测定每只狗的药动学参数(AUC^)并计算描i^计学。原ffl^il^大约20%的更高的总暴露指示高生物利用度。本发明不限于本文中描述的特定的实施方案的范围。对本领域的K^人员来说，根据上述说明，这些实施方案的多种变型是显而易见的。这些变型落入所附权利要求书的保护范围之内。本申i髓篇引用了辨'J、专利申请、出版物、夫鹏等。这些文献的公开内容以全文引入以作参考。对于说明书和参考文敝t间可能^的冲突，以本文中所做的公开的语言为准。权利要求1、一种极高生物可利用的DVS(O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐)持续释放组合物，该组合物在口服剂量单位中包含含有至少一种DVS和水不溶性填充剂的药芯，所述口服剂量单位具有至少约1小时的缓释以及超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内的超过85％的全部释放。2、根据权利要求1的极高生物可利用的DVS组合物，其具有约2小时的缓释以及在约12至约14小时内的超过约95%的全部释放。3、根据权利要求1或2的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的口服剂量单位进一步含有包含乙基纤维素的控释包衣。4、根据权利要求3的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的控释包—步含有基于控释包衣重量计的约10%重量的hypomellose。5、根据权利要求3或4的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的控释包衣含有基于控释包衣重量计的约90%重量的乙基纤维素分散体。6、根据权利要求3至5中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中所示的控释包衣构成口服剂量单位约5-20%的重量。7、根据权利要求3至6中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包括DVS和微晶纤维素，且口服剂量单位进一步含有控释包衣和肠溶衣。8、根据权利要求3至7中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其进一步包含在药芯和控释包衣之间的密封层。9、根据权利要求1至8中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包含DVS、微晶纤维素和基质形成聚合物，且口服剂量单位进一步含有肠溶衣。10、根据权利要求9的极高生物可利用的DVS组合物，其中基质形成聚合物为hypomellose。11.根据权利要求9或10的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯进一步含有滑石。12、根据权利要求1至11中任--项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包含.-DVS约44至46wt%Hypomellose约12至14wt0/。微晶纤维素约21至22wt。/。滑石约2至4wt。/。润滑剂约1%，占全部口服齐慢单位。13、根据权利要求1至11中任一项的极高生物可禾,的DVS组合物，其中DVS含有口服剂量单位的40至60wt%914、根据权利要求1至13中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服单位剂量含有37.5mg至300mg的ODV。15、根据权禾腰求14的极高生物可利用的DVS组^，其中口服剂量单位是200mgODV强度的剂量单位。16、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服齐慢单位是150mgODVS破的剂量单位。17、根据权禾腰求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是100mgODV贼的剂量单位。18、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是50mgODV强度的剂量单位。19、根据权利要求7至18中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣含有口服剂量单位的10至20%重量。20、根据权利要求7至19中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣包含甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、氢氧化钠和滑石。21、根据权利要求7至20中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣包括EudragitL30D-55约7至9wt%拧檬酸三乙酯约0.7至lwt。/0氢氧化钠约l至1.5wty。滑石约4至5wt。/。，占口服剂量单位。22、根据权利要求1至21中任一项的极高生物可利用DVS组合物在制备药物中的应用。23、一种治疗有其需要患者的抑郁的方法，包括向患者给药包含权利要求1至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的组合物。24、一种减少经历其治疗的患者的去甲基文拉法辛的胃肠道副作用的方法，包括向患者给药包含权利要求1至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的组合物。25、根据权利要求24的方法，其中胃肠道副作用为恶心和呕吐。26、一种药物包装，包含具有权利要求l至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的容器。全文摘要本发明描述一种O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS)口服的高生物可利用单位剂型，具有至少约1小时的缓释以及超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内大于约85％的全部释放。在一个实施方案中，极好生物可利用的DVS组合物具有至少约2小时的缓释以及在约12至约14小时内大于约95％的全部释放。本发明还描述了该制剂在治疗抑郁和减少胃肠道副作用中的用途。文档编号A61K9/32GK101247791SQ200680025800公开日2008年8月20日申请日期2006年7月13日优先权日2005年7月15日发明者C·R·迪奥里奥,M·B·法齐,S·M·沙申请人:惠氏公司