专利名称：：稳定于玻璃状颗粒中的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有稳定于水溶性玻璃状颗粒中活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与活性无水载体液体混合，玻璃状颗粒在该液体中不可溶，由此该组合物可以通过注射来向动物或患者施用。注射后，玻璃状颗粒在机体液体中溶解，释放出活性成分。技术背景对于适于用作这类组合物中的载体的液体，已有多种建议。基本要求是，它应当是完全无毒的，且这些颗粒在其中应当不能溶解。在满足这些要求的油性液体的试验中，起初发现颗粒倾向于沉降于液体底部。为避免该问题，最近建议选择特别稠密的液体以及向颗粒中加入更为稠密的添加剂以使它们的密度与液体相匹配。该密度匹配技术已经显示出相当的前景，但是选择高密度液体这一要求大大限制了对液体的选择；而且那些满足高密度要求的液体由于其它方面的原因而不能令人满意。
发明内容本发明旨在着力解决上述问题。目前已经发现，通过向颗粒中加入仅仅少量的液体，根据所加入液体的量会形成一种具有膏状或糊状连续性的可流性混合物。如果相对于固体的量没有过多的液体，颗粒就不会分散开，因此可用于该类型组合物的液体的选择就得到了大大的提高。根据本发明，提供一种含有稳定于玻璃状颗粒中活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种液体混合使得它们可经过皮肤注射给患者，其特征在于，颗粒与液体的比例高至足以防止颗粒沉积于液体的顶部或者底部。换言之，本发明提供一种含有稳定于玻璃状颗粒中活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种载体混合，使得它们经过皮肤注射给患者，其特征在于，选择载体及其量以使得混合物具有防止颗粒从载体中分离的粘度或稠度。由于仅需要少量的液体，因而与常规技术相比，所需要注射的组合物的体积是微小的。可以理解的是，通过使用本发明，与将液体选择限制于那些密度能够与玻璃状颗粒相匹配液体的在先技术考虑相比，可以使用非常广泛的液体。这意味着，可以从目前能够使用的大量液体中寻求其它需要的性能。假定能够使颗粒湿润的液体具有使得各颗粒被包被有液体层，从而在颗粒间有效形成支持流动的润滑剂。然而，试验已显示，"可润湿性"不是一个必需的特性。当亲水糖类玻璃状颗粒样品与疏水异三十垸润滑油充分混合时，形成一种稀薄的糊状混合物，其过厚以至于不能使得固体与液体组成分离，但却使它们足以自由流动从而穿过常规的皮下注射针头。已知适于注射的另一种疏水液体是芝麻籽油。应用本发明的另一种可能的优点是，由于所注射的组合物相对于常规的非粘性液体而言，是相对粘稠的或者甚至于是半固态的，相信其在机体中缓慢分散，将以数日释放其活性成分。上述材料中的一些，例如聚乙二醇，范围从低粘度液体跨至固体蜡。这使得有可能将通常的蜡质聚乙二醇加热制成液体，将颗粒分散于其中，之后使其固化。如果这是在针头中完成的，固化即形成一个蜡质塞。由于蜡质遇冷收縮，因此该蜡质塞可以容易地被推出针头进入患者体内。因此，根据本发明的第二方面，提供一种含有稳定于玻璃状颗粒中活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种载体混合，由此它们能够经过皮肤注射被运送给患者，其特征在于，该载体是蜡质或半固体材料。根据本发明的第三方面，提供一种用于将药物制剂注射进患者的设备，所述药物制剂含有保存于玻璃状颗粒中的活性成分，该设备包括皮下注射针头；其特征在于，所述颗粒与能够固化或半固化可置入(Settable)载体材料混合从而在针头中形成一个实体；以及将该固体或半固体实体推出针头并进入患者的装置。参照附图通过以下实施例来描述可完成本发明的两种途径，其中图1和2是根据本发明并采用亲水液体构建的第一组合物的放大图；图3是采用疏水液体的第二组合物的类似视图；以及图4描绘了根据本发明构建且预填充有图1、2或3所示组合物的运送装置。具体实施方式首先参照图1,其中显示，高度放大的组合物，含有如专利说明书WO02/32402所述组合物的喷雾干燥颗粒1，并且含有由糖类玻璃状物和比如疫苗这样的活性成分组成的混合物。向这些颗粒中添加少量的液态聚乙二醇。两种材料间的分子间力(表面张力)使得液体将颗粒润湿，从而在其表面形成液体层。这些液体层防止颗粒相互接触并形成能够允许颗粒间彼此滑动的润滑剂。最终，该混合物将自由流动，例如通过皮下注射针。从图1注意到，颗粒间隙并未被完全填充。这意味着，混合物中还捕获有一些空气，这可能是不利的。图2显示与图l类似的另一组合物，但是液体2的体积比率更高。该组合物中，颗粒间隙正好被填充，但是没有多余的液体使固相和液相分离。由此得到图2组合物的优点但却不存在捕获空气的问题。如图2所示的另一种组合物，是通过将1ml糖类玻璃状颗粒加入1ml疏水异三十烷润滑剂，并用玻璃状棒充分混合五分钟制得。随着混合的持续进行，该混合物逐渐变得越来越具流动性，最终具有薄的膏状或糊状连续性。这些组合物各自的一个特征是，如果其中加入了实质上更大比例的液体，固体颗粒不可能维持悬浮于其中。它们最终将沉淀，且该混合物在使用前需要再次搅拌。现在参考图4，其中显示皮下注射针4的剖面图，其较低端4A以斜角切割形成一个锐角末端4B。其在贮存期间用塑料帽5保护。针头内是杆6，其较低末端6A以与管4斜角角度相同的角度斜切。针4用如上所述组合物7填充。图4的成分构成预填充注射器的一部分，该注射器包括了一些未显示的用于将杆6朝针的尖端推进的机械装置，使得杆和针的斜面末端是一致的。使用时，将帽5除去，将针推入患者体内，之后操作上述机械装置以将组合物7推出。权利要求1、一种含有稳定于玻璃状颗粒中的活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种液体混合使得其经过皮肤注射给患者，其特征在于，所述颗粒与液体的比例足够高以防止颗粒沉积于液体的顶部或者底部。2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述液体具有足够的量以在相邻颗粒间形成润滑剂。3、根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，基本上所有液体都被分子间力限制于颗粒间。4、根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述液体包括芝麻籽油或异三十烷或聚乙二醇。5、一种将前述任一项权利要求所述的组合物经过皮肤注射给患者的设备，包括容纳所述组合物的管，所述管具有足够锐利的尖端以及足够小的直径以刺穿患者的皮肤；和活塞，用于在管的尖端刺穿患者皮肤后将组合物从管的尖端推出。6、一种含有根据权利要求1至4任一项所述的组合物的预填充的注射器和针。7、一种含有稳定于玻璃状颗粒中的活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种载体混合使得其经过皮肤注射给患者，其特征在于，选择载体及其用量，使得混合物具有防止颗粒从载体中分离的粘度或稠度。8、一种含有稳定于玻璃状颗粒中的活性材料的药物组合物，所述玻璃状颗粒与一种载体混合，使得其经过皮肤注射给患者，其特征在于，所述载体是半固态的。9、一种用于将药物制剂注射给患者的设备，所述药物制剂含有保存于玻璃状颗粒中的活性成分，所述设备包括皮下注射针头；其特征在于，所述颗粒与能够固化或半固化可置入载体的材料从而在针头中形成一个实体；和将所述固体或半固体实体推出针头并进入患者的装置。全文摘要目前针对用于含有玻璃状颗粒的药物组合物的液体介质载体的方案存在着与玻璃状颗粒凝聚有关的问题。之前通过使颗粒密度与其所悬浮其中的液体的密度相匹配，解决了该问题。然而，这却大大地限制了可用液体载体的选择。已经发现解决该问题的替代技术方案。通过仅仅向颗粒(1)中加入少量的液体(2)，形成膏状或糊状连续的可流动混合物。如果没有太多的液体(2)，颗粒(1)不会分散开来，因此可用于该类型组合物的液体载体的选择就得到了大大的提高。文档编号A61K9/00GK101277679SQ200680036065公开日2008年10月1日申请日期2006年10月4日优先权日2005年10月4日发明者布鲁斯·罗瑟申请人:剑桥生物稳定性有限公司