专利名称：：含有TGF-β超家族成员的药物组合物的制作方法含有TGF-/3超家族成员的药物组合物本发明涉及含有TGF-Z3超家族成员的药物组合物。特别是，本发明提供了改进的含有TGF-Z3超家族成员的药物组合物，其中所述药物组合物改进了包含于其中的TGF-(8超家族成员的回收和/或提高了该TGF-)8超家族成员的生物活性。本发明也提供了应用这些药物组合物的方法。而且，本发明还提供了预防或减轻注射疼痛的药物。转化生长因子-/^(丁0-&)是具有多种生物活性的细胞因子家族。TGF-jSs属于一大组被称为"TGF-iS超家族"的相关细胞因子。TGF-/5超家族的成员包括活化素、骨形态发生蛋白(BMPs)、抗苗勒氏管激素(AMH)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)亚家族和生长分化因子(GDF)亚家族。TGF-Z3超家族成员在结构上具有相似性，例如它们具有共同的半胱氨酸结基序，以及共同的信号转导途径。TGF-超家族成员的示例性实例见附图l。TGF-Z5超家族成员的生物活性具有多种治疗实用性，因此TGF-i8超家族成员在药物方面的应用引起了广泛关注。已知TGF-A、TGF-/32和TGF-i^在调节伤口愈合应答方面发挥着重要作用，而由BMPs调节的诱导骨生成用于骨形成、骨愈合和骨重塑的治疗应用中。TGF-A用于预防和/或治疗硬皮病、血管生成障碍、肾病、骨质疏松症、骨病、肾小球肾炎以及肾病。TGF-]82可用于治疗神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体瘤、结肠癌、卵巢癌、年龄相关的黄斑变性、眼损伤、骨质疏松症、视网膜病变、溃疡、癌、口腔炎症和》更皮病。TGF-ft用于治疗纤维化病症、硬皮病、血管生成障碍、再狭窄、粘连、子宫内膜异位症、缺血性疾病、骨和软骨诱导、体外受精、口腔粘膜炎、肾病，预防、减轻或抑制瘢痕形成，增强外周和中枢神经系统中神经元重新连接，预防、减少或抑制眼部手术(例如LASIK或PRK手术)并发症。已知TGF-卩超家族的许多其它成员也具有治疗应用。例如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)曾被建议用于治疗多种神经退行性疾病和神经系统疾病(例如帕金森病、运动神经元病，阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症)，以及用于伤口愈合和治疗瘢痕组织以及眼部的角膜组织和角膜疾病。Artemin(也^皮称为neublastin或enovin)适于用来予贞防和/或治疗神经退4亍性疾病、神经性疼痛和神经病。Neurturin在帕金森病和其它神经系统疾病中具有治疗应用。Persephin被认为在下列疾病状态的治疗中具有治疗实用性，如炎症、多发性硬化、肿瘤、创伤及其它损伤的愈合、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)、细菌性、病毒性及其它类型的感染、免疫缺陷、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、脑血管缺血和神经退行性疾病。以及骨损伤和伤口愈合的治疗。超家族成员GDF9在女性不孕症的治疗中有治疗实用性。Nodal可用于治疗肌病、骨质疏松症、骨性关节炎、伤口愈合、牙周病和结締组织疾病。BMP3在医学上用于骨损伤、骨质疏松症、伤口愈合、神经系统损伤、神经退行性疾病、帕金森病、脑血管疾病和肾病领域。BMP3b可用于治疗分娩并发症。BMP-5可用于治疗许多与BMP3所治疗的适应症相同的适应症，以及治疗骨质疏松症、结締组织疾病、包括创伤在内的损伤愈合、骨病、牙病、骨性关节炎、牙周病、脑血管缺血、肾衰竭和脑损伤。GDF5(也被称为"软骨源性形态发生因子")可用于治疗关节炎、关节病和肿瘤。BMP10可用于治疗骨质疏松症、伤口愈合、溃疡、牙周病、骨病、烧伤、结締组织疾病、骨瘤、骨损伤和肿瘤。BMP8(也被称为"成骨蛋白2")可用于治疗骨病。BMP6在脑血管缺血和癌症的治疗中有治疗应用。BMP-7可用于治疗肾病、钙化、牙病、运动神经元病、帕金森病、牙周病、骨病、脑血管缺血、肾衰竭、脑损伤、瘢痕组织、肌骨系统疾病和骨质疏松症。BMP-2可用于治疗骨质疏松症、包括肌骨系统疾病在内的骨病和牙周病。BMP-4可用于治疗肾病。GDF-3在免疫病症的治疗中具有治疗应用，而GDF-1可用于治疗神经系统损伤、多发性硬化和神经系统疾病。GDF-8(也被称为"肌肉生长抑制素")可用于预防和/或治疗肌肉萎缩性疾病和非胰岛素依赖型糖尿病。抑制素蛋白家族可用于治疗不孕症、血液病、贫血、癌、白血病和高磷血症及癌症，也可以用来避孕。活化素用于治疗硬皮病、血管生成障碍、瘢痕形成和纤维化、再狭窄、粘连、子宫内膜异位症、缺血性疾病、骨和软骨诱导，体外受精，口腔粘膜炎和伤口愈合。GDF-15可用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、脑血管缺血、痴呆、免疫性病症和肿瘤。苗勒氏管抑制因子(MIF),也被称为抗苗勒氏管激素或MIS，可用于癌症，包括胂瘤转移、淋巴细胞白血病、前列腺肿瘤、宫颈癌、乳腺肿瘤、眼部肿瘤、卵巢肿瘤、内分泌疾病、血管瘤、子宫内膜异位症、炎症、黑色素瘤、肺瘤、癌、皮肤肿瘤、女性生殖道肿瘤、男性生殖系统疾病、勃起功能障碍和呼吸窘迫综合征的治疗。Ebaf(也被称为Lefty)可用于治疗包括壳发症在内的毛发疾病、硬皮病、纤维化、肌营养不良症、肿瘤、自身免疫性疾病、瘢痕组织、肝硬化、肺纤维化、黑色素瘤和癌。尽管对含有TGF-Z3超家族成员的药物组合物的需求是公认的，但是存在许多与目前现有的药物组合物相关的公认的问题。在这些问题当中，最常见的是不能将给定组合物中含有的部分TGF-Z3超家族成员回收(这个问题的出现是因为TGF-/3超家族成员被吸附到储存该组合物的容器的材料上而引起的)，以及普遍观察到药物组合物中含有并储存的TGF-/3超家族成员的生物活性随时间而降低。这对于所有的TGF-0超家族成员治疗剂的生产都具有重要意义。本发明的目的是要避免或者至少要减少与现有技术中含有TGF-0超家族成员的药物组合物相关的一些问题。本发明提供了药物组合物，其包含TGF-i3超家族成员和糖，其中糖的浓度足以改进TGF-/5超家族成员的回收和/或提高其生物活性。本发明还提供了糖的用途，其促进药物组合物中含有的TGF-j8超家族成员的回收和/或提高其生物活性。可以理解的是，可将TGF-/3从该组合物中回收之后，评估生物活性的增加。优选地，可增加从药物组合物中回收的TGF-P超家族成员的量，该回收的TGF-j3超家族成员可具有增加的生物活性。可根据说明书中其它地方所述的考虑因素及本发明的任一方面或实施方案，选择适用于本发明此方面的糖类和TGF-/3超家族成员(以及糖和超家族成员的浓度)。特别是，TGF-]83可能是合适的超家族成员，麦芽糖可能是优选的糖。麦芽糖和TGF-&联用可能是特别优选的。优选地，本发明的药物组合物中所含有的TGF-]8超家族成员将表现出增加的生物活性(即本发明的药物组合物中所含有的TGF-/3超家族成员所显示出的生物活性将高于现有技术药物组合物中所含有的等量的同一超家族成员所显示出的生物活性)。最优选地，本发明的药物组合物改进了其所含有的TGF-]8超家族成员的回收，以及该超家族成员另外显示出增加的生物活性。发明人发现，使用迄今为止试验的任何一种糖都可以获得由本发明所述药物组合物所提供的有益效果。然而，优选地，本发明所述药物组合物含有选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖。更优选，用于本发明所述药物组合物中的糖选自麦芽糖或蔗糖，且最优选地，该糖是麦芽糖。为了消除疑惑，"本发明所述药物组合物"(或类似的)术语旨在不仅包括本发明第一、三、四方面中所述的组合物，而且还包括根据本发明所述用途来制备的药物组合物。本发明是基于发明人的下述发现而产生的与现有技术中已知的ii药物组合物相比，在存在合适的糖或合适的糖浓度的条件下，含有TGF-/3超家族成员的药物组合物提供了很多惊人的优势。这些优势包括TGF-i8超家族成员从本发明所述药物组合物中的回收增加了2~5倍，以及这些组合物中含有的TGF-j3超家族成员的生物活性增加了4倍。在本发明的优选实施方案中，提供了用作药物的含有TGF-iS超家族成员和糖的药物组合物，其中该糖的浓度大于50mg/ml。本发明所述组合物中所包含的糖的浓度为51~200mg/ml，优选浓度为60~150mg/ml，更优选浓度为70-100mg/ml，甚至更优选浓度为80-95mg/ml，以及最优选浓度为85~90mg/ml。在本发明另一优选实施方案中，提供了用作药物的含有TGF-j3超家族成员和糖的药物组合物，该糖选自葡萄糖或甘露糖。以前，现有技术表明糖醇-甘露醇是用于含有TGF-Z3超家族成员的药物组合物的优选赋形剂。发明人发现，甚至当与这些优选的现有技术中的组合物进行比较时，本发明所述药物组合物提供了优势和有益效果。事实上，与这些基于甘露醇的制剂相比，本发明所述组合物具有惊人的效果，其所含有的TGF-jS超家族成员的回收增加了2~5倍，以及生物活性增加了高达4倍。与现有技术相比，本发明所述组合物具有有益效果，既改进了TGF-i8超家族成员的回收，又增加了这些组合物中含有的TGF-Z5超家族成员的固有生物活性。现有技术未指出利用糖可以产生如此显著的效果，而且当然也没有表明应用含有浓度大于50mg/ml的糖的组合物能够提供由发明人指出的任何优势。与现有技术中先前公开的已知组合物相比，本发明所述组合物中含有的TGF-j3超家族成员回收的增加提供许多重要的优势。现有技术中完全没有表明选自葡萄糖或甘露糖的糖可提供由本发明的发明人所指出的这些优势。技术人员可以理解，糖的合适的药物可接受的衍生物、变体和盐也可用于本发明所述的药物组合物。合适的衍生物、变体和盐可以是选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖的衍生物、变体和盐，特别是基于选自麦芽糖或蔗糖的糖(更优选麦芽糖)的衍生物、变体和盐。然而，发明人认为应用糖本身最容易提供所指出的上述优势。这与现有技术主张使用诸如糖醇的试剂是相反的，且应该是完全不同的。需要指出的是，为了保持这些优势，本发明不应该使用糖醇。发明人发现，任何TGF-/3超家族成员均适用于本发明所述的药物组合物。因此，除了实际情况需要外，否则TGF-0或TGF-]8类被认为涵盖TGF-0超家族的任意成员。应该理解，这些涵义应该包括所有已知的超家族成员，至少包括图1中列出的所有TGF-j8超家族成员。优选，本发明所述的药物组合物中含有的TGF-/3超家族成员选自TGF-A、TGF-/32或TGF-i^(分别对应附图2中所示的序列IDNo.l,No.2和No.3)。最优选的TGF-]8超家族成员为TGF-i83。技术人员还应理解，本发明所述药物组合物可以含有多于一种的TGF-]8超家族成员。这些含有多种TGF-Z5超家族成员的组合物在如下情况中可能是优选的，即希望利用在联合疗法或者生物效果上具有加和或协同增效的相互作用的多种TGF-0超家族成员的联合优势。因此，除了实际情况需要外，否则TGF-Z3超家族成员的涵义，特别是本发明所述药物组合物中含有的TGF-]8超家族成员的涵义，也应该涵盖了含有两种或多种TGF-j3超家族成员的组合物。本领域所属技术人员公知，蛋白，例如TGF-(S超家族成员，都有相互作用的趋势，特别是与组合物或储存容器的疏水组分相互作用，这样在将含有TGF-Z超家族成员的组合物给药时，它们就不能被利用来发挥其生物活性或治疗作用。这个问题会因含有TGF-0超家族成员的组合物的储存而恶化。这些组合物的储存增加了其中所含有的TGF-j8超家族成员的不易利用性。认为组合物内TGF-)3超家族成员分子间的结合以及其与储存组合物的容器的组分间结合的发生率随储存时间延长而增加。在组合物自身内TGF-i8超家族成员分子间的结合或者其与其它底物(诸如储存容器)的结合都会导致难以利用结合后的分子来实现它们生物活性和/或治疗作用。储存时间延长后，所含有的TGF-j3超家族成员的可利用的生物活性和/或治疗作用会显著下降，以至于使组合物丧失生物活性和/或治疗作用。与已知的药物组合物相比，例如与用甘露醇作为赋形剂的药物组合物相比，本发明所述的药物组合物允许回收占药物组合物最初含有的TGF-]8超家族成员总量的明显更高比例的TGF-Z超家族成员。为达到这个目的，TGF-|3超家族成员从组合物中的回收是指在将所述组合物给药时，该组合物中所含有的可被利用来发挥生物活性和/或治疗作用的TGF-j3超家族成员的比例。在下面的实验结果部分描述了用来研究TGF-jS超家族成员从所关注的药物组合物(现有技术中的组合物或者本发明所述的组合物)中回收的模型。应该理解，尽管回收的增加的主要益处在于增加了可以被发挥的生物活性，但是在评估其回收时，所用方法并不需要测量其生物活性。相反，适当的方法可以基于关于TGF-jS超家族成员回收量的化学或物理标示(例如可回收的重量)。如上所述，发明人发现与基于甘露醇的组合物相比，本发明所述的药物组合物使所含有的TGF-/3超家族成员的回收增加2~5倍。这些结果可能是使用含有浓度高于50mg/ml的糖的组合物来获得的。典型地，与现有技术相比，应用蔗糖或甘露糖的药物组合物使可回收的TGF-0超家族成员增加了2-3倍或更高倍数。应用甘露糖所获得的回收大于应用甘露醇所获得的回收，这更加突出了应用糖比应用糖醇具有更多益处。由于本发明所述药物组合物改进该组合物中所含有的TGF-/5超家族成员的回收，因此与现有技术中的组合物相比其具有显著的优势。应该理解，在将现有技术中的组合物给药时，为了能够回收治疗有效量的TGF-i8超家族成员，就需要在组合物中加入比所希望回收的治疗有效量更大量的TGF-/3超家族成员(因为占现有技术组合物中所含有的TGF-j8超家族成员总量一定比例的TGF-i3超家族成员是不能够被回收的，例如通过所述组合物内部的结合或者与储存容器的结合的TGF-Z3超家族成员)。因此，现有技术组合物在制备时必须含有其总量等于下列数量之和的TGF-i3超家族成员i)TGF-]8超家族成员的治疗有效量；和ii)不能被回收的TGF-Z5超家族成员的量由于本发明所述的药物组合物允许回收更多的所含有的TGF-/3超家族成员，因此(为了能够回收所需要的治疗有效量的TGF-Z3超家族成员)在制备这种组合物时必须加入的TGF-/3超家族成员的总量可能会相对减少。可以理解，相对于现有技术来说，通过应用含有相对较少量的TGF-/3超家族成员的药物组合物而能够达到所期望的治疗效果，这在商业上具有相当大的优势。尽管制备诸如TGF-jS超家族成员等具有治疗活性的蛋白的现有方法能够提高生产效率和成本效益，但是这些具有生物活性和治疗活性的蛋白生产起来仍然相对昂贵，并且通常这些蛋白是药物组合物中含有的最昂贵的组分。相反，糖是用于药物组合物中的相对廉价的化合物。可以理解，与现有技术中已知的组合物相比，通过在本发明所述组合物中加入相对廉价的糖，增加了从该组合物中可回收的TGF-j3超家族成员的量，因而该组合物提供了相当可观的经济效益。与已知的组合物相比，本发明所述药物组合物中含有的TGF-(8超家族成员回收的增加也意味着这些组合物具有增加的"贮存期限"。可以理解，与现有技术中的组合物相比，能够从已储存的本发明所述组合物中回收更高比例的TGF-/3超家族成员意味着本发明所述组合物在制备后可以应用更长的时间。例如，在应用本发明所述组合物时，现有技术中的组合物在长时间储存之后，其所含有的TGF-0超家族成员变得难以从该组合物中回收的趋势明显减弱。贮存期限的增加进一步被下面讨论的本发明所述组合物中含有的TGF-j8超家族成员的固有生物活性的显著提高所改进。除了改进了TGF-/5超家族成员从本发明所述药物组合物中的回收，发明人还惊讶地发现本发明所述药物组合物还能够有益地提高其中所含有的TGF-Z5超家族成员的固有生物活性。本发明所述药物组合物中含有的TGF-jS超家族成员的固有生物活性可以，例如，通过测量TGF-iS超家族成员抑制水貂肺上皮细胞(MLECs)增殖的能力来进行测定。测定所关注的组合物中含有的TGF-/3超家族成员的固有生物活性的模型在下文的实验结果部分中被提及。另一方面，将被评价的固有生物活性可能是正被讨论的TGF-j3超家族成员所特有的活性。例如，就含有优选的TGF-|8超家族成员TGF-/33的本发明所述药物组合物来说，其固有的生物活性可以是减少和/或抑制瘢痕形成或纤维化的能力。发明人发现本发明所述药物组合物中含有的TGF-/3超家族成员显示出的生物活性比现有技术组合物中含有的TGF-]8超家族成员的生物活性高达4倍。本发明所述药物组合物中含有的TGF-]8超家族成员生物活性的显著提高说明这类组合物具有惊人的和重要的优势。现有技术确实没有表明本发明所述的药物组合物能够提高其中含有的TGF-/3超家族成员的生物活性。可以容易理解，本发明所述药物组合物中含有的TGF-]3超家族成员所表现出的改进的生物活性在治疗上需要利用TGF-Z3超家族成员的生物活性的情况中具有特别的优势。因为TGF-0超家族成员的几乎所有的治疗应用都依赖于该超家族成员的生物活性，所以本发明所述药物组合物中含有的TGF-^超家族成员的生物活性的提高直接导致其治疗活性的提高。已知有很多治疗方面都应用含有TGF-j3超家族成员的药物组合物。这些方面的实例包括治疗伤口愈合、预防和/或治疗瘢痕形成、预防和/或治疗纤维化、加速伤口愈合、促进上皮再生、抑制瘢痕形成和/或纤维化、诱导骨生成(例如在骨建，骨愈合和/或骨重塑中的诱导骨生成)的治疗应用以及在引言中提及的其它治疗方面。发明人发现本发明所述的药物组合物特别适用于伤口愈合和/或纤维化的治疗方面。本发明所述的药物组合物适用于促进伤口愈合同时减少瘢痕形成、预防和/或治疗纤维化、抑制瘢痕形成和/或纤维化、加速伤口愈合和促进上皮再生。因此，本发明所述的药物组合物将被公认为可以用于制备具有下列用途的药物i)促进伤口愈合同时减少瘢痕形成；和/或ii)预防和/或治疗纤维化；和/或iii)抑制瘢痕形成和/或纤维化；和/或iv)加速伤口愈合；和/或v)促进上皮再生可以理解，根据药物组合物的制备方式，改进了TGF-(S超家族成员从本发明所述组合物中的回收以及提高了该组合物中含有的TGF-j3超家族成员的生物活性，这些益处(至少在一定程度上)是相互独立的。换句话说，本发明所述的组合物可以以如下方式制备i)该组合物既改进了其中所含有的TGF-i3超家族成员的回收，又增加了TGF-]8超家族成员的生物活性；或者ii)该组合物改进了其中所含有的TGF-Z3超家族成员的回收，但不能增加其生物活性；或者iii)该组合物不能改进其中所含有的TGF-i8超家族成员的回收，但是能增加其生物活性。下面将示例性说明这些各种各样的选择。例如，本发明第一方面所述的组合物优选地含有TGF-jS超家族成员和糖，其中在组合物的储存期间以及在组合物给药时，糖一直维持在有效浓度(例如，高于50mg/ml)，对目前实际应用来说该组合物的储存期间涵盖了从组合物的制备到最后应用的时间。本发明这方面所述的组合物受益于在储存期间及储存后TGF-jS超家族成员回收的改进，也受益于在给药时TGF-Z超家族成员的生物活性的提高。可以理解，本发明所述组合物还包括如下组合物，在该组合物中糖在储存期间以有效浓度(例如，高于50mg/ml)存在，但是在给药时糖以较低的浓度存在。这种情况的典型例子就是组合物在给药之前被稀释。尽管本发明该实施方案所述组合物在将该组合物给药时没有含有有效浓度(例如，高于50mg/ml)的糖，但是该组合物仍然受益于在储存后TGF-]3超家族成员回收的增加，也受益于TGF-Z3超家族成员在回收时其生物活性的提高。在本发明所述组合物的另一实施方案中，可能仅在该组合物给药前相对即刻建立糖的有效浓度(例如，高于50mg/ml)。该实施方案所述组合物的典型实例可以是，在给药之前将溶剂加入到另外的"干"组合物中产生其中糖具有所需要的有效浓度(例如，高于50mg/ml)的组合物。本发明该实施方案所述的组合物向给药部位提供了具有惊人的高生物活性(与现有技术组合物相比)的TGF-j3超家族成员。现有技术组合物储存后与TGF-/3超家族成员的回收相关的问题可以通过使该组合物储存在相对惰性的干燥状态下来解决。实际上，本发明的这个实施方案是非常具有优势的，以至于本发明的第三方面提供了含有TGF-/3超家族成员和糖的可溶性药物组合物，其中糖以这样的比例存在，即将组合物溶解以形成生理溶液后，糖的浓度足以改进TGF-j3超家族成员的回收和/或提高TGF-/3超家族成员的生物活性。优选地，糖以这样的比例存在，即将组合物溶解以形成生理溶液后，糖的浓度高于50mg/ml。糖可以优选为麦芽糖。优选地，本发明的第三方面所述药物组合物可以是水溶性的药物渗透压的溶液。例如，本发明这个方面所述的适于哺乳动物注射用的可溶性药物组合物在组合物溶解后，可以达到约290渗透压毫克分子(渗透压克分子每升)的渗透压。可以理解本发明的第三方面所述的组合物提供了所有的与其中含有的TGF-j8超家族成员的生物活性增加相关的优势，在本发明的第一方面和第二方面所述的组合物中也发现了该优势。因此，本发明的第三方面所述的组合物适用于与本发明的第一方面和第二方面所述的组合物相关的上述的所有医学用途和/或治疗用途。确定组合物是否适用于诸如人的哺乳动物安全注射的因素之一是给药时组合物中存在的钠离子浓度。因此，本发明的第四方面提供了，含有TGF-]8超家族成员、钠离子源和糖的可溶性药物组合物，其中钠离子源和糖的量为如下量在将该组合物溶解后产生的钠离子浓度为130-160mEq/L，糖的浓度足以改进TGF-/3超家族成员的回收和/或提高TGF-Z3超家族成员的生物活性。优选地，钠离子源和糖的量为如下量在将该组合物溶解后产生的钠离子浓度为130-160mEq/L，糖的浓度高于50mg/ml。糖可以优选为麦芽糖。适用于可注射的药物组合物中的钠离子源为本领域所属技术人员所公知。优选地，本发明的第四方面中所述的组合物为水溶性组合物。还可以理解的是，本发明的第四方面所述的这些组合物还可以用于上述的医学用途和/或治疗用途。本发明所述的药物组合物除了在治疗方面的应用之外，本领域所属技术人员还可以理解，由本发明所述药物组合物表现出来的生物活性的增加也可能有益于那些TGF-iS超家族成员的生物活性被用于非治疗性目的的情况。典型地，TGF-j8超家族成员的这些非治疗性应用可以涉及其用于研究或实验。因此，本发明还提供了本发明的第一、第二或第三方面所述的组合物除了用作药物外还具有其它的用途，尤其是用于研究和/或实验。发明人发现，尽管本发明所述药物组合物具有的优势可通过所有经测试的制剂得以实现，但是当该组合物被配制为通过注射进行给药时，本发明所述药物组合物尤其具有优势。更优选地，本发明所述药物组合物可被配制为用于皮内注射，或者可被配制为用于皮下注射。适用于皮内注射和/或皮下注射的典型制剂是本领域所属技术人员所公知的。本发明的适用于局部肠胃外给药(例如皮内、肌肉和皮下)和全身肠胃外给药(例如静脉内和动脉内)的药物组合物可以通过将TGF-/3超家族成员和糖(二者均具有所期望的纯度)与任选的生理可接受的载体、赋形剂或者稳定剂混合来制备，该药物组合物可以为如下形式在使用前重组的冻干和非冻干粉末制剂、非水溶液和水溶液以及半固态制剂。可接受的载体，包括赋形剂，在所使用的剂量和浓度上对接受者均是无毒的，并包括但不局限于，緩冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；张力调节剂包括氯化钠、甘油等等；防腐剂包括十八烷基二曱基千基氯化铵、氯化六曱双铵、苯扎氯铵、千索氯铵、苯酚，丁醇或苯曱醇；对轻基苯曱酸烷基酯，例如对轻基苯曱酸曱酯和/或对鞋基苯曱酸丙酯和/或对羟基苯曱酸丁酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇及间曱酚；低分子量的多肽(含有少于约IO个氨基酸残基)；蛋白，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；石友水化合物类包括糊精；螯合剂，例如EDTA;成盐反荷离子，例如钠、金属配合物(例如锌-蛋白配合物)；阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、酰基硫酸酯类或酰基磺基琥珀酸酯类；阳离子表面活性剂，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季铵；非离子型表面活性剂，例如失水山梨醇酰基酸酯类或酰基酸的聚乙氧基化酯类，聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物。举例说明，适于肠胃外给药的无菌溶液形式的本发明所述药物组合物的制剂，除含有TGF-]S超家族成员和糖外，还可以含有下列组分0.01-0.1M磷酸盐緩冲液，和高达0.9%w/v的氯化钠(以达到与血液等渗，290-300mOsm/L)，和0.1mg/ml聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温TM-80)。可以制备上述溶液的冻干(冷冻-干燥的)粉"饼"。本发明所述的这类药物组合物可以如下形式呈现小瓶装、安瓿装或者载药注射器装的无菌溶液、无菌混悬液或者适于局部肠胃外药物输送的任何其它药物可接受的形式。本发明所述药物组合物中含有的TGF-/3超家族成员的回收的改进及其生物活性的增加通常意味着该组合物可以用作诸如冻干法的、用于改善含有TGF-i3超家族成员的组合物的贮存期限的现有方法的替代方案。因此，通常优选地本发明所述药物组合物是非冻干的。然而，可以希望已知技术，例如冻干法，用于本发明所述的药物组合物。这些技术还可以进一步延长本发明所述药物组合物的贮存期限，还可以用于制备例如适于重组的无菌冻干(冷冻-干燥的)粉末。本发明所述药物组合物可以被配制成用于眼部给药(例如滴眼剂)，或者作为腹膜内滴注剂。可选择地，或者另外地，本发明所述药物组合物可以被配制用于局部给药。本发明所述药物组合物的局部给药在对TGF-0超家族成员正在发挥疗效的部位进行跟踪治疗的情况下是特别优选的。适用于局部给药(例如经皮肤的/皮肤的、眼部的、耳的、鼻的、咽的、口腔的、直肠的、阴道的、尿道的给药)本发明所述药物组合物可以通过将TGF-/3超家族成员和糖(二者均具有期望的纯度)与任选的生理可接受的载体、赋形剂或者稳定剂混合来制备，该药物组合物可以为如下形式冻干或非冻干的粉末制剂、非水溶液或水溶液、非水分散体/非水混悬液、水分散体/水混悬液，包括乳剂和半固态制剂。可接受的载体，包括赋形剂，在所使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括但不局限于，经纯化的水、盐水、磷酸盐緩冲盐水(PBS)、林格溶液、林格乳酸盐溶液、水-醇溶液、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、磷酸盐，乙酸盐、明胶、胶原、卡波普934TM(BFGoodrich公司)，植物油和合成油、植物蜡和合成蜡、阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、酰基硫酸酯类或酰基磺基琥珀酸酯类；阳离子表面活性剂，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季铵；非离子型表面活性剂，例如失水山梨醇酰基酸酯类或酰基酸的聚乙氧基化酯类、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物等等。另外，本发明所述的药物组合物还包括适当的防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂及緩冲剂，例如对羟基苯曱酸曱酯和/或对羟基苯曱酸丙酯和/或对羟基苯曱酸丁酯、丁基化羟基苯曱醚(BHA)、丁基化羟基曱苯(BHT)、柠檬酸、抗坏血酸等等。用于制剂的乳剂，霜剂或软膏剂基质可包括基于水的霜剂和乳剂(水包油型)、基于油的霜剂和乳剂(油包水型)、软膏剂(乳化烃和非乳化烃)、凝胶、水凝胶等等。用于局部输送的其它制剂可包括气溶胶剂、绷带和其它创伤敷料。或者，可在适当的聚合物基质或膜中并入或包嚢本发明所述的药物组合物，因此提供了适于在待治疗的部位放置的或者在其附近植入的緩释输送装置。适于局部给药的半固态水凝胶制剂形式的本发明所述药物组合物可还含有下列组分(除了含有TGF-/5超家族成员和糖之外)0.1%w/v-2.0%w/v羟基纤维素，和0.1%w/v-1.0%w/v卡波普934TM(BFGoodrich公司)，和10%-20%w/v丙二醇，和0.005%w/v-0.020%w/v对羟基苯曱酸曱酯，和0.005%w/v-0.020%w/v对鞋基苯曱酸丙酯，和氬氧化钠或盐酸，适量加至pH4-10经纯化的水，适量加至100。/。w/v本发明的适合的药物组合物可以下列形式呈现瓶装、罐装、管装、喷雾器装的无菌溶液、用于重组的无菌冻干或非冻干的粉末，无21菌分散剂/混悬液，无菌半固体或者适于局部药物输送的任何其它药物可接受的形式。本发明的适于口服给药的药物组合物可以通过将TGF-j8超家族成员和糖(二者均具有期望的纯度)与任选的生理可接受的载体、赋形剂或者稳定剂混合来制备，该药物组合物可以为如下形式粉末或颗粒制剂、非水溶液或水溶液、非水分散体/非水混悬液、或水分散体/水混悬液，包括乳剂，半固态制剂，片剂(未包衣的或包衣的)或胶嚢(硬的或软的)制剂，它们具有即刻释放和/或改良释放(肠内/延迟/缓释)的特征。可接受的载体，包括赋形剂，在所使用的剂量和浓度下对接受者均是无毒的，包括但不局限于，经纯化的水、盐水、磷酸盐緩沖盐水(PBS)、林格溶液、林格乳酸盐溶液、水醇溶液、纤维素和纤维素衍生物、淀粉和改性淀粉、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、磷酸盐，乙酸盐、明胶、胶原、卡波普934TM(BFGoodrich公司)，植物油和合成油、植物蜡和合成蜡；阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、酰基硫酸酯类或酰基磺基琥珀酸酯类；阳离子表面活性剂，例如烷基伯胺、烷基仲胺、烷基叔胺或烷基季铵；非离子型表面活性剂，例如失水山梨醇酰基酸酯类或酰基酸的聚乙氧基化酯类、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物等等。TGF-/3超家族成员可被分散在液体制剂中成为自在该液体中的混悬液(例如成为胶体混悬液)，或者被溶解在液体中成为溶液。为了实现此目的，可以认为溶液的特征在于其含有液体溶剂，其中均匀分布的TGF-(8超家族成员被均匀分散在该液体溶剂的各处，而不会随后从该溶液中沉淀出来。本发明所述药物组合物可优选地含有水溶液。合适的药物组合物可以是液体组合物，或者还可以含有增稠剂，以便形成胶体或半固态组合物。合适的增稠剂是本领域所属技术人员公知的，包括曱基纤维素。在本发明的第一、第二或第三方面所述的药物组合物中应用增稠剂在很多情况下具有优势。特别是，在本发明所述组合物中应用增稠剂有利于确保组合物滞留在给药部位以及滞留在期望组合物在此处具有生物和/或治疗效果的部位。这种优势有益于局部给药的药物，以及可能既适用于外部应用的药物(例如增稠霜剂或增稠凝胶)，又适用于内部应用的药物(例如局部注射用的增稠凝胶)。应理解，本发明所述药物组合物的触变制剂在很多应用中都是有益的，例如，在向肺部给予组合物以预防和/或治疗肺纤维化或瘢痕形成时使用的鼻喷雾器或吸入器中是有益的(否则可能相对难以接近肺部)。可优选地在含有该组合物的载药容器中提供本发明所述药物组合物。这类载药容器有利于把组合物，尤其是预先灭菌的组合物，方便地输送到组合物被应用的位置。参照选定的制剂和组合物的给药方法或给药途径选择合适的容器，通常该合适的容器包括诸如小瓶或注射器等容器。以前，在这类载药容器中提供含有TGF-0超家族成员的药物组合物因该TGF-]3超家族成员蛋白具有随时间易粘附在该容器壁上的趋势而大打折扣。而且，储存在该容器中的TGF-(8超家族成员具有随时间发生降解并失去活性的趋势，这种趋势也限制了含有TGF-)S超家族成员的组合物以这种方式预先载药并储存的适用性。现有技术中存在的缺点阻止或阻碍了合适的载药容器的应用，特别是含有无菌组合物的载药容器的应用，因此，本发明所述药物组合物提供了解决上述缺点的方法。正如前面所提到的，本发明所述药物组合物非常适用于治疗用途。因此，在本发明的第五方面提供了治疗方法，该方法包括向需要TGF-i8超家族成员的治疗活性的个体给予治疗量的本发明的第一、第二、第三或第四方面所述的组合物。治疗活性应该被理解为涵盖了预防疗法，包括预防那些可通过使用TGF-Z超家族成员的治疗活性被治疗的疾病或疾病状态。本发明所述药物组合物的优选用途是伤口愈合和/或预防/减少瘢痕形成。发明人发现本发明所述的药物组合物可用于预防和/或抑制瘢痕形成。另一方面或者另外本发明所述药物组合物可以用于预防和/或治疗纤维化。本发明所述药物组合物也可以用于促进伤口愈合。在促进伤口愈合和/或预防或抑制瘢痕形成方面，优选地或者有必要地在形成创伤之前或之后给予所述药物组合物。因此，或者通过将药物组合物引入创伤内，或者通过在该药物组合物已经存在的部位(通过早期给药)形成创伤，使得该药物组合物存在于受伤的区域。因此，可以理解，可优选地将本发明所述药物组合物进行配制以使得该组合物被创伤部位良好耐受。应用于创伤的制剂可优选地使用相对"温和"的药物介质。合适的介质可以是生物相容的、生物可降解的、生物可再吸收的和生物可溶解的。优选的制剂不包括那些激发炎症的物质，并可优选地包括抗炎剂。可以评估瘢痕形成的预防和/或抑制的合适方法已经在发明人的同时待审的公开号为WO2006/064207的申请中描述。本发明所述药物组合物在伤口愈合和抑制瘢痕形成方面的应用非常有利以至于本发明的第六方面提供了促进伤口愈合和/或抑制瘢痕形成的方法，该方法包括向需要这种促进和/或抑制的患者给予治疗有效量的本发明的第一、第二、第三或第四方面所述的药物组合物。在本发明中，促进愈合可被认为包括愈合速度的增加和/或愈合质量的提高。抑制瘢痕形成可被认为包括与伤口愈合相关的或与纤维组织的异常沉积或过度沉积表征的其它纤维化过程相关的瘢痕形成的任意程度的抑制(从部分抑制到全部抑制)。本发明所述的药物组合物和治疗方法尤其用于预防、减轻、抑制或治疗与纤维化病症相关的瘢痕形成(纤维化)，这些纤维化病症选自皮肤纤维化、硬皮病、进行性全身性纤维化、肺纤维化、肌肉纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、肾小球肾炎、子宫纤维化、肾脏纤维化、肝硬化、肝纤维化、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死后纤维化、中枢神经系统纤维化、例如卒中后纤维化、与诸如阿尔茨海默病或多发性硬化症等神经退行性疾病相关的纤维化、与增生性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化、再狭窄、子宫内膜异位症、缺血性疾病和放射性纤维化。本发明所述的药物和治疗方法也可用于预防、减轻或治疗与类风湿性关节炎相关的纤维化。本发明所述的预防和/或治疗尤其用于处于异常伤口愈合或瘢痕形成反应危险中的创伤。例如本发明的第六方面中述及的预防和/或治疗特别优选地用于治疗慢性创伤(如溃疡)或易倾向于发展为慢性创伤的创伤(例如糖尿病患者、老年患者或复方用药的患者的创伤)。瘢痕(例如瘢痕瘤或肥大性瘢痕)或者易倾向于发展为病理性瘢痕的创伤(例如烧伤、儿童的伤口、加勒比黑人或蒙古人的伤口或者在提高皮肤张力的位置处的伤口)。本发明所述药物组合物特别适于对皮肤给药，例如在治疗皮肤创伤时。然而，该组合物可有效用于治疗其它类型的创伤，包括但不局限于眼部的创伤、消化系统的创伤、神经系统的创伤、泌尿生殖系统的创伤、呼吸系统的创伤、肾脏的创伤、肌腱和韧带的创伤、心脏或循环系统的创伤、在损伤和再狭窄之后形成的粘连。发明人认为，本发明所述药物组合物和治疗方法适用于皮肤，眼睛(包括预防、减轻或抑制由诸如LASIK或PRK手术等眼部手术导致的瘢痕形成)，血管，外周或中枢神经系统(其中预防、减轻或抑制瘢痕形成会增强神经元重新连接)，肌腱、韧带或肌肉，口腔，包括唇和上颚(例如预防、减轻或抑制因治疗唇裂或颚裂导致的瘢痕形成)，内脏器官，例如肝脏、心脏、脑、消化组织和生殖组织，体腔，例如腹腔、骨盆腔和胸腔(其中预防、减轻或抑制瘢痕形成可减少粘连形成的发生率和/或形成的粘连的大小)。本发明所述的药物和方法可以被用于预防、减轻或抑制粘连，例如，在腹部、骨盆或脊柱内发生的粘连。本发明所述的药物和方法特别优选地用于预防、减轻或抑制皮肤的瘢痕形成(真皮瘢痕形成)。本发明的药物组合物可优选地在受创和/或开始瘢痕形成之前给药(为了此目的，该药物组合物也应用于与纤维化病症相关的纤维化)。该药物组合物可以在受创之前24小时内给药，优选在受创前10小时内给药，更优选在受创前5小时内给药，以及最优选在受创前l小时内给药。可以理解，本发明所述药物组合物在受创和/或开始瘢痕形成之前给药特别适用于任意的创伤(例如与手术过程相关的伤口)和公认有瘢痕形成危险的情况中(即，易倾向于纤维化或暴露于刺激中很可能引起纤维化)。作为可选方案，所述药物组合物也可以在受创和/或开始瘢痕形成之后给药。受创之后给予所述药物组合物的情况中，优选在受创之后立即给予该药物组合物，或者至少在受创之后一旦可以实行就立即给予该药物组合物(例如在允许受创患者进入内科护理后)。开始瘢痕形成之后给予所述药物组合物的情况中，例如在因纤维化病症导致的瘢痕形成开始的情况中，优选在开始瘢痕形成一旦被认可后立即给予该组合物。或者，药物组合物可优选地在受创或瘢痕形成开始之后一周内给药，更优选在受创或瘢痕形成开始之后24小时内给药，然而更优选在受创或瘢痕形成开始之后5小时内给药，以及最优选在受创或瘢痕形成开始之后1小时内给药。本发明所述的药物组合物可以被配制成用于局部应用。根据本发明的这个实施方案，合适制剂可以包括液体、霜、软膏或凝胶制剂、或者喷雾制剂或气溶胶制剂。本发明所述的方法或药物可以被预防性地用于不存在创伤但是将形成创伤的部位，否则该创伤会引起慢性创伤或瘢痕。举例说明，可将本发明所述的药物给予因任意方式(诸如手术)而形成创伤的部位，或者给予那些被认为处于易形成创伤的高危险中的部位。本发明所述的药物优选在形成创伤之前立即在部位进行给药(例如在受创前6小时内)，或者可将药物在受创伤前更早的时间给药(例如在创伤形成之前48小时内)。本领域所属技术人员应理解，在创伤形成之前最优选的给药时间根据很多因素来确定，这些因素包括选定药物的制剂形式和给药途径，将给药的药物的剂量，将形成的创伤的大小及性质，以及患者的生物学状态(可根据诸如患者的年龄、健康以及易患愈合并发症或恶性瘢痕形成的体质等因素来确定)。本发明所述的方法和药物的预防性应用是本发明的优选实施方案，尤其优选地用于在手术创伤的情况下促进伤口快速愈合，同时减少瘢痕形成。如果在已经形成创伤之后给药，本发明所述的方法和药物也能够促进伤口快速愈合，同时减少瘢痕形成。优选在创伤形成以后尽可能早地给药，但是本发明所述的试剂能够在任何时间内促进伤口快速愈合并同时减少瘢痕形成，直到完成愈合过程(即即使创伤已经部分愈合，也可使用本发明所述的方法和药物以促进剩下的未愈合部分的伤口快速愈合，同时减少瘢痕形成)。应理解，可使用本发明所述的方法和药物促进伤口快速愈合并同时减少瘢痕形成的"窗口"依赖于相关创伤的特性(包括发生损伤的程度，以及创伤面积的大小)。因此，对于一个大创伤而言，可以在愈合反应的相对后期给予本发明所述的方法和药物，然而仍然能够促进伤口快速愈合，同时减少瘢痕形成。本发明所述的方法和药物，例如，可优选地在创伤形成后第一个24小时之内给药，但是如果在受创后IO天或更多天内给药，其仍然可以促进伤口快速愈合，同时减少瘢痕形成。必要时可将本发明所述的方法和药物在一种或多种情况下给药以便促进伤口快速愈合并同时减少瘢痕形成。例如，可将治疗有效量的药物每当需要时就对伤口给药，直到完成愈合过程。举例说明，在创伤形成后的至少前三天内，可将本发明所述药物一天一次或一天两次对伤口给药。最优选地可将本发明所述的方法和药物在创伤形成前后均进行给药。发明人发现，在创伤形成之前立即给予本发明所述的药物，随后在受创后的几天内每天给予该试剂，对于促进伤口快速愈合并同时减少瘢痕形成是特别有效的。可以理解，本发明所述药物组合物的用于创伤的量取决于多种因素，例如该药物中含有的TGF-/3超家族成员的生物活性和生物利用度。而它们又取决于诸如TGF-]3超家族成员的特性以及组合物的给药模式等因素。决定本发明所述组合物的合适治疗量的其它因素还可包括i)被治疗的个体体内TGF-j8超家族成员的半衰期。ii)被治疗的具体状态(例如急性创伤，慢性创伤或纤维化病症)。iii);故治疗的个体的年龄。本发明所述组合物的给药频率受上述因素影响，尤其受被治疗的个体体内所述组合物中含有的TGF-i3超家族成员的半衰期的影响。通常，当采用本发明所述药物组合物治疗已有的创伤时，该组合物应该在创伤一发生就即刻给药(或者在创伤没有立即表现出来时，比如在体内部位存在创伤的情况下，在创伤一被诊断出来就应即刻给药)。应用本发明所述的组合物或方法的疗法应该持续至愈合过程被促进(和/或瘢痕形成被抑制)到令临床医生满意的程度为止。正如上面所提到的，本发明所述组合物的给药频率将取决于其中含有的TGF-Z5超家族成员的生物半衰期。通常，被配制成霜剂或软膏剂的本发明所述组合物应被给药至靶组织，以使得在靶组织内的TGF-/5超家族成员的浓度维持在适合具有疗效的水平。这可能需要每天一次给药或者甚至每天多次给药。可通过能够实现所期望的生物效果或治疗效果(例如促进伤口愈合或抑制瘢痕形成)的任何合适的途径给予本发明所述的药物组合物，但是优选地将该组合物在需要活性的部位进行局部给药，例如通过注射来实现。发明人发现，通过将本发明所述药物组合物局部应用至创伤(或者在预防性应用的情况中，将该组合物局部应用至将形成创伤的组织或部位)，特别提高了使用该组合物而导致的对伤口快速愈合的促进和/或对瘢痕形成的抑制。本发明所述的药物组合物可以有多种不同的形式，这尤其取决于它们的应用方式。因此，例如，它们可以是液体、软膏剂、霜剂、凝胶、水凝胶或气溶胶形式。所有这些组合物均适于被局部应用至创伤，这是将本发明所述的试剂给予需要治疗的个体(人或动物)的优选方式。可以在无菌敷料或贴片上提供本发明所述的药物组合物，其可以用来覆盖期望该组合物中含有的TGF-j3超家族成员在此具有生物效果或治疗效果的部位。可以理解，在改善半衰期、增加所含有的TGF-0超家族成员的回收和/或提高其生物活性方面，本发明所述药物组合物所具有的优势意味着该组合物尤其适于被放入到预先制备的贴片或敷料中。本发明所述的药物组合物尤其适于被并入到緩慢释放或延迟释放的装置内，因为该组合物能够避免通常与含有TGF-Z3超家族成员的组合物的储存相关的多种不利因素。合适的装置，例如，可以置于皮肤上面或者插入皮肤下面，并且含有TGF-Z3超家族成员的组合物释放数天，数周或者甚至几个月。这样的装置可以尤其用于需要长期给予TGF-/5超家族成员的患者。尤其受益于这种长期给予本发明所述药物组合物的疾病状态的例子包括慢性创伤的治疗或者大面积急性创伤(如烧伤)的治疗，以及确定的纤维化疾病状态的治疗。本发明所述的药物组合物的日剂量可以通过单次给药(例如每天注射一次或者每天应用局部制剂一次)给予。或者，本发明所述的药物组合物可能需要在一天之内给药两次或多次。在另一可选择的方案中，可以使用緩慢释放装置向患者提供合适剂量的本发明所述药物组合物，而不需要重复给药。液体介质可以用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂和压制的组合物。本发明所述试剂可以溶解或悬浮在药物可接受的液体介质中，该液体介质例如水、有机溶剂、药物可接受的油和脂的混合物，或者药物可接受的油或脂。优选，以水溶液形式提供本发明所述的液体药物组合物。液体介质可以含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、緩冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、色素剂、粘度调节剂、稳定剂或者渗透压调节剂。用于口服给药和肠胃外给药的合适的液体介质包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素^f汙生物，优选羧曱基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇类)及其书亍生物，以及油(例如分馏的椰油和花生油)。对于肠胃外给药，该介质也可以是油状酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体介质用于肠胃外给药的无菌液体形式组合物。用于压制的组合物的液体介质可以是卣代烃或者其它药物可接受的推进剂。被配制为无菌溶液或混悬液的本发明所述液体药物组合物可以通过肌肉注射、鞘内注射、硬膜外注射、腹膜内注射、皮内注射或皮下注射给药。无菌溶液还可以静脉内给药。可以理解，本发明所述的可注射的组合物还可以含有粘合剂、助悬剂以及必要时含有防腐剂。此类试剂的合适的例子是本领域技术人员所公知的。发明人发现本发明所述药物组合物也适于口服给药。用于本发明该实施方案中的合适的制剂包括漱口剂等。本发明所述的口服给药的药物组合物可以用于预防和/或治疗粘膜炎、溃疡(包括胃肠道溃疡和胃溃疡)、克罗恩病和溃疡性结肠炎。本发明所述药物组合物适用于眼部给药。因此，用于此类用途的本发明所述组合物的优选制剂可以为滴眼剂。已知，TGF-(8超家族成29员，例如TGF-i33,可用于在角膜内促进创伤的快速愈合同时减少瘢痕形成。角膜创伤可因意外受伤(如上所述)或者手术操作(例如，对角膜的激光手术)导致的眼部损伤引起的。本发明所述药物组合物可以用于多种"体内"部位(即发生在体内而不是外部表面的部位)。因此，例如，本发明所述药物可以配制成吸入剂以用于鼻、肺或其它呼吸上皮。可以期望以此方式应用本发明所述药物组合物的实例包括治疗内部创伤和预防和/或治疗呼吸系统的瘢痕形成或纤维化。在体内部位应用本发明所述药物组合物还可以有利于治疗处于形成粘连的高危险中的创伤。这些粘连是消化系统或泌尿-生殖系统中的损伤或创伤的共同结果，并可以导致患病组织的功能的有害丧失。已知的方法，例如制药行业中常规应用的方法(即体内实验，临床实验等)，可以被用来确定本发明所述药物组合物的具体或优选的制剂，以及确定给予这些组合物的精确治疗方案(例如该组合物中含有的TGF-j8超家族成员的日剂量和该组合物的给药频率以及给药途径)。用于伤口愈合的本发明所述药物组合物的合适的日量取决于多种因素，包括(但不局限于)组合物所能实现的期望的治疗活性(例如加速愈合和/或预防或抑制瘢痕形成)；组合物中含有的TGF-i3超家族成员的特性；受伤组织的性质；待治疗的创伤的面积和/或深度；创伤的严重性；以及存在或不存在易倾向于形成病理性瘢痕或慢性创伤的因素。通常，通过本发明所述的药物组合物进行给药的TGF-j3超家族成员(例如TGF-]83)的合适剂量为0.001ng-100mg超家族成员每24小时，尽管这个数值可以根据上述因素进行上调或下调。通过本发明所述的药物组合物给予的TGF-j3超家族成员的量优选为50ng-500ng每厘米长的组织损伤。通常，应将本发明所述药物组合物配制为当对创伤给药时使得含有的TGF-j8超家族成员的浓度达到10ng/100/xl每厘米至500ng/100]Li1每厘米。优选TGF-/5超家族成员的浓度可以为50ng/100/xl每厘米至250ng/100/il每厘米。本领域所属技术人员可以理解通过本发明所述药物组合物的给药可以在待-故治疗的组织中产生预期的TGF-/3超家族成员的浓度取决于家族成员的效力和需要治疗的具体的细胞和组织类型。通常，对于110-170个氨基酸长度的超家族成员(例如TGF-i83)来说，可以将本发明所述的药物组合物给药从而在将被治疗的组织中获得优选为约19nM-100nM的局部浓度，更优选为19.664nM-98.321nM。本发明所述的药物组合物可以在治疗上被用作单一疗法，也就是说，仅仅通过使用本发明所述的药物组合物就产生所需要的治疗活性。或者，本发明所述的方法和药物组合物可以与其它化合物或治疗联合使用以达到所需要的疗效。可以用作这种联合疗法的一部分的合适的治疗取决于需要达到的疗效，但是也是本领域所属技术人员所公知的。本发明所述药物组合物(和应用此组合物的治疗方法)的非常惊人的优势在于，发明人发现与现有技术组合物给药时所观察到的疗效相比，这些组合物通过注射给药时极大地减轻了注射疼痛和红斑。由于本发明所述的药物组合物非常适合于通过注射给药，所以这个益处是非常有利的。然而，发明人认为减轻注射疼痛的优势也可以通过应用不含TGF-/3超家族成员的药物组合物来实现。因此，本发明的第七方面提供了糖在制备用于预防或减轻注射疼痛的药物中的用途。本发明的第七方面是基于发明人的惊人的发现含有糖的药物组合物在对个体给药时导致疼痛减轻。特别是，发明人发现在对个体注射含有糖的可注射的药物组合物时减轻了注射疼痛，以及在本发明的优选实施方案中，提供了糖在制备用于预防或减轻注射疼痛的可注射的药物中的用途。本发明的第八方面提供了预防或减轻注射疼痛的方法，包括将有效剂量的含糖的药物对需要这种预防或减轻疼痛的患者给药。本发明此方面所述的被给药的药物优选为可注射的药物。本发明这些方面所述的或适用于本发明这些方面的药物可以根据本发明的前述方面中描述的技术和配方来进行制备及配制。注射疼痛是很常见的公认的医学问题，也是妨碍可注射的药物或组合物应用的最重要的不良效果之一，以及注射疼痛(或对注射疼痛的恐惧)可能在需要注射的患者中引起相当大的恐慌。为此，注射疼痛被认为是与皮下注射器针头、导管、套管和其它进入患者身体的这类装置有关的疼痛。经常需要在已经感受到疼痛的部位对患者给予注射剂，这会加剧注射接受者所感受到的疼痛程度。这种情况的例子包括在创伤部位注射，与治疗感染相关的注射和与治疗自身免疫疾病相关的注射。在很多情况下，在将要进行注射的部位上已有的炎症可能会加剧患者对与注射相关的疼痛的感觉。即使在没有炎症或易倾向于加剧注射疼痛的其它因素时，患者对注射疼痛的自然厌恶也会有4艮多有害作用。普遍认为，注射疼痛是患者为什么没有采取或没有完成通过注射给予药物的治疗方案的主要潜在原因之一。就婴儿或年幼儿童来说，个体的负面反应对于负责个体接受注射的父母或监护人来说也可以是创伤。这些与注射疼痛相关的问题可以由根据本发明的第七方面制备的药物，或者本发明的第八方面所述的治疗方法部分(或甚至完全)减轻。发明人认为由根据本发明第七方面制备的药物提供的优势也能够由本发明所有药物(即本发明的其它方面所述的药物)来提供。因此，除了具体情况需要，否则应该认为下面所述的与本发明的第七方面所述的药物(和本发明的第八方面所述的方法)相关的优势可以由本发明的所有药物组合物来提供(因为所有的药物组合物均含糖，而糖被认为起预防或减轻注射疼痛的作用)。本发明所述药物的显著优势之一是它们在预防或减轻注射疼痛时具有非常迅速的作用。本发明所述药物几乎在注射进患者体内的瞬间就能够发挥其对注射疼痛的活性。因此，根据本发明制备的药物能够有效地预防或减轻注射疼痛，否则就会因为通过注射将药物对患者进行给药而引发注射疼痛。根据本发明制备的药物的立即起效在临床上提供了许多优势，这一点将得到公认。通过使用根据本发明制备的药物，没必要对患者或注射部位做预处理以减轻或预防注射疼痛。这一点是非常重要的，因为许多医生要在巨大的时间压力下采取行动，以及因实施有助于减轻注射疼痛的现有预处理方案而引起的额外时间消耗是反面影响在实践中实施这类方案的主要因素之一。实际上，甚至应用现有的预处理方案需要花费大量的时间的这种观念也阻止了它们的广泛应用。因为本发明所述的药物能够恰好通过注射进行给药，而且注射的疼痛会减轻，所以可以理解应用这些药物并没有给注射给药过程增加额外的时间。本领域所属技术人员可以直接理解，根据本发明所述方法制备的药物(以及尤其根据本发明第七方面制备的那些药物)可以用作加入其它活性试剂的"载体"。通过将这些另外的活性试剂与根据本发明制备的药物合并在一起，就可以通过注射的方式给予患者该活性试剂，而且还具有使接受该药物的患者经历的注射疼痛减轻的优势。因此，本发明的优选实施方案中根据本发明制备的药物还含有给药后会减轻注射疼痛的活性试剂。在本发明的这个实施方案中所述的"活性试剂"应包括i)所有适合的治疗活性试剂；ii)所有适合的麻醉活性试剂；iii)所有适合的诊断活性试剂；和iv)所有适合的整容活性试剂。可以理解，TGF-iS超家族成员构成了本发明所述的药物和药物组合物中含有的优选的活性试剂。下文描述了可以在根据本发明制备的药物中有利含有的适合的活性试剂的其它具体和示例性实例。因为在本发明所述药物的制备中使用的糖通常是惰性物质，所以它们能够与多种适合的活性试剂一起混合在药物中，而没有不良反应。根据本发明制备的药物中使用的糖既不会抵消该药物中可以含有的其它活性试剂的活性，也不会减少含有这些活性试剂的组合物的贮存期限。与许多现有策略中通常使用的用于预防或减轻注射疼痛的局部麻醉相比，根据本发明制备的药物具有许多优势。根据本发明所制备的药物提供的一个主要优势在于，与现有的麻醉制剂相比，该药物(基于糖的应用)具有更低的不良反应风险。世界卫生组织指南建议，在多种应用局部麻醉的情况下，建议现场的医护人员在使用麻醉剂方面是经过培训的，也建议现场提供急救设备，包括氧气和复苏设备。可以理解，为了满足这些要求，在培训和必要设备方面都需要相当大的花费。相反，根据本发明制备的药物既安全又容易使用。使用根据本发明制备的药物的人不需要具体的麻醉培训，仅仅需要能够实施注射即可。这些注射技术可以很容易地教给患者，并且由于不需要提供急救设备，患者能够在自己家中就可自我给予这些药物，并由此获得减轻注射疼痛的益处。在根据本发明制备的药物中使用的糖一般不引起危险的敏感反应，而在现有的抗注射疼痛策略中普遍应用的麻醉剂中可能会发生该敏感反应。举例说明，对利多卡因(常用的局部麻醉剂)的超敏反应通常公认为是使用这种局部麻醉剂的主要的不良副作用。甚至血管内注射小量的局部麻醉剂都可以产生潜在的中毒血药水平。因此，公认的研究目的在于开发既能够减轻注射疼痛又不需要给予局部麻醉剂的药物。这种类型的药物尤其用于含有许多血管的组织，如口腔，因此与偶尔进行的血管内注射的高危险性有关。相反，根据本发明制备的药物的效果是由糖提供的，糖容易被代谢，而且通常引起不良反应的危险非常低。因此，在本发明的优选实施方案中，药物被用于预防或减轻患者的注射疼痛，该患者易倾向于对局部麻醉有增强的敏感性，尤其优选地用于那些易倾向于对利多卡因有超敏反应的患者。当与现有技术中描述的局部麻醉剂的应用相比，根据本发明制备的药物的另一优势在于，本发明所述药物制剂不会引起血管收缩，这在已知的局部麻醉剂的给药时经常发生。这种血管的收缩(可能特别是由局部麻醉剂的预给药引起的)能够使血管内注射给药变得困难。这个不利因素能够被根据本发明制备的药物所消除。实际上，应用根据本发明制备的药物来预防或减轻与血管内注射相关的注射疼痛构成了本发明的优选实施方案。根据本发明制备的药物也构成了减轻注射疼痛的非常有成本效益的方法。与用于减轻注射疼痛的现有策略中使用的昂贵的局部麻醉剂、冷却剂等相比，根据本发明制备的药物应用相对廉价的糖。因此，与现有技术相比，根据本发明制备的药物由于其低的制备成本而具有显著的优势。对于需要重复注射的个人而言，根据本发明制备的药物可具有显著的优势。例如，本发明所述的药物特別适用于糖尿病。当由患有糖尿病的个人使用时，4艮据本发明第七方面制备的药物可以用来减轻与注射相关的注射疼痛，该注射是控制或调节糖尿病所必需的，例如注射胰岛素或胰高血糖素。可以理解，含有TGF-Z5超家族成员，例如TGF-)33的本发明所述药物可特别优选地用于需要对伤口愈合部位进行重复注射的患者。尤其是，这些药物可以用于患有异常伤口愈合的疾病状态的患者，例如患有慢性创伤或病理性瘢痕的患者。如上所述，发明人发现本发明所述药物组合物具有的有益效果能够通过使用迄今为止经过测试的任意的糖来实现。实际上，发明人发现糖的盐或其衍生物可以有效地用制备于本发明所述的药物。然而，本发明所述药物组合物优选含有选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖的糖。更优选，本发明所述药物组合物中应用的糖可选自麦芽糖或蔗糖，糖最优选择为麦芽糖。麦芽糖的应用提供了显著的优势，因为它不4义在预防注射疼痛方面，而且在减轻可能与注射相关的红斑方面均显示出最高的功效。除了具体情况需要之外，否则在药物中用来减轻注射疼痛的糖还应被认为包括糖的药物可接受的盐、衍生物和变体。这些糖的盐、衍生物和变体可优选为选自麦芽糖、甘露糖、蔗糖或葡萄糖的盐、衍生物或变体，最优选麦芽糖。根据本发明制备的药物可优选含有浓度高于50mg/ml的糖。这些药物可以含有浓度为51-200mg/ml的糖，优选浓度为60-150mg/ml，更优选浓度为70-100mg/ml，甚至更优选浓度为80-95mg/ml，以及最优选浓度为85-95mg/ml。可选择地或者另外，根据本发明制备的药物可以含有浓度为0.001M-5M或0.005M-2M的糖。优选糖的浓度为0.01M-1M，更优选为0.1M-0.5M,甚至更优选为0.2M-0.4M,以及最优选为约0.25M。根据本发明制备的药物尤其适用于对皮肤给药，例如通过皮内或皮下注射给药。然而，所述药物也可以有效用于预防或减轻在身体其它部位进行注射引起的注射疼痛，例如对眼部、口腔和消化系统、神经系统、泌尿-生殖系统或呼吸系统、肾、肌腱、韧带、心脏或循环系统进行注射给药引起的注射疼痛。本发明所述的药物尤其适用于在已经存在炎症的并且该炎症可增加接受注射的患者感受到的注射疼痛程度的部位进行注射。因此，本发明所述药物可优选地用于预防或减轻在发炎部位进行注射引起的注射疼痛。这些发炎部位可包括创伤部位或擦伤部位，关节炎部位(包括骨性关节炎、类风湿性关节炎和脊推关节病的注射部位)；与多发性硬化相关的发炎部位；变态反应的部位(包括变应性鼻炎/鼻窦炎，皮肤变态反应，包括荨麻渗/风瘆，血管性水肿，异位性皮肤炎，与食物变态反应相关的炎症，与药物变态反应或昆虫变态反应相关的炎症或与其它特别的变态反应引起的，例如肥大细胞增生病相关的炎症)；自身免疫性疾病状态(包括系统性红斑狼瘉、皮肌炎和多发性肌炎)；炎症性神经病，例如格林-巴利多发性神经病和炎症性多发性神经病；脉管炎，例如韦格纳肉芽肿病或结节性多动脉炎；以及其它的自身免疫性疾病状态，例如风湿性多肌痛、颞动&&炎、Sjogren综合;f正、白塞病、Churg-Strauss综合症和大动&h炎。本发明所述药物也可有益于在心血管炎症部位、胃肠道炎症部位、感染部位或涉及免疫反应的其它部位、神经炎性病症部位和移纟直部位进行注射。在破损的皮肤上，例如在发炎、创伤或感染区域中的破损皮肤上应用常规的局部麻醉剂存在公认的危险，因为存在着通过该破损皮肤增加了麻醉剂的摄取量的趋势，这导致全身反应而非局部反应的发生。这在局部应用局部麻醉剂时尤为显著。相反，根据本发明制备的药物在提高安全性方面具有显著的优势，因为，在制备过程中使用的糖不引起任何不良作用，甚至在全身吸收的情况中也如此。因所发现，根据本发明制备的药物特别优选地用来预防或减轻与在炎性部位、创伤部位(包括移植部位)或感染部位进行注射相关的注射疼痛。根据本发明制备的药物可以含有有益于治疗和/或处理创伤区域的活性试剂。通过在创伤部位进行注射来给药的药物中可有利包含的活性试剂的实例包括i)治疗活性试剂，特别是那些对伤口愈合或瘢痕形成有有益效果的活性试剂。适合的活性试剂能够促进或加速伤口愈合反应和/或能够阻止或抑制瘢痕形成。这些适合的治疗活性试剂的例子包括TGF-jS超家族成员(下文中将更加详细地讨论)和能够中和成纤维生长因子功能的试剂。ii)麻醉活性试剂。在很多种情况下，对创伤面积给予麻醉活性试剂可以是有利的，例如促进创伤的清除、闭合或包敷。适于被包含在根据本发明制备的药物中的对伤口愈合具有有益效果的治疗活性试剂应被认为涵盖了对伤口愈合具有有益效果的任何物质。对伤口愈合有有益效果的物质可以，例如包括能够启动或刺激天然存在的伤口愈合反应的物质，以及那些能够加快伤口愈合反应的物质。本发明的第九方面提供了预防或减轻与在创伤部位进行注射给药相关的注射疼痛的方法，该方法包括通过在创伤部位进行注射，向需要预防或减轻注射疼痛的患者给予治疗有效量的含糖的药物。本发明的这个方面中所述的治疗有效量是指足以预防或减轻由接受药物的患者所感受到的注射疼痛的药物量。根据本发明此方面进行给药的所述药物还可优选地含有适于促进伤口愈合和/或预防瘢痕形成的活性试剂。这些活性试剂的优选例子包括TGF-i8超家族成员，且更优选地可包括TGF-i83。本领域技术人员可以理解，根据本发明制备的并含有有益于伤口愈合过程的药物也可在受创前对患者给药。适合的活性试剂可包括那些能够促进愈合和/或预防或抑制瘢痕形成的活性试剂，例如TGF-/3超家族成员。可选择地或者另外，根据本发明制备的药物可含有用于预防因形成创伤而引起的疼痛的麻醉剂。37麻醉剂的注射给药被公认为是引起注射疼痛的多种常见的医学程序之一。尽管这些试剂一旦被给药并逝去足够的时间以使其实现它们的麻醉活性后，就能够有效地减轻疼痛，但是通过注射将该麻醉剂进行给药通常是引起接受者剧烈疼痛的原因。尽管本发明的一些实施方案的目的在于提供避免或减少使用已知副作用的情况下尤其需要提供这种方法，但是本领域所属技术人员可以理解，根据本发明制备的药物可以用作麻醉活性试剂(例如可注射的麻醉剂)的合适"载体"。当用于此方式时，根据本发明制备的药物用于预防或减轻与该麻醉活性试剂的给药相关的疼痛。因此，在另一优选实施方案中，根据本发明制备的药物还可包含麻醉活性试剂。为了实现本发明的目的，根据本发明制备的药物中含有的合适的麻醉活性试剂可以是具有麻醉特性的任何物质。根据本发明制备的药物中含有的合适的麻醉活性试剂可以是可注射的局部麻醉剂。在本发明的特别优选实施方案中，该麻醉活性试剂是局部麻醉剂利多卡因。根据本发明这个实施方案制备的药物适用于可通过注射将麻醉剂给药的所有情况。这样情况的实例将是本领域所属技术人员公知的，并在说明书的其它部分中进行了描述。然而，在很多情况下，根据本发明制备的药物尤其有利于用于预防或减轻与注射局部麻醉剂相关的注射疼痛。因此，在优选的实例中，根据本发明制备的药物可以用于预防或减轻与在口腔中注射局部麻醉剂相关的注射疼痛。与在口腔中注射局部麻醉剂相关的注射疼痛已显示为对患者而言是特别的创伤，并认为这种创伤的增多是由所感受到的与患者头部相关的疼痛引起的。这种特定区域既增加了患者所感受到的注射疼痛程度，也加剧了这种痛苦的不舒适感。而且，患者疼痛感的增加也加剧了医生或牙医实施这类注射时所经历的痛苦。根据本发明制备的药物也可用来预防或减轻与在患者头部上的其它部位或者在患者头部内的其它部位，尤其是在患者脸上的部位注射局部麻醉剂相关的注射疼痛。正如前面所述，本发明所述的药物也可以用作诊断活性试剂的"载体"，由此减轻或预防可能与诊断活性试剂的给药相关的注射疼痛。可通过注射给药的诊断活性试剂以及因此可有利地被包含在根据本发明制备的药物中的诊断活性试剂的例子包括造影剂。这些诊断活性试剂通过注射(例如进入血管或脑脊液)的方式对患者给药，而且它们吸收x-射线的能力用作辅助诊断。根据本发明制备的药物中可以含有的合适的诊断活性试剂的例子包括泛影葡胺、碘海醇、碘帕醇、碘酞酸盐、碘佛醇、碘克酸、曱泛葡胺。这些不透射线的诊断活性试剂可以用来i貪断下列疾病或疾病状态，如胆道疾病、血管疾病、脑血管疾病、心血管疾病、脑病、肿瘤、乳房损害、心脏病、脑中脑脊液流减少、肾病、关节病、肝病、胰脏病、脊柱病，例如脊推盘病，脾病、胃肠道疾病或尿道疾病。根据本发明制备的药物可有利地含有整容活性试剂。有很多整容活性试剂通常通过注射方式给予患者。例如肉毒杆菌毒素注射剂(更普遍地被称为"肉毒毒素"注射剂)通常通过在患者的需要部位进行皮内注射毒素来给予。肉毒杆菌毒素注射剂被频繁地给予至接受治疗的患者的脸部或颈部，这种给药方式通常会引起注射疼痛，这种疼痛可以通过将肉毒杆菌毒素并入到根据本发明制备的药物中而緩减。另一个涉及通过注射给予整容活性试剂并因此引起注射疼痛的整容方法是注射整容填充物。这些活性试剂(通常包括胶原、透明质酸、脂肪及其它相关物质)可通过在需要"填充，，皮肤的部位进行注射来给予，例如填充与年龄相关的皱紋，增强唇的轮廓、或填充瘢痕，如由痤疮导致的瘢痕。通过将合适的整容填充物并入到根据本方面制备的合适的药物中可以预防或减轻与给予该整容填充物相关的注射疼痛。发明人发现根据本发明制备的药物在所有经研究的注射途径中均预防或减轻注射疼痛。举例说明，发明人发现本发明所述的药物可以用来预防或减轻与皮内注射相关的注射疼痛。因此，在本发明的优选实施方案中，合适的药物可以是预防或减轻与皮内注射相关的注射疼痛的可皮内注射的药物。发明人还发现本发明所述药物可以用来预防或减轻与皮下注射相关的注射疼痛。因此，在本发明的另一优选实施方案中，合适的药物可以是预防或减轻与皮下注射相关的注射疼痛的可皮下注射的药物。发明人还发现本发明所述药物可以用来预防或减轻与静脉注射相关的注射疼痛。正如前面提到的，根据本发明制备的药物可以方便地用于血管内注射，因为它们能够预防或减轻注射疼痛而不会导致血管收缩。因此，在本发明的另一优选实施方案中，合适的药物可以是预防或减轻与静脉注射相关的注射疼痛的可静脉注射的药物。发明人还发现本发明所述药物可以用来预防或减轻与肌肉注射相关的注射疼痛。因此，在本发明的另一优选实施方案中，合适的药物可以是预防或减轻与肌肉注射相关的注射疼痛的可肌肉注射的药物。发明人还发现本发明所述药物可以用来预防或减轻与腹膜内注射相关的注射疼痛。因此，在本发明的另一优选实施方案中，合适的药物可以是预防或减轻与腹膜内注射相关的注射疼痛的可腹膜内注射的药物。特别优选地，根据本发明制备的药物可以被配制用于皮内注射，或者可以被配制用于皮下注射。适用于皮内和/或皮下注射的典型制剂是本领域所属技术人员公知的。尽管本发明所述的药物组合物和治疗方法尤其适用于人类，并且关于这些用途大部分都已经;陂描述，可以理解它们也可用于非人的动物；尤其用于驯养的或畜牧动物，例如狗、猫、牛和马。参考所附的实验结果和附图，通过实例进一步描述了本发明，其中图l说明TGF-j3超家族成员以及超家族成员之间的关系；图2说明TGF-j8超家族成员的氨基酸序列，TGF-(81(序列IDNo.l)，TGF-j32(序列IDNo.2),TGF-]83(序列IDNo.3);以及图3在图3A-3J中说明TGF-i8超家族成员TGF-/33被包含在本发明所述药物组合物中时，或者被包含在现有技术药物组合物中时其固有生物活性进行比较的实验结果。图3A显示了应用现有技术中制剂DS11产生的第一条标准曲线，其中TGF-/53的IQo值为34.793pg/mL。图3B显示了应用现有技术中制剂DS11产生的第二条标准曲线，其中TGF-/53的ICso值为24.136pg/mL。图3C显示了应用现有技术中制剂DS11产生的第三条标准曲线，其中TGF-]S3的ICso值为22.055pg/mL。图3D显示了应用现有技术中制剂DS11产生的第四条标准曲线，其中TGF-iS3的ICso值为30.562pg/mL。图3E显示了应用现有技术中制剂DS11产生的第五条标准曲线，其中TGF-/33的ICso值为39.973pg/mL。图3F显示了应用本发明所述的麦芽糖制剂产生的第一条标准曲线，其中TGF-iS3的ICso值为8.758pg/mL。图3G显示了应用本发明所述的麦芽糖制剂产生的第二条标准曲线，其中TGF-03的ICso值为5.957pg/mL。图3H显示了应用本发明所述的麦芽糖制剂产生的第三条标准曲线，其中TGF-/33的ICso值为7.72pg/mL。图3I显示了应用本发明所述的麦芽糖制剂产生的第四条标准曲线，其中TGF-/33的IC50值为7.31pg/mL。图3J显示了应用本发明所述的麦芽糖制剂产生的第五条标准曲线，其中TGF-/53的ICso值为6.798pg/mL。表1比较了可从本发明所述药物组合物中和从现有技术的已知组合物中回收的TGF-j8超家族成员的量；表2比较了从本发明所述药物组合物中和从现有技术的已知组合物中回收的TGF-jS超家族成员的生物活性；表3比较了应用根据本发明制备的药物和应用现有技术组合物后获得的注射疼痛的评估结果；以及表4总结了在表4所示的结果。实验结果TGF-jS3大批材料(bulkmaterial)将TGF-j8超家族成员TGF-j33以在20mM乙酸和20%(v/v)异丙醇中浓度为9.1mg/mL的储备液形式提供。将该储备液连续稀释以产生含有TGF-Z3超家族成员TGF-]33的组合物。下文描述了用于下列实验的组合物中含有的TGF-ft的浓度。A.从含有药物组合物的栽药注射器中的回收下列实验研究了TGF-i3超家族成员TGF-j33从含有组合物的载药注射器中的回收，其中该组合物或者是本发明所述的组合物，或者是现有技术中的组合物。Al.栽药注射器的制备通过将上述大批材料连续无菌稀释产生含有浓度为lMg/100/iL的TGF-/3超家族成员TGF-|83的组合物。根据本发明用来产生测试组合物的稀释剂如下i)0.25M麦芽糖(相当于90mg/ml);ii)0.25M葡萄糖(相当于45mg/ml);iii)0.25M蔗糖(相当于86mg/ml);以及iv)0.25M甘露糖(相当于45mg/ml);为了便于比较，通过将储备液进行稀释以产生在DS11中浓度为l/ig/100/iL的TGF-/33溶液(含有磷酸盐緩冲盐水PBS和5。/。(w/v)甘露醇的稀释剂)来制备代表优选的现有技术组合物的组合物。吸取所制备的每种组合物的750pL样品放入单独的lmL无菌注射器中。因此每个注射器都含有确定量的实验组合物或对照组合物，每种组合物中都含有已知量的TGF-(3超家族成员TGF-/33。然后，将含有本发明所述组合物的注射器和含有现有技术组合物的注射器在4°C下储存一周。这些实验储存条件提供了药物组合物在其治疗应用前在冰箱中储存的典型方式的模型。TGF-&的量，回收注射器的内容物(通过从注射器中排出内容物)，通过下面描述的ELISA评估可回收的TGF-]83蛋白的量。A2.用ELISA评估TGF-j3的回收下述试验用于对本发明所述药物组合物中TGF-/3超家族成员TGF-/53的回收和从现有技术组合物中可回收的TGF-i33量进行比较。该试验该可以很容易通过替换适合的捕获抗体和检测抗体以及使用适合的标准曲线来进行调整，以评估其它TGF-i8超家族成员从所关注的药物组合物(例如本发明所述的其它组合物，或者现有技术中已知的对其它照组合物)中的回收。A2.1用于ELISA的平板的制备用100juL/孔的PBS中被稀释至浓度为2/ig/mL的单克隆抗TGF-ft捕获抗体(R&DSystemsMAB643)涂布96微孔板(Falcon353912)。然后将这些平板密封，并在室温下孵育过夜，以使该抗体粘附在该微孔上。孵育后，将每一微孔吸出并且(每次洗涤)用300/xL/孔的冲洗緩冲液(含有0.05。/q(v/v)吐温20的PBS,pH值为7.4),共洗涤3次。通过加入150/xL/孔的含有l%(w/v)BSA、5。/。(w/v)蔗糖和0.05。/。(w/v)叠氮化钠的PBS,将非特异性蛋白结合位点封闭。将含有这种溶液的微孔在室温下孵育1小时。A2.2标准曲线的制备所有的标准稀释液和样品稀释液均在0.25M糖溶液(即麦芽糖、葡萄糖、甘露糖或蔗糖)或者在ELISA稀释剂(含l%(w/v)BSA,0.05%(v/v)吐温20的Tris-緩冲盐水,pH值为7.3)中制备。利用浓度为31.25pg/ml-2000pg/ml的人重组TGF-/53(R&DSystems243-B3)或TGF-i33(在20mM乙酸和20。/。(v/v)异丙醇中浓度为9.1mg/mL的储备液)制备TGF-/33标准系列。A2.3回收试验在每个微孔中加入100ptL体积的样品溶液或标准溶液。然后将平板密封，并在室温下孵育1.5小时。然后，将每个微孔吸出并每次用300jliL/孔的洗涤緩沖液(如上述)洗涤，共洗涤三次。一旦将所述微孔吸出并洗涤后，向每个微孔中加入100jLiL体积的在ELISA稀释剂(如前述)中被稀释至100ng/mL的生物素化抗-TGF-i83检测抗体(R&DSystemsBAF243)。然后将该平板密封，并在室温下孵育1.5小时。随后，将每个微孔吸出并每次用300/iL/孔的洗涤緩沖液(如上述)洗涤，共洗涤三次。随后，向每个微孔中加入在ELISA稀释剂中以1:5000比例稀释的100jLtL/孔体积的链霉抗生物素蛋白HRP(DakoP0397)，密封平板，并在室温下孵育30分钟。然后，将每个微孔抽吸并每次用300/iL/孔的洗涤緩冲液(如上述)洗涤，共洗涤三次。然后向每个微孔中加入100/iL体积的底物溶液(R&DSystemsDY999),盖上平板，在室温下孵育20分钟。随后向每个孩史孔中加入50jitL体积的终止溶液(0.5MH2S04)。30分钟内，在450nm波长(波长校正设定至570nm)处，用微孔板读数器(microplatereader)测定每个微孔中内容物的光密度。然后，通过参照标准曲线确定所述样品中存在的TGF-i33的量，其表示可从所述组合物中回收的TGF-i33的量。在下面的表1中，结果被表示为与代表现有技术中已知的优选组合物的DS11(甘露醇)制剂相比，从该注射器中回收的物质量的增加倍数。A3.回收试验的结果在PBS/甘露醇(DS11)制剂中检测的可回收的TGF-j83为284.8(士0.03)ng/100j^L。在4。C下储存一周后，从含有本发明所述组合物的注射器中回收的TGF-Z33量的增加倍数(与从同样储存条件下放置的含有DS11制剂的注射器中回收的TGF-j83量相比较)见下面表1。结果清晰地显示，与从现有技术中已知的优选组合物中可回收的水平相比，本发明所述药物组合物能够极大地增加其中含有的TGF-0超家族成员的回收量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>B.本发明第一方面所述的药物组合物中含有的TGF-^超家族成员的生物活性根据如下试验测定本发明所述组合物中含有的TGF-/3超家族成员TGF-Z33的固有生物活性，该试验利用了TGF-Z3超家族成员抑制水貉肺上皮细胞增殖的能力。然后，所含有的TGF-P超家族成员的生物活性可通过测定其ICso值(观察到的50%抑制细胞增殖反应的浓度)来评估。较目的的已知组合物中含有的其它TGF-i8超家族成员的生物活性的合适方法。Bl.生物活性测试的详细实验方案简而言之，本发明第一方面所述组合物中含有的TGF-Z3的生物活性可以通过测量该TGF-0超家族成员对水貂肺上皮细胞(Mv-l-Lu)(ATCC目录号CCL-64)增殖的抑制来确定。对增殖的抑制作用可以通过使用MTT试剂(Sigma目录号M2279)来评估。MTT是3-(4，5-二甲基-2-p塞唑基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑，可溶的四唑盐，其通过细胞的代谢作用(线粒体脱氢酶)纟皮转化成其不溶性formazan产物。将该不溶性formazan结晶溶解在酸化的异丙醇中，并在波长570nm处用比色法测量所得溶液的强度。简而言之，将lxl0Vml水貂肺上皮细胞接种到96孔板内，每孔中含有100/iL培养基(DMEM+10。/。(v/v)胎牛血清，20mM谷氨酰胺，0.1MHepes)。将这些细胞在37。C下在5%(v/v)C02中孵育并使其粘附24小时。将TGF-i83在临使用前在DS11中稀释(即不经过储存)以产生10次最终测定浓度为1.9-500pg/mL的标准曲线，该DS11包含含有5。/。(w/v)甘露醇或0.25M甘露糖的磷酸盐緩冲盐水(PBS),。然后，在向每个含有100/xL细胞培养基的孔中加入100/xL样品之前，将这些样品在细胞培养基中按1:5比例进一步稀释(导致在微孔中按1:2比例进一步稀释，因此最终测定浓度为1.9-500pg/mL)。然后，在37。C下5%(v/v)C02t，将每个孔中的细胞在样品中暴露5天。暴露结束时，在每个微孔中加入50/iLMTT试剂(在PBS中稀释的2mg/ml储备液)。将平板在37°C下5%(v/v)C02中进一步孵育4小时。在这段时间过后，弃去每个微孔中的上清液，并加入100/iL/孔的酸化异丙醇，使沉淀的formazan结晶溶解。然后将在每个孩t孔中溶解的MTT在波长570nm处用96孔板读数器进行量化。利用XLFit3和通过每种制剂的5条单独曲线计算得到的ICso值将所得数据绘图。然后将每种制剂的IQo值表示为这些单独标准曲线的平均值(士标准偏差)。B2.生物活性测试的结果使用现有技术中已知组合物(图3A至3E)和本发明所述组合物(图3F至3J)实施的生物活性测试的五次重复实验结果见图3所示。图3所示单独曲线的平均值(士标准偏差)见表2。结果清晰地说明，与优选的现有技术组合物中含有的TGF-j83所得到的ICso值相比，本发明所述药物组合物中含有的TGF-ft的ICs。值(对水貂肺上皮细胞增殖的抑制作用)极大地减小了。ICso值的减小说明当本发明所述的药物组合物中含有TGF-j3超家族成员TGF-Z33时，获得50%的由该细胞因子发挥的生物活性所需要的TGF-j3超家族成员TGF-j33的量减少。因此，与使用现有技术组合物可以实现的生物活性相比，本发明所述的组合物中含有的TGF-Z3超家族成员的生物活性能够被视为极大地提高了。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>D.研究A和B的总结与现有技术中所述的优选组合物相比，本发明所述药物组合物中含有的TGF-]8超家族成员具有惊人的高回收水平。而且，与现有技术组合物中含有的TGF-j3超家族成员相比，本发明所述组合物中含有的性也有惊人的提高。E.评估与皮内注射制剂相关的局部疼痛和红斑实施研究以评估与皮内注射艮据本发明制备的药物相关的局部疼痛和红斑，以及评估与对照注射现有技术组合物相关的疼痛和红斑。实验用的可注射溶液的制备如上所述。简而言之，将IOOML体积的上述每种制剂皮内注射进志愿者的上臂的内部区域。除了上述的DS11对照之外，已知的局部麻醉剂利多卡因溶液也用作另一对照。注射引起的疼痛和红斑由志愿者和医生进行了分类。将表3中所示的每一种溶液相关的局部疼痛和红斑分别进行评估。志愿者和医生都参与了这项评估工作。基于下列分类(按严重性升高排列)，对因使用不同的制剂引起的疼痛或红斑的程度进行评估i)无ii)极少iii)轻微iv)显著评估结果如表3所示，以及这些结果被进一步总结在表4中。结果表明，与现有技术中已知的可注射的组合物相比，根据本发明制备的药物持续减轻注射疼痛。结果清晰地说明，根据本发明制备的药物适于用作能够减轻因注射其它物质引起的注射疼痛的载体。发现注射含有甘露醇的本发明所述药物比注射单独基于甘露醇的组合物引起更轻的注射疼痛，这个发现特别示例性说明了上述结果。F.研究E的总结根据本发明制备的药物具有惊人地预防或减轻注射疼痛的能力。这种能力在与已知的麻醉剂(例如利多卡因)和现有的优选的可注射药物(例如基于甘露醇的制剂DS11)作比较时均得以体现。迄今为止经过观'J试的所有糖均表现出根据本发明制备的药物的该有益特性，但是由糖醇甘露醇组成的制剂均未表现出该有益特性。表3样<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>权利要求1.药物组合物，其含有TGF-β超家族成员和糖，糖的浓度足以改进所述TGF-β超家族成员的回收和/或提高所述TGF-β超家族成员的生物活性。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述糖为麦芽糖。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述糖选自葡萄糖或甘露糖。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为大于50mg/ml。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为51mg/ml-200mg/ml。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为60mg/ml-15Omg/ml。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为70mg/ml-100mg/ml。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为80mg/ml-95mg/ml。10.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为85mg/ml-90mg/ml。11.可溶性药物组合物，其含有TGF-i8超家族成员和糖，其中所述糖的比例为在将所述组合物溶解以形成生理溶液时，使得所述糖的浓度足以改进所述TGF-j8超家族成员的回收和/或提高所述TGF-j8超家族成员的生物活性。12.根据权利要求11所述的可溶性药物组合物，其中所述糖的比例为在将所述组合物溶解以形成生理溶液时，使得所述糖的浓度为大于50mg/ml。13.可溶性的药物组合物，其含有TGF-Z3超家族成员、钠离子源和糖，所述钠离子源的量和所述糖的量为在将所述组合物溶解后，产生的钠离子浓度为130mEq/L-160mEq/L,使得所述糖的浓度足以改进所述TGF-i8超家族成员的回收和/或提高所述TGF-i8超家族成员的生物活性。14.根据权利要求13所述的可溶性药物组合物，其中所述钠离子源的量和所述糖的量为在将所述组合物溶解后，产生的钠离子浓度为130mEq/L-160mEq/L,使得所述糖的浓度为大于50mg/ml。15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述TGF-]8超家族成员选自TGF-A、TGF-]S2或TGF-/53。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述TGF-i3超家族成员为TGF-i83。17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物用于伤口愈合。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物用于促进伤口愈合和/或用于预防或抑制瘢痕形成。19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过注射方式给药。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过皮内注射方式给药。21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过皮下注射方式纟合药。22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过静脉注射方式给药。23.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过肌肉注射方式给药。24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为以腹膜内滴注剂形式给药。25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为以滴眼剂形式给药。26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过支架给药。27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过緩释介质给药。28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物含有增稠剂。29.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物含有触变剂。30.载药容器，其含有权利要求1至29中任一权利要求所述的药物组合物。31.根据权利要求30所述的载药容器，其中所述容器为注射器。32.根据权利要求30所述的载药容器，其中所述容器为小瓶。33.治疗方法，其包括向需要TGF-j8超家族成员的治疗活性的个体给予治疗剂量的权利要求1至29中任一权利要求所述的组合物。34.促进伤口愈合和/或抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括向需要所述促进和/或抑制的患者给予治疗有效量的权利要求1至29中任一权利要求所述的组合物。35.糖在改进药物组合物中含有的TGF-j3超家族成员的回收和/或提高所述TGF-j3超家族成员的生物活性中的用途。36.根据权利要求35所述的用途，其中所述糖选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。37.根据权利要求36所述的用途，其中所述糖为麦芽糖。38.根据权利要求35至37中任一权利要求所述的用途，其中所述糖的浓度为大于50mg/ml。39.根据权利要求35至38中任一权利要求所述的用途，其中所述TGF-i3超家族成员选自TGF-A、TGF-Z2或TGF-)S3。40.根据权利要求39所述的用途，其中所述TGF-]8超家族成员为TGF-A。41.糖在制备用于预防或减轻注射疼痛的药物中的用途。42.根据权利要求41所述的用途，其中所述糖选自麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或甘露糖。43.根据权利要求42所述的用途，其中所述糖为麦芽糖。44.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的用途，其中所述糖的浓度为大于50mg/ml。45.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述糖用于制备可注射的药物。46.根据权利要求41至45中任一权利要求所述的用途，其中所述药物还含有治疗活性试剂。47.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物制剂含有能够促进伤口愈合的治疗活性试剂。48.根据权利要求46或权利要求47所述的用途，其中所述药物含有能够减少瘢痕形成的治疗活性试剂。49.根据权利要求46至48中任一权利要求所述的用途，其中所述治疗活性试剂含有TGF-Z3超家族成员。50.根据权利要求49所述的用途，其中所述TGF-0超家族成员选自TGF隱iS!、TGF-(S2或TGF画/3。51.根据权利要求50所述的用途，其中所述TGF-j3超家族成员为TGF-jS3。52.根据权利要求41至51中任一权利要求所述的用途，其中所述药物还含有麻醉活性试剂。53.根据权利要求52所述的用途，其中所述麻醉活性试剂是可注射的局部麻醉剂。54.根据权利要求53所述的用途，其中所述药物还含有利多卡因。55.根据权利要求41至54中任一权利要求所述的用途，其中所述药物还含有整容活性试剂。56.根据权利要求41至55中任一权利要求所述的用途，其中所述药物还含有诊断活性试剂。全文摘要本发明提供了含有TGF-β超家族成员和糖的药物组合物，所述组合物改进其所含有的TGF-β超家族成员的回收和/或提高该TGF-β超家族成员的生物活性。本发明也涉及糖在改进药物组合物中TGF-β超家族成员的回收或提高该TGF-β超家族成员的生物活性中的用途。本发明还描述了这些药物组合物的用途，特别是在伤口愈合和纤维化中的用途。而且，本发明公开了用于预防或减轻注射疼痛的药物。文档编号A61P29/00GK101262877SQ200680033479公开日2008年9月10日申请日期2006年7月12日优先权日2005年7月12日发明者修·莱弗蒂,尼克·奥克莱斯顿,沙伦·奥凯恩,简·凯利,韦恩·伯里尔,马克·弗格森申请人:瑞诺弗有限责任公司