专利名称：：对渗透剂型提供降低的干燥时间的半渗透性组合物的制作方法对渗透剂型提供降低的干燥时间的半渗透性组合物发明领域本发明涉及包括以下步骤的方法提供渗透核；用包含醋酸丁酸纤维素的包衣组分包衣渗透核；干燥包衣的渗透核最长约36小时的时间；其中将包衣核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。本发明进一步涉及包衣的渗透核和将包衣的渗透核给药至患者的方法。
背景技术：
：渗透剂型通常利用渗透压来产生将流体吸入可能存在的至少部分地由半透膜形成的隔室中，所迷半透膜允许流体而不是药物或者渗透试剂进行自由扩散。渗透系统的显著优点在于所述操作不依赖于pH值并且由此在延长的时间周期中保持渗透确定的速率，即使剂型通过胃肠道和遭遇具有明显不同pH值的不同微环境。所述剂型的综述被公开于Santus和Baker，"Osmoticdrugdelivery:areviewofthepatentliterature",JournalofControlledRelease35(1995)1-21，其在此引入作为参考。美国专利Nos.3,845，770;3,916,899;3,995,631;4，008，719;4,111,202;4,160,020;4,327,725;4,578,075;4,681,583;5，019，397;和5,156,850公开了用于持续分配活性剂的渗透设备。其中药物组合物作为浆液、混悬剂或者液剂通过可膨胀层的作用从小出口被递送的渗透剂型公开于美国专利Nos.5,633,011;5,190,765;5,252,338;5,620,705;4,931,285;5,006,346;5,024,842;和5,160,743中，它们在此被引入作为参考。典型的设备包括可膨胀的推动层和由半透膜包裹的药物层。在某些情况下，给药物层提供了次级包衣，从而延迟药物组合物释放到使用环境中或者与半透膜结合形成退火的包衣。在渗透性剂型的制造中的一步是干燥包衣核以除去残留在包衣渗透核上的溶剂，防止半透膜包衣溶液对其进行包衣。典型地，该步骤可能很会被涉及，特别是对于现有技术的半透膜而言。干燥时间可以持续数天时间，并且可能需要另外的单元操作，比如具有高温和湿度干燥能力的盘式干燥器。虽然所述条件可以加速干燥，但是由于暴露于较剧烈的条件，剂型内不稳定的药物化合物可能会产生降解。此外，延长的干燥时间，典型地为3-10天，可能增加总体生产成本，并且最终增加对患者的产品成本。因此，需要以解决现有技术指出的上述问题的方式减少对包衣的渗透核的干燥要求的方法和组合物。附图简要说明图1显示了根据本发明的渗透剂型。图2显示了根据本发明的另一渗透剂型。图3显示了根据本发明的剂型的干燥曲线。图4显示了根据本发明的剂型的累积释放速度曲线。图5显示了根据本发明的剂型的累积释放速度曲线。图6显示了根据本发明的剂型的累积释放速度曲线。发明概述在一方面，本发明涉及以下方法，包括提供渗透核；用包含醋酸丁酸纤维素的包衣组分包衣渗透核；千燥包衣的渗透核最长约36小时的时间；其中将包衣核千燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。在另一方面，本发明涉及以下方法，包括提供渗透核；用醋酸丁酸纤维素包衣渗透核；干燥包衣的渗透核最长约24小时的时间；将包衣的渗透核给药至患者；其中将包衣核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。详细i兌明介绍发明人出乎意料地发现，现有技术中的问题可以通过在渗透剂型的半透膜中使用醋酸丁酸纤维素而得到解决。正如进一步讨论的，同常规的半透膜组合物相比，本发明的半透膜组合物提供了显著降低的干燥时间、更低的成本和升高的生产能力。通过降低对热不稳定的药物的热驱动降解，本发明还提供了改良的产品质量。此外，基于CAB的膜的相对渗透率低于CA膜的，并且可以通过改变流量增强剂的量进行调节。由此，较稀的基于CAB的膜就可以实现与基于CA的膜类似的渗透性。本发明提供的另外的优点是在包衣和干燥过程中降低的处理时间。现在将对本发明及其实施方案进行更详细地描迷。定义基于所有目的并且如同在此完全重现一样，所有在本文中引用的文献都在此被引入作为参考。'通过参考以下定义、附图和在此提供的例证性公开内容，本发明将得到更清楚地理解。"渗透核，，是指包含至少一种渗透性活性物质和至少一种可口服递送的药物(即活性剂)的成形组合物，其中渗透核被用于渗透性剂型中。"包衣"是指在基质上提供薄膜。"包衣组合物"是指适于在渗透核上进行包衣以形成半透膜的组合物。"醋酸丁酸纤维素"是指包含通过使醋酸和丁酸以及它们的酸酐在纯纤维素上作用制备的纤维素酯的聚合物、其共聚物及其等价物。"千燥"是指从固体、液体或者组合固-液混合物(例如悬浮液)中除去蒸发水或者其它液体，从而促进形成干燥固体。通常，干燥涉及三个转移过程。第一过程是热从外部来源传送到材料中的水或者有机溶剂。第二过程涉及水或者有机溶剂由液态或者类液态向气态的相变。第三过程是产生的蒸汽经干燥设备离开药物物质的质量传输。干燥可以以多种方式实现，包括加热物质、降低物质周围的环境压力和其它常规方法。"最长约24小时的时间"是指持续时间不超过约24小时的单个连续周期。"干燥至平均残余溶别的含量小于约百万分之1000"是指对包衣的和进行千燥，使得在口服剂型的制造中使用的具体溶剂在包衣核中的溶剂含量小于约百万分之1000。多种有机溶别可以存在于所述剂型中；这些溶剂各自可以以小于约百万分之1000的量存在。残余溶剂不提供任何治疗学益处，并且由于其气味，可能会不利地沖击系统的美观性。由此，应当将系统中的残余溶剂降低到最低的合理水平。在优选的实施方案中，将包衣的渗透核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之500,更优选将包衣的渗透核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之250。在一种实施方案中，利用具体感兴趣的有机溶剂的气相色谱(GC)对包衣核中的残余溶剂的量进行确定。在一种实施方案中，感兴趣的有机溶剂包括丙酮、曱醇和/或乙醇。可以通过装配有火焰电离检测器(FID)的气相色语系统利用选自DB-WAX、Supelcowax-lO、Stabilwax和HP-lnnowax的柱对样品复合溶液进行分析。这些柱具有聚乙二醇作为固定相。可以通过对含有至少五个标准点的标准曲线进行线性回归分析来进行定量。在GC方法实践中有用的试剂和供应包括包括N，N-二曱基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮二甲基乙酰胺(DMA)和水(这些溶剂优选为试剂等级)的提取溶剂；有机溶剂参比标准(比如丙酮、乙醇、甲醇)；A类容量瓶和移液管；GC液体自动进样器管形瓶和盖子；搅拌棒和磁力搅拌板；5cc塑料注射器；25mm针筒式滤器，0.45ym,GHPAcrodisc,Gelman或者等价物；五盘分析天平(读数到0.01mg)。优选GC系统包含气相色谱仪具有EPC的HewlettPackard6890或者其等价物；检测器；火焰电离4全测器(FID);注射器HewlettPackard6890Series注射器；或者其等价物；柱选自以上列举的那些。优选操作参数为烘箱初始温度40°C;初始时间0.1min;速率l:5°C/mm;最终温度l:70;最终时间1:0min;速率2:50°C/min;最终温度2:230°C;最终时间2:5min;注射器温度230°C;栽气He，5mL/min(额定)；分流比20注射体积1pL(2mL与5mL样品注射管)—注射管尺寸可以不同，而非注射体积；粘度延迟5秒(额定)。;险测器温度230°C;气流450mL/min(额定)；H2流40mL/min(额定)；混合流25mL/min(补充+柱)(额定)；补充气N2。储备液标准可以如下进行制备(在以下论述中，丙酮、甲醇和乙醇将被用作进行测定的有机溶剂的实例；本领域技术人员可以对该方法进行改造以用于其它溶剂)向250mL容量瓶中加入约约mL提取溶剂；将2mL丙酮参比标准移液到烧瓶中；将mL甲醇参比标准移液到烧瓶中；将2mL乙醇参比标准移液到烧瓶中；用提取溶剂使体积达到刻度并且将盖子紧固；充分混合。工作标准可以制备如下通过使用提取溶剂作为稀释溶剂进行系列稀释，制备至少5种工作标准样品。代表性的稀释方案如下所示。然后，应当制备校正曲线。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>储备液QC标准可以制备如下向250mL容量弁瓦中加入大约100mL提取溶剂；将2mL丙酮参比标准移液到烧瓶中；将1mL甲醇参比标准移液到烧瓶中；将2mL乙醇参比标准移液到烧瓶中；用提取溶剂使其体积达到刻度，并且将盖子紧固；充分混合。工作QC标准可以制备如下使用提取溶剂作为稀释溶剂制备一个稀释样品。代表性的稀释方案如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注释在环境条件下，储备标准溶液可以稳定最高达14天。在环境条件下，工作标准溶液可以稳定最高达28天。在一种实施方案中，样品可以制备如下对5个包衣的核进行称重并且记录其重量；将包衣的核置入200mL容量瓶中；将100mL提取溶剂移液到200mL容量瓶中；将搅拌棒置入烧瓶中、封盖和搅拌至少4小时；使用0.45jum过滤器和一次性的5mL注射器过滤样品溶液；除去第一个2mL溶液；将试样传送到GC管形瓶中以进行分析。在环境条件下，用于包衣核的样品溶液可以稳定最高达3天。系统适应性可以测试如下注射中等浓度范围的标准溶液六次。如果对于所有组分满足以下指标，则系统适于分析面积响应RSD《10%;保留时间变化RSD<5%;尾部系数(T):0.5<T<3.5;拆开〉1.5(峰之间的分离度)。标准样品可以检验如下在标准注射之前，注射提取溶剂空白溶液以确保各个感兴趣的峰的保留时间±5%之内的所有检测的峰的总和应该《中等范围/目标浓度水平的2%(面积%);通过将至少五个工作溶液注射入预期浓度范围内来建立标准曲线。如果相关系数(r2)>0.990，则标定曲线是可以接受的。对于最低标准样品，计算的标准样品应当在初始浓度的±15%范围内，和对于其它标准样品，应当在初始浓度的±10%内。可以如下分析样品在对任何样品进行分析之前，注射QC标准。QC标准的％回收率应该在±10%范围内。周期注射QC标准或者中等范围检查标准。分析结束时检测系统性能。如果仅仅有两个QC或者中等范围的检测标准，那么两个标准样品的％差异度应该在±15%范围内。如果存在多于两个QC或者中等范围的检测标准，％RSD应该《10%。可以如下确定储备液标准浓度确定储备标准溶液中的各种溶剂(例如本发明例证实施方案中的丙酮、甲醇和乙醇)的浓度如下溶剂的浓度(Mg/mL)=(密度xSV)x纯度/丁V其中甲醇的密度=791，000pg/mL乙醇的密度=794,000pg/mL丙酮的密度=791,000pg/mLSV二每种组分的溶剂体积，mLTV-总体积，mL纯度=参比标准的纯度样品中残余溶剂的量可以被确定如下从相对于浓度的标准响应的线性回归分析中确定样品中每种残余溶剂的量。然后计算溶剂的ppm(jug/mL)=(CxV)/W或者溶剂％=(CxV)xigx100/(Wxl，OOO,OOOpg)其中c=经线性回归分析的溶剂浓度，mg/mLV-样品制备物的体积，mL(例如，对于100mg系统为100mL，或者对于25mg系统为50mL)W=5种系统的重量，g"剂型"是指适于药物给药至患者的材料。"给药"是指向患者提供物质，特别是药物。"患者"是指作为研究和/或医药介入的对象的人或者动物。半透膜根据本发明的渗透性剂型包括围绕渗透性核的半透膜。所迷结构在本文的其它地方进行进一步讨论。可以用于形成半透膜的物质是在剂型的体内期间基本上不受侵蚀并且基本上不溶于生物流体中的物质。形成半透膜的代表性的聚合物包括半渗透性的均聚物、半渗透性的共聚物等等。在一种实施方案中，根据本发明的半透膜包括醋酸丁酸纤维素("CAB")。优选的CAB等级包括但不限于CAB-551-0.2、CAB-531-1、CAB-500.5、CAB-553-0.4、CAB-381-0.1、CAB-381-0.5、CAB-381-2、CAB-381-20、CAB-321-0.1和CAB-171-15PG。醋酸丁酸纤维素可以以粉末开j式从EastmanChemicalCompany获得，，4安照厂家EastmanChemicalCompany的醋酸丁酸纤维素的命名如下。前两个数字表示丁酰基在三酯阶段的含量，第三个数字表示相对于每四个葡糖酐单元的轻基单元的数目，而下标表示在EastmanChemical指定的溶剂系统中的粘度。半透膜还可以包括任选的流量调节剂。流量调节剂是被加入以促进调节流体渗透率或者通过半透膜的流量的化合物。流量调节剂可以为流量增强试剂或者降低试剂。为了升高或者降低流体流量，可以对该试剂进行预先选择。对比如水的流体产生渗透性显著升高的试剂通常在本质上是亲水试剂，对比如水的流体产生渗透性显著降低的那些试剂在本质上是疏水试剂。当包含于其中时，调节剂在半透膜中的量通常为按重量计约0.01%~40%,优选约10wt%~约30wt%，更优选约15wt%~约25wt°/。，基于包衣组合物中的全部固体。在一种实施方案中，升高流量的流量调节剂包括，例如多元醇、聚二醇、聚烷撑二醇、烷撑二醇的聚酯等等。其它可用于本发明实践中的乙氡基化的化合物可以发现于McCutheon'sDetergentsandEmulsifiers，InternationalEdition,979和BASFPluronicandteronicsurfactants1999等等中。一般的流量增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-共丙二醇)等等；低分子量二醇，比如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚烷撑二醇，比如聚(1,3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等等；脂族二醇，比如1，3-丁二醇、1,4-环戊烷二醇，1，4-己二醇等等；烷撑三醇，比如甘油、1，2,3-丁三醇、1,2，4-己三醇、1，3,6-己三醇等等；酯，比如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。代表性的流量降低试剂包括，例如，被烷基或者烷氧基取代或者被烷基和烷氧基同时取代的邻苯二甲酸酯，比如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二曱酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯];邻苯二曱酸芳基酯，比如邻笨二甲酸三苯基酯和邻笨二甲酸丁基千基酯；不溶性盐，比如硫酸4丐、硫酸钡、磷酸钙等等；不溶性氧化物，比如二氧化钛；粉末、颗粒等等形式的聚合物，比如聚笨乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯，比如长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性和基本上不渗透水的填料；与基于壁式材料的纤维素相容的树脂等等。其它使壁产生柔性和伸长性能、使壁脆性降低和产生抗拉强度的可用于形成半透膜的物质包括，例如邻苯二甲酸酯增塑剂，比如邻苯二甲酸二爷基酯、邻苯二甲酸十二烷基酯、邻苯二曱酸丁基辛基酯、6~11个碳的直链邻笨二甲酸酯、邻笨二曱酸二异壬基酯和邻笨二曱酸二异癸基酯等等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯，比如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化的树脂酸盐、偏苯三甲酸三异辛基酯、偏苯三甲酸三异壬基酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、环氧化大豆油等等。当其中含有时，增塑剂在半透膜中的量为约按重量计0.01%~20%或者更高。其它常规已知的物质，比如抗氧化剂、着色剂、稳定剂等等可以加入到半透膜中。可以使用本领域已知的工艺和/或本文其它地方公开的工艺施加本发明的半透膜。本发明半透膜的干燥公开于本文的其它地方。现在将对渗透性剂型和使用渗透性剂型的处理方法进行描述。应当理解，如下所迷的渗透性剂型仅仅是例证性的。示于剖视图中的剂型20还被称为基本渗透泵，并且由围绕和包含内部隔室24的半渗透性壁22组成。内部隔室含有相当于本文药物层26的单一组分层，其中包含与选择的赋形剂混合的药物28。赋形剂适于提供将流体从外部环境引入壁22和通过透入流体形成可递送的复合制剂的渗透活性梯度。所述赋形剂可以包括适宜的助悬剂，在本文中还称为药物载体30、粘合剂32、润滑剂34和称为渗透剂36的渗透活性剂。可以用作这些组分的例证性物质可以发现于本申请的整个公开文本中。渗透性剂型的半透膜22是向比如水和生物流体的外部流体渗透的通道，但是基本上不可渗透到组分内部隔室的通道。可以用于形成半透膜的物质(包括CAB聚合物)在其它地方进行讨论。在运行中，由于渗透性活性剂的存在而通过半透膜22产生的渗透梯度导致胃液被吸入通过壁、使药物层溶胀和在内部隔室中形成可递送的药物制剂(例如，溶液、悬浮液、浆液或者其它可流动的组合物)。可递送的药物制剂通过出口38被释放为继续进入内部隔室的流体。当药物制剂从剂型中释放时，流体持续被拉入内部隔室中，从而驱动持续释放。因此，药物在延长的时间周期内以緩释和连续的方式进行释放。图2图解说明了緩释則型的某些本发明实施方案。这种类型的剂型被详细描述在美国专利号4,612,008;5,082,668;和5，091，190中，并且进一步如下所述。剂型图1中。图2显示了一种緩释类型剂型的实施方案，即渗透性緩释剂型。第一药物层30包含渗透活性组分和比第二药物层40中的活性剂更少量的活性剂。在第一组分药物层中的渗透性活性组分包括渗透剂，比如盐和一种或者多种具有相对较小的分子量的渗透聚合物，当流体被吸入时所述渗透性低聚物显示出溶胀，从而使得这些渗透性聚合物产生类似于药物层40的通过出口60进行的释放。还可以将另外的赋形剂，比如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂包括在第一药物层30中。第二药物层40包含与选择的赋形剂混合的活性剂，所述赋形剂适于提供驱动流体从外部环境通过半透膜20和通过透入流体形成可递送药物制剂的渗透活性梯度。所述赋形剂可以包括适宜的助悬剂，在此还称为药物栽体，但是不是渗透活性剂"渗透剂"，比如盐，氯化钠。现已发现，将盐从该第二药物层中除去，使得该剂型中含有更高比例的总体药物，协同第一药物层中的盐，提供改良的上升的释放速率，产生更长的上升速率持续时间。同药物层30相比，药物层40具有更高的药物浓度。为了提供基本上上升的释放速率，第一药物层30中的药物浓度与第二药物层40中的药物浓度的比例需要维持在小于1,优选小于或者等于约0.43。药物层40还可以包括其它赋形剂，比如润滑剂、粘合剂等等。如药物层30—样，药物层40进一步包括亲水聚合物栽体。亲水聚合物在药物组合物中提供有助于控制活性药物递送的颗粒。这些聚合物的代表性实例为数均分子量为100,000~乃0,000的聚(氧化紼)，包括聚(氧化乙烯)、聚(亚甲基氧化物)、聚(氧化丁烯)和聚(氧化己烯)；和数均分子量为40，000~400,000的聚(羧曱基纤维素)，由聚(碱金属羧甲基纤维素)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧曱基纤维素锂)表示。为了增强剂型的递送性能，药物层40可以进一步包括数均分子量为9,200-125,000的羟丙基烷基纤维素，其代表为羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素；和为了增强剂型的流动性能，含有数均分子量为7,000-75,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在这些聚合物中，优选数均分子量为100,000-300,000的聚(氧化乙烯)。特别优选在胃环境中被侵蚀的栽体，即可侵蚀栽体。其它可以被掺进药物层40和/或药物层30中的载体包括单独使用或者与其它渗透剂一起使用时显示出充分的渗透活性的碳水化合物。所述碳水化合物包括单糖、二糖和多糖。其代表性的实例包括麦芽糖糊精(即，通过水解玉米淀粉而形成的葡萄糖聚合物)和包含乳糖、葡糖、棉子糖蔗糖、甘露醇、山梨醇等等的糖。优选葡萄糖当量(DE)为20或者更低的麦芽糖糊精，优选DE为约4~约20，并且通常是9-20。已经发现，DE为9-12的麦芽糖糊精是有用的。药物层40和药物层30—般将是通过将载体、药物和其它赋形剂压缩成一层而形成的基本上无水的按重量计<1%水的组合物。药物层40可以通过根据本发明的模式和方式，通过产生在药物层的制造中使用的药物尺寸和伴随聚合物尺寸的粉碎由颗粒形成，该药物层典型地为含有化合物的核。生产颗粒的方法包括造粒、喷雾干燥、过筛、冻干、压碎、磨碎、喷射研磨、微粒化和破碎生产期望的微米粒径。该工艺可以通过粉碎设备，比如微粉磨机、气流式粉碎机、研磨机、轧制机、锤磨机、磨碎机、螺紋才危刀机、球磨机、振动式球磨机、冲击式磨碎机、离心式粉碎机、粗压碎机和细碎机。颗粒的尺寸可以通过过筛确定，包括格筛、平板筛、振动筛、圆筒筛、摇动筛、振动筛和往复式筛进行。用于制备药物和载体颗粒的方法和设备公开于PharmaceuticalSciences,Remington,17thEd.,pp.1585-1594(1985);ChemicalEngineersHandbook,Perry,6thEd.，pp.21-13至21-19(1984);JournalofPharmaceuticalSciences,Parrot,Vol.61,No.6,pp.83-829(1974);和ChemicalEngineer,Hixon,pp.94-103(1990)中。第一药物层30包含与选择的赋形剂混合的活性剂，所述赋形剂适于提供驱动流体从外部环境通过半透膜20和通过透入流体形成可递送药物制剂的渗透活性梯度。所迷赋形剂可以包括适宜的助悬剂，在此还称为药物栽体，和渗透活性剂，即"渗透剂"，比如盐。还可以包括其它赋形剂，比如润滑剂、粘合剂等等。在第一药物层中的渗透性活性组分一般包括渗透剂和一种或者多种具有相对较小的分子量的渗透聚合物，当流体被吸入时所述渗透性低聚物显示出溶胀，从而使得这些渗透性聚合物产生类似于药物层40的通过出口60进行的释放。第一药物层和第二药物层之间的药物浓度比例改变了释放速度分布。释放速度分布被计算为启动之后(例如，6小时)的最大释放速度和初始时间点时获得的释放速度之间的差值除以两个数据点之间的平均释放速度。药物层30和药物层40可以任选地在两个药物层中含有表面活性剂和崩解剂。表面活性剂的例证为具有约10-25的HLB值的表面活性剂，比如聚乙二醇400—硬脂酸、聚氧化乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧化乙烯-20-去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯-20-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧化乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧化乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等等。崩解剂可以选自淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐和树胶以及交联的淀粉、纤维素和聚合物。代表性的崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联的羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、VeegumHV、甲基纤维素、琼脂、皂土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜耳豆胶等等。半透膜20被形成为可以渗透到外部流体比如水和生物流体的通道，并且基本上可以渗透到活性剂、渗透剂、渗透聚合物等等的通道。同样地，它是半渗透性的。用于形成半透膜20的选择性半渗透性CAB组合物已经在其它地方进行了讨论。推动层50包含以层状布置与第二组分药物层40接触的可膨胀层，如图2中所图解说明的。推动层50包括吸入水或者生物流体并且溶胀从而将药物组合物推出设备出口的聚合物。在一种实施方案中，可膨胀层包括在水存在下溶胀的水活化组合物，比如在胃液中存在时。合意地，它可以包括含有渗透性溶质的渗透性组合物，所述渗透性溶质对使用环境中存在的外部流体通过半渗透性层表现出渗透压梯度。在另一实施方案中，水活化层包括吸入和/或通过外部半渗透性壁将流体吸入该层中的水凝胶。所述半渗透性壁是无毒的。在运行期间，其保持其自身的物理和化学完整性，并且基本上不与可膨胀层相互作用。在一种优选的实施方案中，可膨胀的层中包含含有亲水聚合物(亦称渗透性聚合物)的水活化层。所述渗透性聚合物表现出流体透过性能。渗透性聚合物是可溶胀的亲水聚合物，所述渗透性聚合物与水和生物学含水流体相互作用并且溶胀或者膨胀至平衡状态。所述渗透性聚合物在水和生物流体中表现出溶胀性能，并且在聚合物结构内保持显著的吸收流体部分。渗透性聚合物以非常高的程度进行溶胀或者膨胀，通常显示出2-50倍的体积升高。所述渗透性聚合物可以为非交联或者交联聚合物。在一种实施方案中，可溶胀的亲水聚合物少量交联，所述交联通过共价键或者离子键或者溶胀之后的残基结晶区形成。所述渗透性聚合物可以为植物、动物或者合成来源的。渗透性聚合物为亲水聚合物。适用于本发明目的的亲水聚合物包括分子量为30,000~5，000，000的聚(甲基丙烯酸羟基-烷基酯)；分子量为10,000~360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质配合物；具有低乙酸酯残余、与乙二醛、甲醛或者戊二醛交联的和聚合度为200~30,000的聚(乙烯醇)；甲基纤维素、交联琼脂和羧曱基纤维素的混合物；轻丙基曱基纤维素和羧曱基纤维素钠的混合物；羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠盐的混合物；羧曱基纤维素钠和甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的混合物；羧甲基纤维素钾；相对于每摩尔马来酸酐/共聚物，由用0.001~约0.5摩尔饱和交联剂交联的细碎的马来酸酐笨乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或者异丁烯的共聚物分散体形成的水不溶性的、可水溶胀的共聚物。N-乙烯基内酰胺的可水溶胀的聚合物；聚氧乙烯-聚氧化丙烯凝胶；角豆树胶；聚丙烯酸凝胶；聚酯凝胶；聚尿凝胶；聚醚凝胶；聚酰胺凝胶；聚纤维素凝胶；聚树胶凝胶；通过渗透玻璃状水凝胶和降低它的玻璃化温度吸入水和吸收水的最初干燥的水凝胶；等等。其它渗透性聚合物的代表性实例为形成水凝胶的聚合物(比如Carbop0lTM)、酸性羧基聚合物、与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸的聚合物(亦称羧基聚亚甲基)和分子量为250,000~4,000,000的羧基乙烯基聚合物；CyanamerTM聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀茚马来酸肝聚合物；分子量为80,000~200,000的Good-riteTM聚丙烯酸;分子量为100,000~5,000，000以及更高的PolyoxTM聚氧化乙烯聚合物；淀粉接枝共聚物；由缩合的葡萄糖单元(比如二酯交联的聚葡糖等等)组成的Aqua-KeepsTM丙烯酸酯聚合物多糖。形成水凝胶的代表性聚合物在现有技术美国专利号3,865,108;美国专利号4,002,173;美国专利号4,207,893;和HandbookofCommonPolymers,Scott和Roff,publishedbytheChemicalRubberCo.,Cleveland,Ohio中是已知的。包含水活化层的渗透性聚合物的量可以为约5%~100%。在另一制造中，可膨胀层可以包括渗透有效化合物，所述渗透有效化合物包括对外部流体显示出跨过半渗透性壁的渗透压梯度的无机和有机化合物。渗透有效化合物，正如渗透性聚合物一样，将流体吸入到渗透系统中，从而将可利用的流体推动到内壁上，即在一些实施方案中，用于从剂型中推动活性剂的软或者硬胶嚢的阻挡层和/或壁。还已知渗透有效化合物可以作为渗透有效溶质以及作为渗透剂。可以使用的渗透有效溶质包括疏酸镁、氯化镁、硫酸钾、疏酸钠、硫酸锂、酒石酸磷酸盐、甘露醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物(比如棉子糖、蔗糖、葡糖、乳糖、山梨醇及其混合物)。其中渗透剂的量可以为层重量的约5%~100%。可膨胀层任选地包含渗透性聚合物和渗透剂，渗透性聚合物和渗透剂的总量等于100%。渗透有效溶质在现有技术中是已知的，如美国专利号4,783,337中所述。内壁90进一步提供促进第一药物层30、第二药物层40和推动层50向出口60移动的润滑功能。内壁90可以由亲水物质和J3武形剂形成。半透膜20是半渗透性的，允许胃液进入隔室，但是防止隔室中包含核的物质通过。通过渗透性口服剂型的渗透作用，可递送的药物制剂从出口604皮释放。内壁90还降低药物层30和药物层40的外表面与半透膜20的内表面之间的摩擦。在递送周期结束时，内壁90促进药物组合物从隔室中释放和降低残留在隔室中的残余药物组合物的量，特别是当进行分配的药物组合物浆液、悬浮液或者溶液在进行分配时是高粘性时。在具有疏水试剂和没有内壁的剂型中，已经发现，在递送周期完成之后，显著的药物残余量会保留在设备中。在有些情况下，当在释放速度测定中进行测试时，在24小时周期结束后，20%或者更高的量会保留在剂型中。内壁90被形成为流动促进剂的内涂层，即降低半透膜20和药物层40的外表面之间的摩擦力的试剂。内壁90似乎降低半透膜20和药物层30与药物层40的外表面之间的摩擦力，由此使得药物从设备中更完全地得到递送。特别是在活性化合物具有高成本的情况下，所述改进存在显著的经济优势，因为它不需要在药物层中负载过量药物以确保所需的最低量的药物得到递送。内壁90可以被成形为施加在压缩核上的包衣内壁90—般可以具有0.01~5mm的厚度，更一般具有0.5~5mm的厚度，并且其包含选自以下的组分水凝胶、凝胶、低分子量聚氧化乙烯(例如小于100,000MW)、羟基烷基纤维素(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素和羟基苯基纤维素)和羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基曱基纤维素)及其混合物。羟烷基纤维素包括数均分子量为9,500~1,250,000的聚合物。例如，可以使用数均分子量为80,000~850，000的羟丙基纤维素。所迷内壁可以行制备。对于内壁，优选的物质包括羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚烯吡酮[聚(乙烯基吡咯烷酮)]、聚乙二醇及其混合物。混合物，特别是有机极性溶剂，比如具有1~8个碳原子的低级烷醇，优选乙醇，在含水溶液中制备的羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，以及在含水溶液中制备的羟乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。混合物。优选内壁90包含约50%~约90%的被确定为平均分子量约80,000的EF的羟丙基纤维素和约10%~约50%的被确定为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮。方便地，施加到压缩核上的内壁的重量可以与内壁的厚度以及比如在此所述的释放速度测定中残留在剂型中的残余药物相关。照此，在制造操作期间，可以通过控制包衣操作中采用的内壁的重量对内壁的厚度进行控制。当内壁90被成形为亚包衣时，即包衣在含有第一药物层、第二药物层和推动层中之一或者全部层的片状复合材料上时，内壁可以填充通过到压片方法在核上形成的不规则表面上。所得平滑的外表面有助于在分配药物期间包衣的复合核和半渗透性壁之间的滑移，导致在剂型周期结束时，降低量的残余药物组合物残留在设备中。当内壁90由凝胶形成材料制造时，在使用环境中与水接触有助于具有粘度的凝胶或者凝胶状内涂层的形成，所迷内涂层会促进和增强半透膜20和药物层30以及药物层40之间的滑移。除了出口孔之外，盘状包衣可以被方便地用于提供完成的剂型。在盘状包衣系统中，用于内壁或者外壁的壁形成组合物视情况通过将适当的壁组合物连续喷雾到压缩的三层或者多层核上而得到沉积，所述压缩的三层或者多层核包括药物层、任选的阻挡层和推动层，同时在旋转盘中进行翻转。由于其可以以商业规模使用，所以使用盘状涂层机。可以使用其它工艺包衣压缩的核。一旦得到包衣，在沖压空气烘箱或者在温度和湿度控制的烘箱内对壁进行干燥，从而从剂型中释放出在制造中使用的溶剂。干燥条件通常将根据可用设备、环境条件、溶剂、包衣、涂层厚度等等进行选择。也可以使用其它包衣工艺。例如，剂型的壁可以在一种使用空气悬浮方法的工艺中形成。该工艺由以下步骤组成在空气流和半渗透性壁形成组合物中悬浮和翻转压缩的核，直至壁被施加到核上为止。空气悬浮工艺特别适用于独立地形成剂型的壁。空气悬浮工艺被描述在美国专利号2,799,241;J.八m.Pharm.Assoc,Vol.48，pp.451-459(1959);和ibid.,Vol.49,pp.82-84(1960)中。剂型还可以用Wurster空气悬浮涂层机进行包衣，使用例如二氯甲烷和曱醇作为壁形成材料的共溶剂。使用共溶剂时，可以使用Aeromatic⑧空气悬浮涂层机。在一种实施方案中，本发明的緩释剂型装配有至少一个如图2中所示的出口60。出口60和压缩的械合作，用于从剂型中均匀地释放药物。可以在剂型制造期间或者在使用的流体环境中通过剂型进行药物递送期间提供所述出口。在剂型的药物层末端上和任选的水溶性外涂层上钻一个或者多个出口孔，所述水溶性外涂层可以有颜色(例如，Opadry着色涂层)或者是透明的(例如，Opadry透明的)，水溶性外涂层可以被包衣在剂型上从而提供最终的剂型。出口60包括由腐蚀、溶解外壁或者由外壁沥出的物质或者聚合物形成或者可由其形成的喷嘴，从而形成出口孔。所述物质或者聚合物可以包括，例如，在半渗透性壁中易受侵蚀的聚(乙二醇)酸或者聚(乳酸)；凝胶状的丝状体；可从水中除去的聚(乙烯醇)；可沥出的化合物，比如选自无机和有机盐、氧化物和碳水化合物的可从流体中除去的孔形成剂。出口或者多个出口可以通过沥出选自山梨醇、乳糖、果糖、葡糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠和甘露醇的成员形成，从而提供均匀释放尺寸的孔出口孔。为了从削型中均匀定量則量释放药物，所迷开口可以具有任何形状，比如圓形、三角形、正方形和椭圆形等等。所述持续剂型可以被构造成具有一个或者多个空间分离关系的出口或者在緩释刑型的一个或者多个表面上构造一个或者多个出口。钻孔，包括机械钻孔和激光钻孔透过半渗透性壁，都可以用于形成出口孔。所述出口以及形成所迷出口的设备^皮公开在Theeuwes和Higuchi的美国专利号3,916,899以及Theeuwes等人的美国专利号4,088,864中。当前优选使用相同直径的两个出口。在优选的实施方案中，出口60透过可能存在的亚包衣90到达药物层30。在另一实施方案中，将面向出口的含有治疗学组分或者含有药物层的药物和其它成分共混，或者将它们共混，然后沖压成固体层。所述药物和其它成分可以与溶剂混合和通过常规方法成形为固体或者半固体，所述常规方法比如球研磨、压延、搅拌或者滚研磨，然后沖压成选定的形状。所述层具有对应于该层在剂型中意欲占据的面积的内部尺寸的尺寸。双层具有对应于剂型内部腔的尺寸。然后，使水凝胶"推动层"与药物层接触。药物层和水凝胶推动层的成层可以通过常规的沖压成形工艺制造。最后，将双层隔室形成元件环绕和包衣外壁。通路是激光钻孔或者机械钻孔通过壁与药物层接触的通路，通过激光设备对剂型进行自动光学定向，从而在预选定的表面上形成通路。在另一实施方案中，剂型是通过湿式造粒工艺进行制造的。在湿式造粒工艺中，使用有机或者有机溶剂作为造粒流体将药物和包含第一层的成分共混，所述溶剂比如是80:20(v:v)的异丙醇-二氯曱烷。其它造粒流体，比如水、异丙醇或者变性酒精100。/。可以被用于该目的。使形成药物层的成分单独地通过40-筛目筛，然后在混合器中充分混合。随后，将含有药物层的其它成分溶于部分造粒流体中，比如如上所述的共溶剂中。然后，将后一步制备的湿式混合物緩慢加入到药物混合物中，在混合器中进行持续混合。将造粒流体加入其中，直至产生湿式混合物为止，然后将所得湿式物质沖压过在烘箱托架上的20-筛目筛。在25。C40。C下，将所得混合物干燥18~24小时然后，使所得干燥颗粒过16筛目筛。随后，使润滑剂通过60筛目筛，并且将其加入到干燥的过筛颗粒混合物中。将所得混合物置入罐形球磨机中，并且在罐形球磨机上将其混合2~10分钟。将药物层和推动层组合物冲压成片剂，例如，在Manesty层压机上冲压。可以用于提供药物和水凝胶组合物的另一制造工艺包括在流化床成粒器中混合它们的粉末成分。在成粒器中将粉末成分干混之后，将造粒流体，例如在比如水的溶剂中的聚(乙烯基吡咯烷酮)喷雾在相应的粉末上。然后，在造粒器中对包衣的粉末进行干燥。该工艺包衣其中存在的干燥成分，同时喷雾粒化流体。在对颗粒进行干燥之后，如上所述将比如硬脂酸或者硬脂酸镁的润滑剂混入混合物中。然后，按照如上所述的方式对颗粒进行冲压。在另一实施方案中，当流化床粒化方法被用于制造水凝胶层时，在工艺步骤期间，可以将存在于聚氧化烯中的抗氧化剂除去。如果抗氧化剂是需要的，可以将其加入到水凝胶制剂中；这可以在如上所述的流化床造粒期间实现。根据本发明的剂型可以在另一种实施方案中得到制造，将药物与组合物形成成分混合，并且将组合物冲压成具有对应于与通道邻接的隔室空间的内部尺寸的尺寸的固体层。在另一实施方案中，通过常规方法将药物和其它药物组合物形成成分以及溶剂混合成固体或者半固体，所述常规方法比如球磨、压延、搅拌或者翻滚研磨，然后将其冲压成预定成形形状的层。在以上存在的实施方案中，含有水凝胶渗透性聚合物和任选的渗透剂的组合物或者组合物层处于与含有药物的层接触的位置，并且包含所述层的两层被半渗透膜环绕。药物组合物和水凝胶推动层以及任选的渗透剂组合物的成层可以通过使用常规的双层压片机工艺得到实现。所述壁可以通过用半渗透膜形成物质铸模、喷雾或者浸渍冲压层而得到沉积。可以用于施加半渗透膜的另一工艺是空气悬浮包衣方法。该方法由以下步骤组成在空气流中悬浮和翻转两个层，直至半渗透膜形成组合物围绕所述层为止。另外地，半透膜可以通过盘式包衣法得到形成，其中将冲压的外形嵌入盘中，同时将半透膜形成组合物喷雾到所述外形上。制造方法被描述在ModemPlasticsEncyclopedia,Vol.46,pp.62-70(1969)中；和PharmaceuticalSciences,byRemington,14thEd.，pp.1626-1648(1970)，MackPublishingCo.出版，Easton，Pa中。剂型可以根据美国专利号4,327,725;4,612，008;4,783,337;4,863,456;和4,902,514中的教导进行制造。适于制造壁、组合物层和剂型的例证性溶剂包括不会不寿'J地损害物质、壁、层、组合物和药物壁的惰性无机和有机溶剂。壁组合物中的任何流量增强剂首先在搅拌下，在加热辅助或者不进行加热下被溶于溶剂中。这样的溶剂可以为水、有机溶剂或者其混合物。在流量增强剂完全溶解之后，将比如壁形成材料的醋酸丁酸纤维素的纤维素组分加入其中，并且继续搅拌，直至两种组分都处于溶液中为止。通过使用Wurster包衣机、盘式包衣机或者任何其它包衣设备，可以将膜施加到核上。另外地，还可以直接将包衣物质混合物压缩在所述核上。半透膜的合意厚度为大约4.6密耳。根据在此所述的实施方案的剂型可以通过标准工艺进行制造。例如，所述剂型可以通过湿式造粒工艺进行制造。在湿式造粒工艺中，使用有机溶剂(比如变性无水乙醇)作为造粒流体将药物和载体混合。可以将残余的成分溶于部分造粒流体(比如如上所述的溶剂)中，并且将该后制备的湿式混合物緩緩加入到药物混合物中，同时在混合器中进行持续混合。将粒化流体加入其中，直至产生湿式混合物为止，然后将所得湿式物质冲压过在烘箱托架上的预定筛。在24。C35。C下，在沖气烘箱内将所得混合物干燥18~24小时。然后，对干燥的颗粒进行按大小分级。随后，将硬脂酸镁或者其它适宜的润滑剂加入到药物颗粒中，并且将所得颗粒置入罐形球磨机中并且在罐形球磨机上将其混合10分钟。将组合物冲压成层，例如，在Manesty⑧冲压机或者KorschLCT冲压机上沖压成层。对于三层核，将药物层组合物和推动层组合物的颗粒或者粉末顺序置入适当尺寸的沖模中，其中将中间压缩步骤中施加到两层中的第一层，随后在将最后的层加入到沖模中而形成三层核之后进行最终的压缩步骤。中间压缩典型地在约50-100牛顿的压力下进行。最后步骤的压缩典型地在3500牛顿或者更高的压力下进行，通常在3500-5000牛顿压力下进行。将压缩的核进料到干燥的涂层机，例如Kilian⑧DryCoater沖压机中进行沖压，随后用如上所迷的半透膜物质进行包衣。在另一实施方案中，将药物和含有药物层的其它成分混合并且将其沖压成固体层。所述层具有对应于所述层在该剂型中将占据的面积的内部尺寸的尺寸，并且它还具有对应于可能存在的推动层的尺寸，以与其形成接触布置。所述药物和其它成分还可以与溶剂混合和通过常规方法成混合成固体或者半固体形式，所迷常规方法比如是球研磨、压延、搅拌或者滚研磨，然后沖压成预先选定的形状。其次，如果包含渗透聚合物组合物层的话，使渗透聚合物组合物层以类似的方式与药物层接触。药物制剂和渗透聚合物层的成层可以通过常规的双层沖压成形工艺制造。为了制备三层核，随后可以进行类似的工艺。然后，可以如上所述给压缩核包衣内壁材料和半渗透壁材料。另一种可以应用的制造工艺包括在流化床成粒器中混合各层的粉末成分。在成粒器中将粉末成分干混之后，将粒化流体，例如在水中的聚(乙烯基吡咯烷酮)喷雾到粉末上。然后，在成粒器中对包衣的粉末进行干燥。该工艺包衣其中存在的所有成分，同时加入粒化流体。在对颗粒进行干燥之后，使用例如v-混合器或者携带混合器的混合器将比如硬脂酸或者硬脂酸镁的润滑剂混合入颗粒中。然后，按照如上所述的方式对颗粒进行沖压。适用于制造剂型组分的例证性溶剂包括不会不利地损害系统中使用的物质的含水或者惰性有机溶剂。所述溶剂广泛地包括选自含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪族烃、卣化溶刑、环脂族溶剂、芳香溶剂、杂环溶剂及其混合物的溶剂。典型的溶剂包括丙酮、二丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基甲酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙醚、乙酸乙二醇单乙基酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、萘、1，4-二嗯烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐(比如氯化钠、氯化4丐等等)的含水溶剂及其混合物，比如丙酮和水的混合物、丙酮和曱醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、二氯曱烷和甲醇的混合物以及二氯乙烷和甲醇的混合物。在包衣之后，对本发明的包衣渗透核进行干燥。在一种实施方案中，在盘式涂层机中对包衣的渗透核进行干燥，由此，同将包衣的渗透核移动到分离的干燥器中相比，节约单元操作。在另一实施方案中，将包衣的渗透核移动到分离的干燥器中并且进行干燥。改变盘式涂层机或者干燥器的设置从而对于特定的包衣的渗透剂型和批次大小等等获得期望的干燥条件是常规已知的。虽然描述和指出了应用到本发明实施方案中的本发明的特征和优点，但是医疗领域熟练技术人员应当理解，可以对说明书中描述的方法进行多种变型、改变、增加和删减，这并不背离本发明的精神。实施例以下实施例意图例证说明要求保护的本发明，并非以任何方式对其进行限制。实施例1:羟丁宁渗透组合物如下制备通过本发明提供的治疗学羟丁宁组合物首先，将103克盐酸羟丁宁溶于1200毫升无水乙醇中。在常规的混合器中，将分离的2,280g分子量为200,000的聚氧化乙烯、150g分子量为9,200的羟丙基曱基纤维素和450g氯化钠干混10分钟，从而形成均质共混物。然后，在混合器持续混合下，将羟丁宁乙醇溶液緩緩加入其中，直至所有溶液都^皮加入到三组分干混物中为止，继续混合8~10分钟。<吏混合的湿式组合物通过16目的筛子，并且在72F(22.2'C)的室温下将其干燥过夜。然后，使干燥的颗粒通过20目的筛子，将18g硬脂酸镁加入其中，并且将所有成分再次混合5分钟。将新鲜制备的颗粒配制成治疗学轻丁宁组合物。所述治疗学组合物包含3.4wt%盐酸羟丁宁、76wt。/o分子量200,000的聚氧化乙烯、5wt。/。分子量9,200的羟丙基甲基纤维素、15wt。/。氯化钠和0.6wt%硬脂酸镁。实施例2:推动层组合物如下制备本发明提供的渗透性聚合物水凝胶组合物首先将1274g分子量为大约7,500,000的药学上可接受的聚氧化乙烯、600g氯化钠和20g氧化铁分别筛过40目的筛子。然后，将所有过筛的成分与100g分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素混合，从而形成均质混合物。随后，将300ml变性无水乙醇緩緩加入到混合物中，持续搅拌5分钟。然后，将1.6g丁基化的羟基甲笨加入其中，随后进一步与加入其中的5g硬脂酸镁一起混合5分钟，从而得到均质混合物。使新近制备的颗粒通过20目的筛子，并且在22.2。C下将其干燥20小时。最终的组合物中含有63.67wt%聚氧化乙烯、30wt%氯化钠、1wt%氧化铁、5mg轻丙基甲基纤维素、0.08wt%丁基化的羟基甲笨和0.25mg硬脂酸镁。实施例3:包含羟丁宁的片剂4安照如下所迷将实施例1的治疗学羟丁宁组合物和实施例2的渗透性水凝胶组合物制成双层片剂首先，将147mg轻丁宁组合物加入到冲模中，夯实，然后，将98mg水凝胶组合物加入其中，并且在1.0吨(1000kg)压力下将两层压缩至11/32英寸(0.873cm)直径，从而形成密切接触的双层片剂。实施例4:包衣的渗透核按照如下所述将实施例3的双层片剂制成递送设备首先，通过将成分溶解在包含组成为99.5:0.5wt:wt的丙酮和水的共溶剂中，来制备具有29.69%乙酰基重量含量和16.88%丁酰基重量含量的包含80wt%醋酸丁酸纤维素171-15和20%泊洛沙姆188的半渗透性壁形成组合物，从而制备得到5%固体溶液。将壁形成组合物喷雾在双层核之上和周围，从而提供17.8mg半渗透性壁。首先通过使用12"LDCS涂层机实现包衣，进一步使用24"VectorHi-涂层机进行包衣研究。然后，将半渗透性壁的双层片剂激光穿孔通过半渗透性壁，从而提供使羟丁宁层与传送设备外部接触的25密耳(0.64mm)孔。在45。C和45%相对湿度下将包衣的样品干燥3天和7天，并且使用气相色谱测试残余的溶剂量。通过该制造方法提供的包衣渗透核在治疗学羟丁宁组合物中提供3.4wt。/。盐酸羟丁宁、76wt。/o分子量为200,000的聚氧化乙烯、5wt%分子量为9，200的羟丙基曱基纤维素、0.6wt%硬脂酸4美和15wt%氯化钠。渗透性聚合物水凝胶推动组合物中含有63.67wt%分子量为7,500,000的聚氧化乙烯、30wt。/。氯化钠、lwto/。氯化铁、5mg分子量为9,200的羟丙基甲基纤维素、0.08wt%丁基化羟基甲笨和0.25wt%硬脂酸镁。半渗透性壁含有80wt。/。包含29.9。/。乙酰基含量的醋酸丁酸纤维素和20wt%泊洛沙姆188。递送设备含有25密耳(0.64mm)的出口通道，它在23.8小时内的平均释放速度为0.260mg/hr。在递送设备中，半渗透性壁提供显著的防止光(光线)对羟丁宁的降解保护。实施例5使用未包衣的渗透性羟丁宁双层形成核(得自于Ditr叩anXL)进行包衣研究。选择两种包衣制剂，CA398-10:PEG3350(99:1)和CAB171-15PG泊洛沙姆188。使用LDCS-HL20/30Model涂层机(VectorCorp.),以12"包衣标准进行包衣。组成和所得结果示于表1中。工作参数如下负栽重量~lkg;喷射枪到床的距离3/4";入口管温度40°C;排放温度25°C;盘(rpm):28;泵运行(％):36;溶液喷射速率23g/min。所得结果示于表1中。在VectorHi-CoaterHCT60上，在24"包衣标准下，进一步对CAB171-15PG:泊洛沙姆188(80:20)进行评价。所得结果示于下表2和图3中。工作参数如下负栽重量~10.1Kg;喷射枪到床的距离5";原子化气流(SLPM):80;喷射枪气流(SLPM):30;入口管温度45;排放温度根据需要，通常为33°C;盘(rpm):11;盘压力(在水中)-2.0;泵运行(％):100;溶液喷射速率~166g/min。表2和图3提供了两种膜制剂之间的系统比较。利用包衣的渗透核进行释放速度研究。使用USP类型VII装置确定释放速度。使用的介质为人造胃液(pH1.2)，随后通过HPLC分析对样品进行评价。表3和图4显示了这些研究的结果。表1:关于在12"LDCS涂层机上包衣的DitropanXL10mg的残留<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表2:关于在24"LDCS涂层机上包衣的DitropanXL20mg的残留<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3:包衣在DitropanXL10mg核上的CAB171-15PG(低K)和CA398-膜(标准)的系统功能简要对比<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例6:WG-1颗粒将6gms托吡酯、5.04gm聚氣化乙烯N-IO、0.6gm聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29-32)和7.80g泊洛沙姆407精确称重到烧杯中。通过加入乙醇作为造粒流体，使用气流混合机对混合物进行造粒。在室温下将所得颗粒干燥过夜并且将其筛过16目的筛子。对过筛的颗粒进行称重并且将其转入玻璃罐中。将2%w/w的硬脂酸(预先筛过40目的筛子)和0.05Q/ow/wBHT(预先筛过40筛目筛)加入其中并且通过将所述罐放置在碾磨机上将其混合10分钟。将0.75%w/w的硬脂酸镁(预先筛过40筛目筛)加入到罐中并且将其混合30秒。实施例7:WG-2颗粒将8gm托吡酯、0.43gm聚氧化乙烯N-IO、0.6gm聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29-32)、0.02gm氧化铁(黑色)和10.40gm泊洛沙姆407精确称重到烧杯中。通过加入乙醇作为造粒流体，使用气流混合机对混合物进行粒化。在室温下将所得颗粒干燥过夜并且将其筛过16目的筛子。对过筛的颗粒进行称重并且将其转入玻璃罐中。将2%w/w的硬脂酸(预先筛过40目的筛子)和0.02%w/wBHT(预先筛过40目的筛子)加入其中并且通过将所述罐放置在碾磨机上将其混合10分钟。将0.75%w/w的硬脂酸镁(预先筛过40筛目筛)加入到罐中并且将其混合30秒。实施例8:推动层颗粒由本发明提供的渗透性聚合物水凝胶组合物被制备如下首先将1274g含有分子量大约为7,500,000的药学上可接受的聚氧化乙烯、600g氯化钠和20g氧化铁分别筛过40目的筛子。然后，将所有过筛的成分与100g分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素混合，从而形成均质混合物。随后，将300ml变性无水乙醇緩緩加入到混合物中，持续搅拌5分钟。然后，将1.6g丁基化的羟基甲笨加入其中，随后进一步与加入其中的5g硬脂酸镁一起混合5分钟，从而得到均质混合物。使新近制备的颗粒通过20目的筛子，并且在22.2"C下将其干燥20小时。最终的组合物中含有63.67wt%聚氧化乙烯、30wtyo氯化钠、lwt%氧化铁、5mg羟丙基曱基纤维素、0.08wt。/。丁基化羟基曱苯和0.25mg硬脂酸镁。实施例9:包衣的渗透核在Carver冲压机上，使用0.25吨压力的3/16，，LCT工具，对由53mg得自于实施例6的WG-1颗粒、73mg得自于实施例7的WG-2颗粒以及93mg得自于实施例8的推动层颗粒组成的三层核进行手动压缩。使用VectorHi-涂层机，用(70:30)[HPCPVP(K29-32)]的乙醇溶液(8%固体)对这些三层核进行亚包衣，至目标亚包衣重量为21.59mg。使用VectorHi-涂层^/L对该亚包衣的核进一步包衣CAB171-15:泊洛沙姆188(80:20)的99.5:0.5丙酮水溶液(5%固体)的膜，从而使得膜重量为20.2mg。对膜包衣的片剂钻40密耳的孔，并且在VWR箱中，在4(TC/环境湿度下将其干燥2天。实施例10:4乇吡酯零级核药物层颗粒在GlattGPCG-30流化床成粒器上以中等规模制造药物层颗粒，同时在大流化床成粒器上以120Kg规模制造推动层颗粒。药物和推动层的精确组成举例说明于表4中。药物层颗粒将药物颗粒制造成两个小批。小批A是通过将2.88Kg托吡酯和958g聚氧化烯，N-80,200K和4.982kg微粒化的泊洛沙姆407加入到GlattGPCG-30流化床成粒器中而进行制造的。通过将泊洛沙姆溶解在水中制造由10%(w/w)泊洛沙姆407和净化水组成的粘合剂溶液。通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯净水中制造15%(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液。将入口温度控制在30-32。C并且调节Glatt上的气流以保持流化，并且喷射3.785Kg泊洛沙姆粘合剂溶液，随后喷射3.33Kg聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液。将颗粒千燥至目标湿度为0.5%。以类似的方式制造小批B。然后，通过使颗粒通过填充7目的造粒磨对两个小批进行按大小分级。然后，在转动混合器中将小批混合10分钟。使BHT和硬脂酸通过40目的筛子。通过旋转携带，使用携带转筒将过筛的BHT混入颗粒中5分钟。然后，通过旋转携带，使用携带转筒将过硬脂酸混入颗粒中5分钟。然后，将硬脂酸镁加入其中并且混合30秒。推动层颗粒氧化铁和氯化钠使用装配有21目筛子的Quadro同轴磨进行分离研磨，并且将它们收集在分离的桶中。将80.4Kg303、37.5Kg按大小分级的氯化钠和0.5kg氣化铁加入到桶中，并且将其负栽入Glatt流化床成粒器中.，将由3%(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮纯化水溶液组成的粘合剂溶液用作粘合剂。将入口温度控制在43-47。C并且调节Glatt上的气流以保持流体化，并且喷射6.25Kg粘合剂溶液。在喷射粘合剂溶液之后，将颗粒千燥至目标湿度<1%。然后，使用装配有7目筛子的造粒磨对颗粒进行研磨并且将其收集到携带中。使BHT和硬脂酸通过40目筛子。通过旋转携带，使用携带转筒将过筛的BHT混入颗粒中10分钟。然后，通过旋转携带，使用携带转筒将过硬脂酸混入颗粒中1分钟。核压缩在Korsch多层压制机上，使用15/64'，深的深凹陷工具的33站对核进行压缩。工艺过程中的所有结果都充分在可接受的极限范围内。药物和推动层的目标第一层的重量被列于表1中。膜包衣使用24"VectorHi-Coater,对系统包衣标准CA:PEG膜或者新的CAB:PL407膜。钻孔在40。C和环境湿度下，在Hotpack烘箱中对钻孔的核进4亍干燥。对干燥的系统进行取样，以测试残留溶剂和测试释放速度。系统细节被列于表4中，同时系统性能被提供于表6、7、8和示于图5中。表4:OROS⑧托吡酯100mg的制剂(零级分布)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>实施例11:4乇吡酯升高核药物层1颗粒通过将3.0Kg托吡酯和2.520g聚氧化烯，N-80,200K和3.630kg孩i粒化的泊洛沙姆407加入到GlattGPCG-30流化床成粒器中来制造药物层颗粒1。通过将泊洛沙姆溶解在水中来制造由10%(w/w)泊洛沙姆407和净化水组成的粘合剂溶液。通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯净水中来制造15%(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液。将入口温度控制在28-32。C并且调节Glatt上的气流以保持流化，并且喷射2.7Kg泊洛沙姆粘合剂溶液，随后喷射2.0Kg聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液。将颗粒干燥至目标湿度为0.5%。然后，通过使颗粒通过填充了7目筛的造粒磨对颗粒进行按大小分级。使BHT和硬脂酸通过40目筛子。通过旋转携带，使用携带转筒将过筛的BHT混入颗粒中5分钟。然后，通过旋转携带，使用携带转筒将过硬脂酸混入颗粒中5分钟。然后，将硬脂酸镁加入其中并且混合30秒。药物层2颗粒通过将4.0Kg托吡酯和213g聚氧化烯，N-80,200K和4.840kg微粒化的泊洛沙姆407和10gm黑色氧化铁(过筛通过10筛目筛)加入到GlattGPCG-30流化床成粒器中来制造药物层颗粒2。通过将泊洛沙姆溶解在水中来制造由10%(w/w)泊洛沙姆407和净化水组成的粘合剂溶液。通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯净水中来制造15%(w/w)的聚乙晞吡咯烷酮粘合剂溶液。将入口温度控制在28-32C并且调节Glatt上的气流以保持流化，并且喷射3.6Kg泊洛沙姆粘合剂溶液，随后喷射2.0Kg聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液。将颗粒千燥至目标湿度为0.5%。然后，通过使颗粒通过填充了7目筛的造粒磨对颗粒进行按大小分级。使BHT和硬脂酸通过40目筛子。通过旋转携带，使用携带转筒将过筛的BHT混入颗粒中5分钟。然后，通过旋转携带，使用携带转筒将过硬脂酸混入颗粒中5分钟。然后，将硬脂酸镁加入其中并且混合30秒。分别在GlattGPCG-30流化床成粒器的45L-筒中制造两种药物层颗粒。在造粒之前，对真空和过滤袋进行称重以确定加工损失和可衡算性。制备两种粘合剂溶液，其中一种由泊洛沙姆407纯化水溶液组成，而另一种为PVP的纯化水溶液。将4乇吡酯、聚氧化乙烯和余量泊洛沙姆407(以及对于药物层2加入的黑色氣化铁)加入到千燥的筒中。在粒化时，将所需量的粘合剂溶液计量加入到成粒器中。将制剂中十四分之一的泊洛沙姆407喷射在造粒床上，随后将制剂中所需的全部PVP喷射在其上。在运行期间，根据需要对工艺用气的体积进行调节，以保持适当的流体化作用。在施加粘合剂溶液之后，将颗粒干燥至0.5%的目标湿度含量，可接受的范围为0.2-0.8%。在干燥之后，使用FluidAirGranumill使颗粒按大小分级通过7.2目筛子。然后，使用GemcoSlantCone混合器将过筛的丁基化的羟基甲苯(BHT)和按大小分级的硬脂酸和硬脂酸镁混合到颗粒中。推动颗粒使用装配有21目筛子的Quadro同轴磨分离研磨氧化铁和氯化钠，并且将它们收集在分离的桶中。将80.4Kg303、37.5Kg按大小分级的氯化钠和0.5kg氧化铁加入到桶中，并且将其负栽入Glatt流化床成粒器中。将由13%(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮纯化水溶液组成的粘合剂溶液用作粘合剂。将入口温度控制在43-47。C并且调节Glatt上的气流以保持流化，并且喷射6.25Kg结合剂溶液。在喷射粘合剂溶液之后，将颗粒干燥至目标湿度<1%。然后，使用装配有7目筛子的造粒磨对颗粒进行研磨并且将其收集到携带中。使BHT和硬脂酸通过40目筛子。通过旋转携带，使用携带转筒将过筛的BHT混入颗粒中10分钟。然后，通过旋转携带，使用携带转筒将过硬脂酸混入颗粒中1分钟。核压缩使用1/4"深凹入工具，在Korsch多层压制冲几上将核和比例为1.4的药物-推动层压缩在一起。将压制机设置在33站上并且以13rpm的速度运行。对两个药物层施加100N的目标夯实作用力和3000N的最终压力，以压缩三层核。月莫包衣使用24"VectorHi-Coater,给系统包衣标准的CA:PEG膜或者新的CAB:PL407膜。制剂被列于表l中。钻孔在包衣之后，使用l.O-mm(40mil)的Servo钻孑L机，在系统药物层顶部上对片剂进行钻孔。千燥在Hotpack烘箱中，在4(TC和环境湿度下对钻孔的核进行干燥。对干燥的系统进行取样，以测试残留溶剂和测试释放速度。系统细节被列于表3和表4中，而释放被示于图6中。表5:OROS⑧托吡酯100mg的制剂(升高的分布)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表6:包衣在AP-42零级核上的CAB171-15PG(低K)和CA398-膜(标准)的系统功能简要对比<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表7:包衣CAB171-15PG泊洛沙姆188(80:20)的AP-42托吡酯的残余溶剂数据<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表8:包衣CA398-10PEG3350(99:1)的AP-42托吡酯的残余溶剂数椐<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>权利要求1.一种方法，包括提供渗透核；用含有醋酸丁酸纤维素的包衣组合物包衣所述渗透核；干燥所述包衣的渗透核最长约36小时的时间；其中将包衣的核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。2.权利要求l的方法，其中基于包衣组合物中的全部固体，包衣组合物进一步包含按重量计约0.01%~约40%或者更多的流量调节剂。3.权利要求2的方法，其中基于包衣组合物中的全部固体，包衣组合物进一步包含按重量计约10wt%~约30wt。/。的流量调节剂。4.权利要求1的方法，其中将包衣的渗透核干燥最长约24小时的时间。5.权利要求1的方法，其中将包衣的核千燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之500。6.权利要求1的方法，其中所述渗透核包括三层渗透核。7.—种包含权利要求1的包衣的渗透核的剂型。8.—种方法，包括提供渗透核；用醋酸丁酸纤维素包衣渗透核；千燥所述包衣的渗透核最长约24小时的时间；将包衣的渗透核给药至患者；其中将包衣的核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。9.权利要求8的方法，其中基于包衣组合物中的全部固体，包衣组合物进一步包含按重量计约0.01%~约400.01%或者更多的流量调节剂。10.;K利要求9的方法，其中基于包衣组合物中的全部固体，包衣组合物进一步包含按重量计约10wt。/。约30wt。/。的流量调节剂。11.权利要求8的方法，其中将包衣的渗透核干燥最长约24小时的时间。12.权利要求8的方法，其中将包衣的核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之500。13.权利要求8的方法，其中所述渗透核包括三层渗透核。14.权利要求8的方法，其中所迷渗透核包括渗透剂。15.权利要求8的方法，其中将包衣的渗透核口服给药至患者全文摘要本发明公开了包括以下步骤的方法提供渗透核；用包含醋酸丁酸纤维素的包衣组分包衣渗透核；干燥包衣的渗透核最长约36小时；其中将包衣核干燥至平均残余溶剂含量小于约百万分之1000。还公开了包衣的渗透核和将包衣的渗透核给药至患者的方法。文档编号A61K9/36GK101291652SQ200680030323公开日2008年10月22日申请日期2006年6月29日优先权日2005年6月29日发明者A·R·香布哈格,B·L·巴克莱申请人:阿尔扎公司