糖尿病治疗剂的制作方法

专利名称：糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作糖尿病治疗剂的芳香族化合物。
技术背景作为芳香族化合物，下了文献中记载的化合物是已知的。(l)作为疼痛等的治疗剂，专利文献1(WO2003/016254)记载了下式所示式中R'为COOH， COOR、W为烷基等)等等；A为亚烷基等；W为烷 基等；m为0， l或2; B为苯环等；Q为亚烷基-Cyc2(Cyc2为杂环等)，亚 烷基-O-苯环等等；n为O, l或2; D为O-亚烷基，NHCO-亚烷基等等；及 R 为苯环，萘环等等，其具有前列腺素E2受体拮抗作用。(2)作为疼痛、糖尿病性视网膜病等的治疗剂，专利文献2(W099/47497) 记载了下式所示的化合物式中HET为5-至12-员单环或双环的芳环；R1， R"和W各自独立地为 H,鹵素，低级烷基等；A为O， S(O)n等；B为-(0^18)2》-丫-((:(1118)2)9- (p 和q各自独立地为0 3); X为5-至10-员单环的芳基或杂芳基或者双环的芳 基或具有1~3个选自O、 S(O)n和N(O)m的杂原子的杂芳基，其在必要时被 R"和R"所取代(A和B与所述芳基或杂芳基相连，并且彼此处于邻位)；Y 为O， S(O)n, NR17,化学键或-CR'^CR^-; Z为OH或NHS02R19; R口各 自独立地为H,低级烷基或Bn; R"各自独立地为H， F,低级烷基等；R19 为低级烷基，低级链烯基，低级炔基，CF3， HET(Ra)4.9，低级烷基-HET(Ra)4.9的化合物:或低级炔基-HET(Ra)4-9;及Ra为H, OH,卤素，CN， N02,氨基，C,-6烷基，CL6链烯基，d-6炔基，d—6烷氧基等，其为前列腺素受体配体。(3)作为血栓症、啤喘等的治疗剂，专利文献4(EP-A-562796)记载了下式 所示的化合物教虞。
(')式中X为氢原子，低级烷基或卣原子；Ri为羧基或低级烷氧基羰基；Y 为氧原子，N为0 5的整lt; Z为H.0—或R"为氢原子或低级烷基；及m为O或l,其为血栓烷A2拮抗剂和白细 胞三烯拮抗剂。(4)作为用作显影液(显影剂，developing agent)的聚合物的原料，专利文 献5(US-A-2004/ 137380)记载了下式所示的化合物(5)作为炎症的治疗剂，专利文献6(美国专利第5597833号)记载了下式 所示的化合物式中A， B， D， E, G和L各自独立地为H等；R'为卣素，不高于C8 烷基，链烯基等(其可依需要被苯基等取代)；112为H等；R 为OH, NR4S02R5 等；W为H等；RS为CF3，苯基等，其具有5-脂氧合酶抑制作用。(6)作为异喹啉合成的中间体，非专利文献l(Perkin Trans， 1， 275 (1985)) 记载了下式所示的化合物(7)非专利文献2(Archiv der Pharmazie, 316(6), 694-6 (1983))记载了下式 所示的化合物(8)非专利文献3(ArchPharm., 141 (1964))记载了下式所示的化合物:过氧化物酶体增殖物激活受体y (PPAR力是以甾类激素受体和曱状腺激 素受体为代表的核激素受体总科中的一员，其在脂肪细胞分化开始时表现为 诱导的表达并作为主调节剂在脂肪细胞分化中发挥重要作用。PPARy结合到 配体上，与类视黄醇X受体(RXR)形成二聚体，且该二聚体结合在核中靶基 因的响应元件上，直接控制(活化)转录效率。近年来，已经提出这样的可能性，即作为前列腺素D2代谢产物的15-脱氧-A12.14前列腺素J2是PPARy的内源性配体，而且已经澄清以噻唑烷 二酮衍生物为代表的某些胰岛素敏化剂具有PPARy配体活性，且该活性的 强度与降血糖作用或脂肪细胞分化促进作用类似[非专利文献4(Cdl， 83， 803 (1995));非专利文献5(The Journal of Biological Chemistry, 270, 12953(1995》； 非专利文献6(Journal of Medicinal Chemistry, 39， 665 (1996))]。还业已阐明1 )PPARy表达在源于人脂肪肉瘤的培养细胞中，且PPARy 配体的加入纟冬止其生长[非专利文献7(Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America, 94, 237 (1997))]; 2)以吲咪美辛和 phenoprofen为代表的非甾体抗炎药物具有PPARy配体活性[非专利文献8 (The Journal of Biological Chemistry, 272, 3406 (1997))]; 3)PPARy高度表达在 活化的巨噬细胞中，且其配体的加入导致与炎症有关的基因的转录抑制[非 专利文献9(Nature， 391， 79 (1998))]; 4)PPARy配体抑制单核细胞产生炎性细 胞因子(TNFa, IL陽1(3, IL-6)[非专利文献10(Nature， 391, 82 (199S))]等。发明内容发明要解决的问题需要开发预防或治疗糖尿病的药剂，该药剂伴随较少的副作用如体重增 加、脂细胞积聚、心脏肥厚等。 解决该问题的手段本发明人发现，下面式(I)所示的化合物具有优异的降血糖作用，并且可 用于预防或治疗糖尿病，这导致本发明的完成。因此，本发明涉及下列内容。[l]一种用于预防或治疗糖尿病的药剂，其包含下式所示的化合物或其 盐(下文中有时称作化合物(I))或者它们的前药式中环A为任选被进一步取代的芳环； Ar为任选取代的单环； R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基； R"为氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基； X为主链具有1或2个原子的间隔基； Y为化学键或者主链具有1或2个原子的间隔基； W为任选取代的具有1~20个碳原子的二价烃基； Z为-CONRaS02- , -S02NRaCO- , -S02NRaCOO- , -NRaS02-, -OCONRaSOr ， -OCONRaS02NRc- , -OCONRc- , -NRaCONRbS02-,-1^^02]^\:00-或-(:0服$02服￡:-(m。Rb各自独立地为氬原子，任选取 代的烃基或氨基保护基，Re为氢原子，任选取代的烃基或氨基保护基，或者Re和R2与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环)。 [2]—种胰岛素壽文化剂，其包含化合物(I)或其前药。 [3]前述[1]的药剂，其中Ar为任选取代的单环芳环。 [4]下式所示的化合物或其盐，式中A, Ar, R1, R2, X, Y, W， Z如前述[l]中所定义的(条件是Ar 不为未取代的苯环)，其不包括下列化合物(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉_2-基曱氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸，(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸乙酯，[4-(二乙氨基)-2-曱基苯基]氨基曱酸1-{4-曱氧基-2-[(4-乙烯基苄基)氧基] 苯基}乙酯，N-{2-[4，5-二曱氧基-2-(2-噻吩基羰基)苯基]乙基〉-N,4-二曱基苯磺酰胺， N-(2，2-二曱氧基乙基)-N-(3-[6-(((2，2-二曱氧基乙基)[(4-曱基苯基)磺基]氨基}曱基)-2,3-二曱氧基苯氧基]-4-曱氧基苄基}-4-曱基苯磺酰胺，及苯基氨曱酸2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙基]-4,5-二曱氧基千酯。 [5]前述[4]的化合物或其盐，其中Ar为任选取代的单环芳环。 [6]前述[4]的化合物或其盐，其中Ar为任选取代的5-或6-员单环的芳杂环。[7]前述[4]的化合物或其盐，其中Ar为取代的苯环。 [8]前述[4]的化合物或其盐，其中X为氧原子。 [9]前述[4]的化合物或其盐，其中Z为-CONRaS02-。 [10]前述[4]的化合物或其盐，其中R'为(1) Cwo烷基或C2.,o链烯基，其各自任选被1~3个选自下列的取代基所 取代Cw烷氧基，其任选被d—6烷氧基取代； 氨曱酰基，其任选被CL6烷基单取代或二取代； 芳香性杂环基，其任选被Cw烷基取代；非芳香性杂环基,其任选被1 3个选自C,-6烷基和氧代基的取代基取代；CL6烷氧基-羰基；羧基；羟基；氛基；曱硅氧基，其任选被1 3个选自(3.6烷基和(:6.14芳基的取代基取代；C^烷基-羰氧基；Cw。环烷氧基；Cw。环烷基-d-6烷氧基；Cw烷基磺酰基；(^.6烷基-羰基；及氨磺酰氧基；(2) Cwo环烷基；(3) C6-14芳基；(4) C7-13芳烷基；(5) Cwo环烷基-Cw烷基；(6) 单环的非芳香性杂环基；或者(7)单环的芳香性杂环基。 [11]前述[4]的化合物或其盐，其中W为(1) 氢原子；(2) d.u)烷基或C2.u)链烯基，其各自任选被1 3个选自下列的取代基所取代Cw烷氧基；卣原子；羟基；氰基；d.6烷硫基；氨曱酰基；C6.14芳 氧基；氨基，该氨基任选被1或2个选自C，6烷基，Cw烷基-羰基和C6.14 芳基的取代基所取代；芳香性杂环基，其任选被1 3个CL6烷基所取代；及 非芳香性杂环基，其任选被1 3个选自Q—6烷基和氧代基的取代基所取代；(3) Cwo环烷基，其任选被d-6烷基取代并任选与苯环稠合；(4) Cw4芳基，其任选被1~3个取代基所取代，该取代基选自任选被1 3 个卣原子取代的Cw烷基，羟基，(^.6烷氧基，囟原子，硝基，及氰基；(5) Cw3芳烷基，其任选被1~3个选自6烷氧基和<:6.14芳基的取代基 所取代；(6) Cwo环烷基-d-6烷基；或者(7) 非芳香性杂环基，其任选被氧代基所取代。[12]前述[4]的化合物或其盐，其中环A为苯环或者5-或6-员芳杂环。 [13]前述[4]的化合物或其盐，其中Y为化学键、-0-或-302-。 [14]前述[4]的化合物或其盐，其中W为C,—6亚烷基或<:2.6亚链烯基。 [15]前述[4]的化合物，其为3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-N-(戊基磺 酰基)丙酰胺，(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，(戊基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲 氧基乙氧基)苯基]丙酯，3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺，3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-111-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基) 丙酰胺，(P-[3-丁氧基-l-p,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙基H黄酰基)氨基曱酸丁酯，(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[2-乙氧基-l-(乙氧基基)乙氧基]苯基} -N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比 啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯，{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡 咬-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯，3陽[2-{[3陽氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙酰胺，(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，或者{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比 啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙酯，或其盐。[16]前述[4]的化合物或其盐的前药。[17]—种药剂，其包含前述[4]的化合物或其盐或者它们前药。 [18]—种预防或治疗哺乳动物糖尿病的方法，该方法包括将化合物(I)或其前药给药于哺乳动物。[19]一种改善哺乳动物胰岛素抵抗(insulin resistance)的方法，该方法包括将化合物(I)或其前药给药于哺乳动物。[20]化合物(I)或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病的药剂中的用途。 [21]化合物(I)或其前药在胰岛素敏化剂的制备中的用途。发明效果根据本发明，可以提供预防或治疗糖尿病的药剂，该药剂伴随较少的副 作用如体重增加、脂细胞积聚、心脏肥厚等。


图1是得自实施例2的结晶的X-射线粉末衍射图。 图2是得自实施例12的结晶的X-射线粉末衍射图。 图3是得自实施例198的结晶的X-射线粉末衍射图。 图4是得自实施例204的结晶的X-射线粉末衍射图。 图5是得自实施例208的结晶的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面具体说明式(I)中各符号的定义。在本说明书中，"卣原子"为氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，除非另 有说明。在本说明书中，"C^烷基"为曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁 基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，l-乙基丙基，己基，异己基，U-二曱基丁基，2,2-二曱基丁基，3,3-二曱基丁基，2-乙基丁基等，除非另 有说明。在本说明书中，"C^烷氧基"为曱氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基， 丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，除非另有说明。在本说明书中，"CL6烷氧基-羰基"为曱氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等，除非另有说明。在本说明书中，"Cw烷基-羰基"为乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基， 戊酰基，异戊酰基，己酰基等，除非另有说明。R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基。R"为氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基。作为R^或R"的"任选取代的烃基"中的"烃基"，例如，可以提及Cwo烷 基，C詣链烯基，Cwo炔基，Cwo环烷基，C3.,o环烯基，Cno环二烯基，C6—14芳基，Cw3芳烷基，C^3芳基链烯基，C3-,o环烷基-CL6烷基等。作为CuH)烷基，例如，可以提及曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，l-乙基丙基，己基，异己基，U-二曱基丁基，2,2-二曱基丁基，3,3-二曱基丁基，2-乙基丁基，庚 基，辛基，壬基，癸基等。作为Cw()链烯基，例如，可以提及乙烯基，l-丙烯基，2-丙烯基，2-甲 基-l-丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，l-戊烯基， 2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-曱基-3-戊烯基，l-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，l-辛烯基等。作为Cwo炔基，例如，可以提及乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔 基，2-丁炔基，3-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己 炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，l-庚炔基，l-辛炔基等。作为Cwo环烷基，例如，可以提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环 [3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基 等。作为Cwo环烯基，例如，可以提及2-环戊烯-l-基，3-环戊烯-l-基，2-环己埽-l-基，3-环己烯-l-基等。作为CM。环二烯基，例如，可以提及2,4-环戊二烯-l-基，2,4-环己二烯 -l陽基,2,5-环己二烯-1-基等。上述Cw。环烷基、Cwo环烯基和CMo环二烯基各自可与苯环稠合，而 且作为这种稠环基，例如，可以提及茚满基，二氢萘基，四氢萘基，芴基等。 另外，作为前述烃基，还可以提及交联的烃基如降莰烷基，金刚烷基等。作为C6.14芳基，例如，可以提及苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联 苯基等。作为(:7.13芳烷基，例如，可以提及节基，苯乙基，苯丙基，萘曱基， 联苯曱基等。作为C卬芳基链烯基，例如，可以提及苯乙烯基等。作为C3-,o环烷基-C,-6烷基，例如，可以提及环丙基曱基，环己基曱基等。作为前述"烃基，，而示例的Cwo烷基、Cwo链烯基和Cwo炔基在可取代 的位置可具有1 3个取代基。作为这种取代基，例如，可以提及(1) Cwo环烷基(例如，环丙基，环己基)；(2) C^4芳基(例如，苯基，萘基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代 基选自任选被1 3个卣原子取代的Cl6坑基，羟基，d—6烷氧基，囟原子 和C,-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基)；(3) 芳香性杂环基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，哺、唑基，噻唑基， 四唑基，"恶二唑基，吡。秦基，喹啉基，卩引哚基，咪唑基)，其任选被1 3个 取代基取代，该取代基选自任选被1~3个由原子取代的Q-6烷基，羟基， C^烷氧基，及卤原子；(4) 非芳香性杂环基(例如，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代 吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，间二氧杂环戊烯基，二氧戊环基，1,3-二氢-2-苯并呋喃基，噻唑烷基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自任选被1~3个卤原子取代的C^烷基，羟基，d—6烷氧基，氧代基和卣 原子；(5) 氨基，其任选被1或2个取代基取代，该取代基选自C!-6烷基，d-6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，Cw4芳基(例如，苯基)，Cw4芳基-羰基(例如，苯曱酰基)，C7_I3芳烷基-羰基(例如，苯曱基羰基，苯乙基羰基)，(^-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基)，Cw4芳基-氨基羰基(例如，苯基氨基羰基，1-萘基氨基羰基，2-萘基氨基羰基)，C7.13芳烷基-氨基羰基(例如，千基氨基羰基)，Cw烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基，乙基磺酰基，异 丙基磺酰基)，Cw4芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，曱苯磺酰基，l-萘磺酰基，2-萘磺酰基)，及Cw3芳烷基磺酰基(例如，千基磺酰基)；(6) 脒基；(7) d—6烷基-羰基，其任选被1~3个卣原子所取代；(8) d—6烷氧基-羰基，其任选被1~3个卣原子所取代；(9) CL6烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基)，其任选被1 3个由原子所取代；(10) 氨曱酰基，其任选被选自下列的取代基单取代或二取代任选被1 3个卤原子取代的d,6烷基，Q-m芳基(例如，苯基)，Cw3芳烷基(例如，千基)，及芳杂环-CL6烷基(例如，糠基)；(11) 硫代氨曱酰基，其任选被CL6烷基单取代或二取代，该d，6烷基任选净皮1 3个卣原子所取代；(12) 氨磺酰基，其任选被CL6烷基单取代或二取代，该CL6烷基任选被1~3个卣原子所取代；(13) 羧基；(14) 羟基；(15) CL6烷氧基，其任选被1 3个取代基取代，该取代基选自卣原子， 羧基，C卜6烷氧基，及C,—6烷氧基-羰基；(16) C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基)，其任选被1~3个囟原子所取代；(17) C3.k)环烷氧基(例如，环丙氧基，环己氧基)；(18) Cw3芳烷氧基(例如，千氧基)；(19) Cw4芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)；(20) d—6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，叔丁基羰氧基)；(21) 巯基；(22) d-6烷硫基(例如，曱硫基，乙硫基)，其任选被1 3个卣原子所取代；(23) Cw3芳烷硫基(例如，千硫基)；(24) Cw4芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基)；(25) 磺基；(26) 氰基；(27) 叠氮基；(28) 硝基；(29) 亚硝基；(30) 卣原子；C31)d-6烷基亚磺酰基(例如，曱基亚磺酰基)；(32) 氧代基；(33) Cwo环烷基-Cw烷氧基(例如，环丙基曱氧基)；(34) C,-3亚烷二氧基(例如，亚曱二氧基，亚乙二氧基)；(35) 肟基，其任选被Cw烷基取代；(36) 曱硅氧基(silyloxy),其任选被卜3个取代基取代，该取代基选自 C卜6烷基和C^4芳基(例如，三异丙基曱硅氧基，叔丁基(二苯基)曱硅氧基)；(37) Cw4芳基-羰基(例如，苯曱酰基)，其任选被1 3个卣原子所取代；(38) 氨磺酰氧基；(39) 氨曱酰氧基；等等。当使用两个或多个取代基时，所述取代基可以相同或相异。作为前述"烃基"而示例的C3-!。环烷基，Cwo环烯基，Q-,Q环二烯基， Cw4芳基，Cw3芳烷基，C8.,3芳基链烯基和Q.K)环烷基-C,.6烷基在可取代的位置任选具有1~3个取代基。作为该取代基，例如，可以提及(1 )作为前述C,.!。烷基等任选具有的取代基而示例的基团；(2) d-6烷基，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自卣原子，羧 基，羟基，C卜6烷氧基，Cw烷氧基-羰基，Cw烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基， 叔丁基羰氧基)，氨甲酰基，及非芳香性杂环基(例如，哌啶子基)；(3) 0:2.6链烯基(例如，乙烯基，l-丙烯基)，其任选被1~3个取代基取代， 该取代基选自卣原子，羧基，羟基，Cw烷氧基，d-6烷氧基-羰基，及氨曱酰基；(4)Cw3芳烷基(例如，爷基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选 自任选被1 3个卣原子取代的CL6烷基，羟基，CL6烷氧基和卤原子；等等。当使用两个或多个取代基时，所述取代基可以相同或相异。作为R'或R"的"任选取代的杂环基"中的"杂环基"，可以提及芳香性杂 环基和非芳香性杂环基。这里，作为芳香性杂环基，例如，可以提及4-至7-员(优选5-或6-员) 单环的芳香性杂环基，其成环原子除了碳原子之外还包含1 4个选自氧原子、 硫原子和氮原子的杂原子，以及稠合的芳香性杂环基。作为稠合的芳香性杂 环基，例如，可以提及这样的基团等，其中该4-至7-员单环的芳香性杂环基 与一或两个选自下列的环稠合含l或2个氮原子的5-或6-员环，含l个硫 原子的5-员环，或者苯环等。芳香性杂环基的优选实例包括单环的芳香性杂环基如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-吹喃基)，噻吩基(例如，2-p塞吩基，3-噻吩基)，吡咬基(例如，2-p比咬基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧咬基(例如，2-嘧咬基，4-嘧口定基，5-嘧啶 基，6-嘧咬基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡。秦基(例如，2-p比。秦 基)，吡咯基(例如，1-p比p各基，2-p比咯基，3-p比咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑 基，2-咪唑基，4-咪峻基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，l-吡唑基，3-吡唑基，4- 吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-蓬唑基)，异p塞唑基(例如， 3-异p塞唑基，4-异p塞唑基，5-异p塞唑基)，嚅唑基(例如，2-嚅唑基，4-嗜唑基，5- 嗜唑基)，异p恶唑基(例如，3-异嗜唑基，4-异-恶唑基，5-异嗝唑基)，喏、二唑 基(例如，1,2，4-嘌二唑-5-基，1，3，4-p恶二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1,3，4-p塞二 哇-2-基)，三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基，1,2，4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基， 1,2，3-三唑-2-基，1,2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-l-基，四唑-5-基)， 三嗪基(例如，1,2,4-三。秦-1-基，1,2,4-三嗪-3-基)等；裯合的芳香性杂环基如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6- p奎啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如， 2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻 吩基)，笨并嚅唑基(例如，2-苯并嚅唑基)，苯并异p恶唑基(例如，7-苯并异嚅唑 基)，苯并p羞唑基(例如，2-苯并遂唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪。坐-l-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，111-1,2,3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-l-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲咮-5-基)，吲唑基(例 如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡溱基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2,3-b]p比。秦-6-基)，咪唑并吡咬基(例如，1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基， 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1 ，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡溱基(例 如，1H-咪唑并[4,5-b]吡噪-2-基)，吡唑并吡咬基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例 如，p比唑并[5,l-c][l，2,4]三嗪-3-基)等;等等。作为非芳香性杂环基，例如，可以提及4-至7-员(优选5-或6-员)单环的 非芳香性杂环基，其成环原子除了碳原子之外还包括1 4个选自氧原子、硫 原子和氮原子的杂原子，以及稠合的非芳香性杂环基。作为稠合的非芳香性 杂环基，例如，可以提及这样的基团等，其中该4-至7-员单环的非芳香性杂 环基与一或两个选自下列的环稠合含l或2个氮原子的5-或6-员环，含l 个硫原子的5-员环，或者苯环等。作为非芳香性杂环基的优选实例，可以提及单环的非芳香性杂环基如氧 杂环丁烷基(例如，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，旅咬基(例如，哌啶子基，2-。底p定基，3-艰咬基，4-哌咬基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代)，哌嗪基(例 如，l-哌。秦基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚曱基亚氨基(例如，六亚曱基亚氨 -l-基)，p恶唑烷基(例如，喝哇烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑 烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)，嗜唑啉基(例如，嚅唑啉-2-基)，噻 唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)， 间二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)，二氢嗜二唑基(例如，4，5-二氢-l，2，4-p恶二唑-3-基)，2_硫代 -1,3-嘌唑烷-5-基，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氬吡喃 基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，疏代吡喃基(例如，4-硫代吡喃基)，四 氬硫代吡喃基(例如，2-四氢硫代吡喃基，3-四氢硫代吡喃基，4-四氢石克代吡 喃基)，l-氧化(oxido)四氢硫代吡喃基(例如，l-氧化四氢硫代吡喃-4-基)，l，l-二氧化(dioxido)四氢硫代吡喃基(例如，1,1 -二氧化四氢硫代吡喃-4-基)，四氢 吹喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-l-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，吡唑啉-l-基)，四氢嗜咬基(例如，四氢嘧啶-l-基)，二氢三唑基(例如，2，3-二氢-lH-l,2,3-三唑-l-基)，四氢三唑基(例 如，2,3,4，5-四氢-lH-l,2,3-三哇-l-基)，氮杂庚环基(例如，氮杂庚环-3-基)等；稠合的非芳香性杂环基如二氢吲味基(例如，2,3-二氢-lH-异吲哚-l-基)， 二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-l-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二嚅英基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二嚅英 基)，二氢苯并二氧杂萆基(例如，3，4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂萆基)，四氢苯 并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氬-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4&色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氢会啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹淋基(例 如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)，四 氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞 。秦-4-基)等；等等。前述"任选取代的杂环基，，中的"杂环基"在可取代的位置任选具有1~3个 取代基。作为这种取代基，例如，可以提及作为前述"任选取代的烃基"中的 "烃基"而示例的Cwo环烷基等可具有的取代基而示例的那些。当使用两个或 多个取代基时，所述取代基可以相同或相异。RM尤选为(l)Cwo烷基(优选曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基)或C2.10 链烯基(优选3-丁烯基)，其各自任选被1~3个选自下列的取代基取代Cw烷氧基(优选曱氧基，乙氧基)，其任选被C,-6烷氧基(优选曱氧基) 取代；氨曱酰基，其任选被d-6烷基单取代或二取代(优选二乙氨基甲酰基)；芳香性杂环基(优选吡咬基，喺二唑基，呋喃基)，其任选被d-6烷基取代；非芳香性杂环基(优选氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氧戊环基，吗啉基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自C"烷基和氧代基；d—6烷氧基-羰基；羧基；羟基；氰基；曱硅氧基，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自Cw烷基和C6.4芳基(优选叔丁基(二苯基)曱硅氧基)；Cm烷基-羰氧基(优选乙酰氧基)；Cwo环烷氧基(优选环丙氧基)；C3-10环烷基-Cw烷氧基(优选环丙基曱氧基)；Cw烷基磺酰基(优选曱基磺酰基)；Cw烷基-羰基；氨磺酰氧基；等；(2) C3-1()环烷基(优选环丙基)；(3) (:6-14芳基(优选苯基)；(4) C7-13芳烷基(优选苄基)；(5) C3-10环烷基-Q-6烷基(优选环丙基曱基)；(6) 单环的非芳香性杂环基(优选四氢吡喃基)；(7) 单环的芳香性杂环基(优选嘧啶基)； 等等。R1更优选为Cw。烷基，其任选被1~3个取代基所取代，该取代基选自任选被d.6 烷氧基取代的Cw烷氧基和羟基。 W优选为(1) 氢原子；(2) d.u)烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基)或C2-h)链烯基(优选丙烯基)，其各自任选被1~3个取代基取代，该取代基选自Cw烷氧基；卣原子；羟基；氰 基；d-6烷硫基(优选曱硫基)；氨曱酰基；<:6.14芳氧基(优选苯氧基)；氨基， 该氨基任选被1或2个选自6烷基，C,-6烷基-羰基和C6.14芳基(优选苯基) 的取代基所取代；芳香性杂环基(优选噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基， 吡嗪基)，其任选被1~3个d，6烷基取代；及非芳香性杂环基(优选四氢呋喃 基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基)，其任选被1~3个取代基取代，该取 代基选自C^烷基和氧代基；(3) CwQ环烷基(优选环己基，环丁基，环庚基，茚满基，四氢萘基)，其任选被C,.6烷基取代并任选与苯环稠合；(4) (^6.14芳基(优选苯基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自 任选被1~3个卣原子取代的Cw烷基，羟基，d—6烷氧基，卣原子，硝基，氰基等；(5) Cw3芳烷基(优选卡基，苯乙基，苯丙基)，其任选被1 3个取代基取 代，该取代基选自CL6烷氧基和C^4芳基(优选苯基)；(6) C3-10环烷基-Cw烷基(优选环丙基曱基)；(7) 非芳香性杂环基(优选氮杂庚环基)，其任选被氧代基取代； 等等。R2更优选为Cwo烷基(优选曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基， 异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基)，其任选被1~3个取代基取代，该 取代基选自d—6烷氧基；卣原子；羟基；氰基；d-6烷硫基(优选曱硫基)； 氨曱酰基；Cw4芳氧基(优选苯氧基)；氨基，该氨基任选被1或2个选自d.6 烷基，Q.6烷基-羰基和C6.,4芳基(优选苯基)的取代基取代；芳香性杂环基(优 选噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咬基，吡嗪基)，其任选被1 3个Cw烷基 取代；及非芳香性杂环基(优选四氢呋喃基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉 基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自Cw烷基和氧代基。环A为任选被进一步取代的芳环。作为该"芳环"，例如，可以提及芳烃， 芳杂环等。作为芳烃，例如，可以提及(:6-14芳烃等。作为(:6-14芳烃，可以 提及构成作为前述R'或R"而示例的Q-M芳基的环。作为芳杂环，可以提及 构成作为前述R'或W而示例的芳香性杂环基的环。芳环优选为苯环，5-或 6-员芳杂环(优选吡唑，吡咯)等。环A的"芳环"被基团-X-、基团-Y-和基团-W-取代，并在可取代的位置 任选进一步具有1~3个取代基。作为这种取代基，可以提及作为前述R'或W而示例的C3-H)环烷基等可能具有的取代基。当使用两个或多个取代基时，所述取代基可以相同或相异。该取代基优选为C卜6烷基。 在式(I)中，基团-X-和基团-W-意指环A上的邻位取代。 环A优选为苯环或者5-或6-员芳杂环(优选吡唑，吡咯；更优选吡唑)，其各自任选被d—6烷基等取代，更优选苯环或者5-或6-员芳杂环(优选吡唑，吡p各；更优选吡唑)。在式(I)中，当环A为苯环或吡唑环时，局部结构式Ar为"任选取代的单环"。这里，所述"单环，，包括"单环芳环"和"单环非 芳香性环"。作为"单环芳环"，可以提及作为前述环A而示例的芳烃和芳杂 环中的单环。单环芳环优选为苯环，5-或6-员单环的芳杂环(优选吡。定，哒。秦， p恶唑，噻唑)等。作为"单环的非芳香性环"，可以提及与作为前述R'或R"而 示例的Cw()环烷基、Cw。环烯基和C4.,o环二烯基对应的Cw。环烷、Cwo环 烯和C4-u)环二烯，以及与作为前述R1或R2而示例的单环非芳香性杂环基对 应的单环非芳香性杂环(尤其是5-或6-员的单环非芳香性杂环，其成环原子 除了碳原子之外还包括1 4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；优选 哌啶，四氢呋喃)。单环非芳香性环优选为Cwo环烷(优选环丙烷，环己烷)， 5-或6-员单环非芳香性杂环(优选哌啶，四氢呋喃)等。Ar优选为任选取代的单环芳环，更优选为"任选取代的5-或6-员单环芳 杂环(优选吡啶，哒。秦，^恶唑，。塞唑；更优选吡咬)"或者"取代的苯环"。Ar的单环(单环芳环和单环非芳香性环)在可取代的位置任选具有l 3个 取代基。作为这种取代基，可以提及作为前述R'或R"而示例的Cwo环烷基 等可能具有的取代基。Ar的取代基优选为(1) 卤原子；(2) d-6烷基，其任选被1 3个卣原子取代(优选曱基，三氟曱基)；(3) C6-14芳基(优选苯基)；(4) 硝基；(5) 羧基；(6) d-6烷基-羰基(优选乙酰基)；(7) d-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)；(8) C6-14芳基-羰基(优选苯甲酰基)；(9) 氨基，其任选被1或2个取代基取代，该取代基选自Cw烷基-羰基(优 选乙酰基)，C^烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)和C,-6烷基磺 酰基(优选甲基磺酰基)等。当Ar的单环芳环为苯环时，Ar优选为取代的苯环。 Ar优选为苯环，5-或6-员单环的芳杂环(优选吡啶，哒溱，喝唑，p塞唑)，Cwo环 烷(优选环丙烷，环己烷)，及5-或6-员单环非芳香性杂环(优选哌啶，四氬吹 喃)，其各自任选具有1 3个选自下列的取代基(1) 卤原子；(2) Ci-6烷基，其任选被1 3个卣原子取代(优选曱基，三氟曱基)；(3) C6-14芳基(优选苯基)；(4) 硝基；(5) 羧基；(6) Cu6烷基-羰基(优选乙酰基)；(7) (^.6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)；(8) C6—14芳基-羰基(优选苯曱酰基)；(9) 氨基，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基选自Cw烷基-羰 基(优选乙酰基)，d-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，及C,.6 烷基磺酰基(优选曱基磺酰基)；等等。Ar更优选为苯环或者5-或6-员单环的芳杂环(优选吡啶)，其任选具有1 3个选自下 列的取代基(1) 卤原子;(2) Cw烷基，其任选被1 3个卣原子取代(优选曱基，三氟曱基)； 等等。X为主链具有1或2个原子的间隔基。如本文中所使用的，所述"主链"是连接环A和环Ar的二价直链，且该 主链的原子数如此计算，使得主链中原子的数目最小。该"主链"由1或2个 选自碳原子和杂原子(例如，氧原子，硫原子，氮原子等)的原子组成，并且 可以是饱和或不饱和的。所述石危原子可以被氧化。Y为化学^t或者主链具有1或2个原子的间隔基。如本文中所使用的，所述"主链"是连接环A和基团-R1的二价直链，且 该主链的原子数如此计算，使得主链中原子的数目最小。该"主链"由1或2个选自碳原子和杂原子(例如，氧原子，硫原子，氮原子等)的原子组成，并 且可以是饱和或不饱和的。所述錄u原子可以被氧化。
在X或Y的"主链具有1或2个原子的间隔基"中，构成主链的碳原子 和氮原子在可取代的位置任选具有一或多个取代基。当使用两个或多个取代 基时，所述取代基可以相同或相异。
作为所述的"取代基"，可以提及作为前述W或I^而示例的C3.u)环烷基 等可能具有的那些取代基。
X或Y的"主链具有1或2个原子的间隔基"的具体实例包括
(1) -(CH2)k-，其中k为l或2(优选画CH2-, -CH2CH2-)，
(2) -(CH2)k -0-(CH2)kl2-，其中kll和k12之一为0而另 一个为0或l(优 选-O-, -OCH2-， -CH20-)，
(3) -(CH2)k21-S(0)k23-(CH2)k22-，其中k21和k22之一为0而另一个为0 或1,且k23为0 3的整数(优选-S-, -SOr， -SCH2-， -CH2S-， -S02CHr, -CH2S02-， -SOr),
(4) -(CH2)k31-NH-(CH2)k32-，其中k31和k32之一为0而另 一个为0或l(优 选-NH-， -NHCHr, -CH2NH-;^,其各自任选被1~3个选自氧代基、C^烷 基等的取代基所取代。X优选为陽(CH2)k-， -(CH2)k -0-(CH2)kl2-， -(012\31國顺-((:112)。2-等，其 各自任选被氧代基取代，更优选为-CH2-, -O-， -CH20-， -NH-, -CO-NH-等， 特别优选为-CH2-和-0-。 X最优选为-O-(氧原子)。
具体地，当Ar为"任选取代的5-或6-员单环的芳杂环(优选吡啶)"时，X 优选为-O-。
当Ar为"任选取代的苯环(优选取代的苯环)"时，X优选为-CH2-。
Y优选为化学键，-(CH2)kll-0-(CH2)kl2-， -(CH2)k21-S(0)k23-(CH2)k2r#, 更优选为化学键，-O-， -S02-， -SOr (-0-S02-或-S02-0-)等，特别优选为化 学键，-O-或-SCV。具体地，优选-O-。
作为W的"具有1~20个碳原子的二价烃基"，例如，可以提及"二价非 环烃基"，"二价环状烃基"，或者通过结合一或多种"二价非环烃基"与一或多 种"二价环状烃基"而得到的二价基团。
这里，作为"二价非环烃基，，，例如，可以提及具有1 20个碳原子的亚 烷基，具有2 20个碳原子的亚链烯基，具有2 20个碳原子的亚炔基等。作为"二价环状烃基"，可以提及通过从具有5~20个碳原子的环烷，具
有5 20个碳原子的环烯或者具有6 18个碳原子的芳烃(如苯、萘、茚、蒽) 中除去任何两个氬原子而得到的二价基团等。具体实例包括1，2-亚环戊基， 1，3-亚环戊基，1,2-亚环己基，1,3-亚环己基，1,4-亚环己基，1,2-亚环庚基， 1,3-亚环庚基，1，4-亚环庚基，3-环己烯-l，4-亚基，3-环己烯-l,2-亚基，2,5-环己二烯-l,4-亚基，1，2-亚笨基，1，3-亚苯基，1,4-亚苯基，1，4-亚萘基，1,6-亚萘基，2，6-亚萘基,2,7-亚萘基,1,5-亚茚基，2，5-亚茚基等。
所述"具有1~20个碳原子的二价经基"优选为具有1 6个碳原子的二价 烃基，并且特别优选
(1) C卜6亚烷基(例如，-CH2-， -(CH2)2-， -(CH2)3-， -(CH2)4-， -(CH2)5-， -(CH2)6-， -CH(CH3)-， -CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)(CH2)2-， -(CH2)2CH(CH3)-， -CH2-CH(CH3)-CH2- ，-C(CH3)2- ，-(CH(CH3))2- ，-(CH2)2C(CH3)2-， -(CH2)3C(CH3)2-， -CH2-CH(CH3)-， -CH2-C(CH3)2-);
(2) C2-6亚链烯基(例如，-CH=CH-, -CH=CH-CH2- ， -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2- , -CH2-CH2-CH=CH-， -CH=CH-CH=CH-， -CH=CH-CH2-CH2-CHr, -CH=C(CH3)-， -CH=C(C2H5)-);
(3) C2—6亚炔基(例如，-C三C陽，-CH2-OC-， -CH2-C三C画CH2-CH2-)等。 W的"具有1~20个碳原子的二价烃基"在可取代的位置任选具有1~3个
取代基。作为这些取代基，例如，可以提及
(1) 卤原子，
(2) 羟基，
(3) 氰基，
(4) 硝基，
(5) CL6烷氧基，其任选被1~3个囟原子取代，
(6) d—6烷硫基，其任选被1 3个卣原子取代， 等等。
W优选为各自任选被Q，6烷氧基取代的CU6亚烷基或C2-6亚链烯基，更 优选d-6亚烷基(优选-CH2-， -(CH2)2-， -(CH2)3-， -CH2-CH(CH3)-或 -CH2-C(CH3)2-;更优选-(012)2-或-(012)3-)或者C2.6亚链烯基(优选-CHK:H-， -CH=CH-CH2-， -01=(:((:&)-或-01=(:((:2115)-;更优选-CH二CH-)。具体地， 优选-(CH2)2-, -(CH2)3XH=CH-。Z 为-CONRaS02- ， -S02NRaCO- , -S02NRaCOO- , -NRaS02-， -OCONRaS02- ， -OCONRaS02NRc- ， -OCONRc- , -NRaCONRbS02-,
-織$02^^(:00-或-(:0服$021^。-。
这里，"Ra"和"Rb"各自独立地为氬原子，任选取代的烃基或氨基保护基，
"R"，为氢原子，任选取代的烃基或氨基保护基，或者W和R"与相邻的氮原 子一起形成任选取代的含氮杂环"。
作为Ra、 Rb或Re的"任选取代的烃基"，可以提及作为前述R'或I^而 示例的那些。
它们当中，优选任选被Cw烷氧基取代的Cw烷基。
作为Ra、 Rb或RC的"氨基保护基"，例如，可以提及曱酰基，<:1.6烷基-羰基，C,-6烷氧基-羰基，苯曱酰基，Cwo芳烷基-羰基(例如，苯曱基羰基)，
(37.14芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基，9-芴基曱氧基羰基)，邻苯二曱酰基，
取代的曱硅烷基(例如，三-C,-6烷基-曱硅烷基如三曱基曱硅烷基，三乙基曱
硅烷基，叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二乙基曱硅烷基；叔丁基二苯基曱 硅烷基)等。这些基团任选被1 3个取代基取代，该取代基选自卣原子， C^烷氧基和硝基。
作为通过W和RM皮此结合而与相邻氮原子一起形成的"任选取代的含
氮杂环"中的"含氮杂环"，例如，可以提及5-至7-员含氮杂环，其成环原子 除了碳原子和至少1个氮原子之外，还包括1或2个选自氧原子、硫原子和 氮原子的杂原子，该含氮杂环任选与苯环稠合。该含氮杂环的优选实例包括 吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌。秦，吗啉，硫代吗啉，氧代哌嗪，氧代 吡咯烷和二氢异。引哚啉。
该含氮杂环在可取代的位置任选具有1~3(优选1或2)个取代基。作为 这类取代基，可以提及作为前述R1或R2而示例的Cw。环烷基等可能具有的 那些取代基。具体地，优选任选被Cu6烷氧基取代的C^烷基，氨曱酰基等。 当使用两个或多个取代基时，所述取代基可以相同或相异。
优选W和Rb各自独立地为氢原子或者任选被Cw烷氧基取代的Cw烷
基，更优选为氢原子。
优选Re为氢原子或C^烷基，或者Re和R"皮此结合与相邻的氮原子一
起形成含氮的杂环(优选吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，硫代吗啉，氧代吡咯
烷，二氢异吲哚啉)，该含氮的杂环任选具有1 3个选自任选被C,-6烷氧基取代的d-6烷基和氨曱酰基的取代基。
Z优选为-CONRaS02-, -S02NRaCOO-， -OCONRaS02-， -OCONRaS02NRc-或-CONRaS02NRe-,更优选为-CONRaS02-等。Z特别优选为-CONHS02-。
在化合物(I)中，其中Ar不为未取代的苯环的化合物是新的，其不同于 下列化合物
(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸，
(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)苄基]氧 基}苯氧基)乙酸乙酯，氨基曱酸1-{4-曱氧基-2-[(4-乙烯基苄基)氧基] 苯基}乙酯，
N-(2-[4,5-二曱氧基-2-(2-噻吩基羰基)苯基]乙基卜N,4-二曱基苯磺酰胺， N-(2,2-二曱氧基乙基)-N-(3-[6-(((2,2-二曱氧基乙基)[(4-曱基苯基)磺酰 基]氨基}曱基)-2，3-二曱氧基苯氧基]-4-曱氧基苄基}_4-曱基苯磺酰胺，及 苯基氨曱酸2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙基]-4,5-二曱氧基千酯。 化合物(I)的优选实例包括下列化合物。 [化合物AA] 化合物(I)，其中
环A为苯环，5-或6-员芳杂环(优选吡唑，吡咯，更优选吡唑)等，其各 自任选被CL6烷基取代；
Ar为苯环，5-或6-员单环的芳杂环(优选吡啶，哒噢，嗜唑，遂唑)，C3.1() 环烷(优选环丙烷，环己烷)，及5-或6-员单环非芳香性杂环(优选哌啶，四氬 呋喃)，其各自任选具有1~3个选自下列的取代基(1) 卤原子；
(2) C,-6烷基，其任选被1 3个卣原子取代(优选曱基，三氟甲基)；
(3) C6-14芳基(优选苯基)；
(4) 硝基；
(5) 羧基；
(6) d.6烷基-羰基(优选乙酰基)；
(7) Ci.6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)；
(8) C6—14芳基-羰基(优选苯曱酰基)；(9)氨基，该氨基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自(^.6烷基-羰基(优选乙酰基)，Cw烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，及
Q_6烷基磺酰基(优选曱基磺酰基)； 等；
W为(l)d-K)烷基(优选曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基)或者
C^。链烯基(优选3-丁烯基)，其各自任选被1~3个选自下列的取代基取代
Cw烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，其任选被C,-6烷氧基(优选甲氧基) 取代；
氨曱酰基，其任选被CL6烷基单取代或二取代(优选二乙氨基曱酰基)； 芳香性杂环基(优选吡啶基，嗜二唑基，呋喃基)，其任选被CL6烷基取
代；
非芳香性杂环基(优选氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氧戊 环基，吗啉基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自C卜6烷基和氧 代基；
Cw烷氧基-羰基；
羧基；
羟基；
氰基；
曱硅氧基，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自C^烷基和C6.14 芳基(优选叔丁基(二苯基)曱硅氧基)； Cw烷基-羰氧基(优选乙酰氧基)； C3-1()环烷氧基(优选环丙氧基)； C3-10环烷基-d-6烷氧基(优选环丙基曱氧基)； C U6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)； Cw烷基-羰基；以及 氨磺酰氧基；
(2) C3-1()环烷基(优选环丙基)；
(3) C6-4芳基(优选苯基)；
(4) C7.13芳烷基(优选千基)；
(5) C3-10环烷基-d-6烷基(优选环丙基甲基)；
(6) 单环的非芳香性杂环基(优选四氢吡喃基)；或者(7)单环的芳香性杂环基(优选嘧咬基)； R2为
(1) 氢原子；
(2) Cwo烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，
异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基)或C2-K)链烯基(优选丙烯基)，其各自
任选被1 3个取代基取代，该取代基选自Cw烷氧基；卣原子；羟基；氰 基；CL6烷硫基(优选曱硫基)；氨曱酰基；C6.14芳氧基(优选苯氧基)；氨基，
其任选被1或2个选自C,-6烷基、CL6烷基-羰基和Cw4芳基(优选苯基)的取
代基取代；芳香性杂环基(优选噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咬基，吡嗪基)， 其任选被1 3个d-6烷基取代；及非芳香性杂环基(优选四氢呋喃基，吡咯 烷基，吗啉基，硫代吗啉基)，其任选被1~3个取代选自Cw烷基和氧代基 的取代基取代；
(3) C3.。环烷基(优选环己基，环丁基，环庚基，茚满基，四氢萘基)，其 任选纟史d.6烷基取代，并任选与苯环稠合；
(4) C^4芳基(优选苯基)，其任选被1~3个取代基取代，该取代基选自
任选被1~3个卣原子取代的C,-6烷基，羟基，d-6烷氧基，卣原子，硝基，
氰基等；
(5) Cw3芳烷基(优选千基，苯乙基，苯丙基)，其任选被1 3个取代基取 代，该取代基选自(:,.6烷氧基和(:6-14芳基(优选苯基)；
(6) C3.,()环烷基-C,-6烷基(优选环丙基甲基)；或者
(7) 非芳香性杂环基(优选氮杂庚环基)，其任选被氧代基取代； X为-(CH2)k-,其中k为l或2; -(CH2)kll-0-(CH2)kl2-，其中kll和k12
之一为0而另一个为0或1;或者-(CH2)k3广NH-(CH2)k32-，其中k31和k32 之一为0而另 一个为0或1 ，其各自任选被氧代基取代；
Y为化学键，-(CH2)kn-0画(CH2)k,2-(其中kll和kl2之一为0而另一个为
0或1),或者-(CH2)k2广S(0)k2r(CH2)k22-(其中k21和k22之一为0而另一个为
0或1且k23为0~3的整数)；
W为d.6亚烷基或C2.6亚链烯基，其各自任选被C,-6烷氧基取代； Z为-CONRaS02- , -S02NRaCO- , -S02NRaCOO- ， -NRaS02-，
-OCONRaS02- ， -OCONRaS02NRc- ， -OCONRc- ， -NRaCONRbS02-或
-CONRaS02NRc-;Ra和Rb各自独立地为氢原子或任选被d，6烷氧基取代的Cw烷基；及 Re为氢原子或d-6烷基，或者W和R"皮此结合并与相邻的氮原子一起 形成含氮杂环(优选吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，硫代吗啉，氧代吡咯烷， 二氢异吲哚啉)，该含氮杂环任选具有1~3个选自任选被Cw烷氧基取代的 Cl6烷基和氨曱酰基的取代基。[化合物A] 化合物(I)，其中环A为苯环，5-或6-员芳杂环(优选吡唑)等；Ar为苯环或者5-或6-员单环的芳杂环(优选吡啶)，其各自任选具有1~3 个选自下列的取代基(1) 卤原子；(2) Cu6烷基，其任选被1 3个卣原子取代(优选曱基，三氟甲基)；等； W为(1) Cwo烷基(优选曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基)，其任选 被选自下列的取代基取代C,，6烷氧基(优选曱氧基)；氨曱酰基(优选二乙氨基曱酰基)，其任选被C,-6烷基单取代或二取代； 芳香性杂环基(优选吡啶基，嘈、二唑基)，其任选被C,-6烷基取代； 非芳香性杂环基(优选氧杂环丁烷基，吡咯烷基)，其任选被1 3个取代 基取代，该取代基选自C^烷基和氧代基； C^烷氧基-羰基； 羧基； 等；(2) C3-1()环烷基(优选环丙基)；(3) C6-14芳基(优选苯基)；(4) C7—13芳烷基(优选苄基)；(5) C3-10环烷基-d-6烷基(优选环丙基曱基)；或者(6) 单环的非芳香性杂环基(优选四氢吡喃基)； R2为(l)氢原子；(2) d.u)烷基(优选曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基， 异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基)或Cwo链烯基(优选丙烯基)，其各自 任选被C^烷氧基取代；(3) Cwo环烷基(优选环己基)；(4) Cw4芳基(优选苯基)，其任选被1 3个取代基取代，该取代基选自 任选被l 3个卣原子取代的C,—6烷基，羟基，d—6烷氧基，卣原子，硝基等；(5) Cw3芳烷基(优选苄基，苯丙基)；或者(6) Cwo环烷基-C"6烷基(优选环丙基曱基)；X为-(CH2)r,其中k为1或2;或者-(CH2)kH-0-(CH2)k,2-,其中kll和 kl2之一为0而另一个为0或1;Y为化学键，-((:112)1(11-0-(€^2)1€12-(其中kll和k12之一为0而另一个为 0或1),或者-(CH2)k2广S(0)k23-(CH2)k22-(其中k21和k22之一为0而另一个为 0或1且k23为0~3的整数)；W为Cm亚烷基或C2.6亚链烯基；Z 为-CONRaSOr , -S02NRaCO- ， -S02NRaCOO- ， -NRaSOr ， -OCONRaS02- ， -OCONRaS02NRc- , -OCONRc- , -NRaCONRbSOr或 -CONRaS02NRc-;Ra和Rb为氬原子；以及RC为氢原子或CL6烷基，或者Re和R"皮此结合并与相邻的氮原子一起形成含氮杂环(优选吗啉)。[化合物B]化合物(I),其中环A为苯环；<formula>formula see original document page 33</formula>X为陽(CH2)ku-0-(CH2)k,2誦,其中kll和kl2之一为0而另一个为0或1;Y为-(CH2)kn-0画(CH2)w2陽，其中kll和kl2之一为0而另一个为0或1; 或者-(CH2)k2广S(0)k23-(CH2)k22-，其中k21和k22之一为0而另 一个为0或1 且k23为0 3的整数；Z为-CONRaS02-， -NRaS02-， -OCONRaS02-, -OCONRaS02NRc-， -OCONRC-或-CONRaS02NRc-; Ra为氢原子；Re为氢原子或C^烷基，或者W和R"皮此结合并与相邻的氮原子一起 形成含氮杂环(优选吗啉)；以及Ar、 R1、 112和W如前述[化合物A]中所定义的。 [化合物C] -化合物(I)，其中 环A为p比峻；X为-(CH2)k-，其中k为l或2;Y为化学键或-(CH2)ku-0-(CH2)kl2-，其中kll和k12之一为0而另 一个 为0或1;Z为-CONRaS02-, -S02NRaCO-， -S02NRaCOO-, -OCONRaS02-或 -NRaCONRbS02-;Ra和Rb为氢原子；以及Ar、 R1、 R"和W如前述[化合物A]中所定义的。[化合物D]化合物①为3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-N-(戊基磺 酰基)丙酰胺(实施例2)，(2E)-3-P-([3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-0曱氧基乙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(实施例l2),(戊基磺酰基)氨曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙酯(实施例28),3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(实 施例97)，3-(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基rN-(戊基磺酰基)丙酰胺(实施例122),({2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙基)磺酰基)氨曱酸丁酯 (实施例129),(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-[2-乙氧基-l-(乙氧基曱 基)乙氧基]苯基} -N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(实施例1兆)，{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯(实施例204),{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(实施例208),3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧基}画4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙酰胺(实施例214)，(2E)-3-P-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶J-基]氧基)4-P-羟基J-曱基丙氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(实施例250)，或者{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶 -2-基]氧基}-4-(2-轻基乙氧基)苯基]丙酯(实施例439)。式(I)所示化合物的盐优选为药理学上可接受的盐，例如，可以提及与无 机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨 基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如 钙盐，镁盐等；铝盐，铵盐等等。与有机碱的盐的优选实例包括与三曱胺，三乙胺，吡口定，曱基吡咬，乙 醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羟甲基)曱基胺]，叔丁基胺，环 己基胺，千基胺，二环己基胺，N,N'-二,基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的扑JUL 。与有机酸的盐的优选实例包括与曱酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二曱酸， 富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，曱磺酸，苯磺 酸，对曱苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。 与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。 化合物(I)的前药是在活体的生理条件下通过归因于酶、胃酸等的反应而转化成化合物(I)的化合物，亦即，通过酶氧化、还原、水解等而转化成化合 物(I)的化合物；通过胃酸等的水解而转化成化合物(I)的化合物等。化合物(I) 的前药可以是化合物(I)中的氨基经过酰化、烷基化或磷酰化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨酰化、(5-曱基 -2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃基化 (tetrahydrofuranylation)、四氢p比喃基4b(tetrahydropyranylation) 、 p比p各;^基曱 基化、新戊酰氧基曱基化或叔丁基化而得到的化合物)；化合物(I)中的羟基 进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的 羟基进^f亍乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙 氨酰化、二曱氨基曱基羰基化或四氢吡喃基化而得到的化合物)；化合物(I) 中的羧基进行酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的羧基进行 乙基酯化、苯基酯化、羧曱基酯化、二曱氨基甲基酯化、新戊酰氧基曱基酯 化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或曱基酰胺化而得到的化合物)等。这 些化合物均可通过已知的方法由化合物(I)制备。化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，参见 Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)。化合物(I)可以为结晶形式，该结晶形式可以为单晶或多晶。所述结晶可 通过已知的结晶方法制备。在本说明书中，熔点是指利用，例如，微熔点仪 (Yanaco， MP-500D或Buchi, B-545)或者DSC(差示扫描量热)装置(SEIKO, EXSTAR6000)等测量的熔点。一般地，熔点随测量设备、测量条件等而变化。本说明书中的结晶可能 显示出与本说明书中记载的熔点不同的值，只要它们在通常的误差范围内。化合物(I)的结晶的物理化学性质(熔点、溶解性、稳定性等)和生物学性 质(药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄)和功效表达等)优异，因而其作为 药物是极其有用的。化合物(I)可以是溶剂化物(如水合物)或非溶剂化物，二者均包括在化合 物(I)中。化合物(I)还包括同位素(如311、 "C、 35S、 1251)标记的化合物等。 化合物(I)或其前药(下文中有时筒称为本发明的化合物)具有低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，心脏毒性，药物相互作用， 致癌性)，并且可以其本身或者以与公知的药学上可接受的载体等混合的药 物组合物的形式，用作预防或治疗哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、兔、狗、 猫、牛、马、猪、猴)下述各种疾病的药剂，胰岛素敏化剂等。这里，作为药学上可接受的载体，可以使用作为制剂材料常用的各种有 机或无机载体物质。它们作为固体剂型的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂引入；以液体剂型的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、緩冲剂和安抚剂等引入。需要时，可以使用制剂添加剂如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等。作为赋形剂的优选实例，可以提及乳糖，蔗糖，D-甘露醇，D-山梨糖酉孚， 淀粉，oc-淀粉，糊精，微晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧曱基纤维素 钠，阿拉伯胶，支链淀粉，轻质硅酸酐(light anhydrous silicic acid),合成硅 酸铝，偏硅酸铝镁等。作为润滑剂的优选实例，可以提及硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，硅胶等。 作为粘合剂的优选实例，可以提及a-淀粉，蔗糖，明胶，阿拉伯胶， 曱基纤维素，羧曱基纤维素，羧曱基纤维素钠，微晶纤维素，蔗糖，D-甘露 醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯 吡咯烷酮等。作为崩解剂的优选实例，可以提及乳糖，蔗糖，淀粉，羧曱基纤维素， 羧曱基纤维素钙，交联羧曱纤维素钠，羧曱基淀粉钠，轻质硅酸酐，低取代 的羟丙基纤维素等。作为溶剂的优选实例，可以提及注射用水，生理盐水，林格氏液，乙醇， 丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油，棉籽油等。作为溶解助剂的优选实例，可以提及聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，海 藻糖，苯曱酸千酯，乙醇，三氨基曱烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬 酸钠，水杨酸钠，乙酸钠等。作为悬浮剂的优选实例，可以提及表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺，月桂 基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，节索氯铵，单硬脂酸甘油 酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧曱基纤维素钠，曱基纤 维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯，聚氧 乙烯氢化蓖麻油，等等。作为等渗剂的优选实例，可以提及氯化钠，甘油，D-甘露醇，D-山梨糖醇，葡萄糖等。作为緩冲剂的优选实例，可以提及緩沖剂如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、 柠檬酸盐等，等等。作为安抚剂(soothing agent)的优选实例，可以提及苄醇等。 作为防腐剂的优选实例，可以提及对羟基苯曱酸S旨，三氯叔丁醇，千醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。作为抗氧剂的优选实例，可以提及亚硫酸盐，抗坏血酸等。 作为着色剂的优选实例，可以提及水溶性食品焦油着色剂(例如，食用色素如食品红2#和3#、食品黄4#和5#、食品蓝1#和2#等)，水溶性色淀染料(例如，前述水溶性食品焦油染料的铝盐)，天然染料(例如，|3-胡罗卜素、叶绿素、氧化铁红)等等。作为甜味剂的优选实例，可以提及糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜，甜菊素等。作为前述药物组合物的剂型，例如，可以提及经口制剂如片剂(包括舌 下片剂、口腔崩解片剂)，胶嚢(包括软胶嚢、微胶嚢)，颗粒，粉剂，锭剂， 糖浆，乳剂，悬浮液等；以及非经胃肠制剂如注射剂(如皮下注射剂、静脉 内注射剂、肌肉注射剂、点滴注射剂)，外用制剂(如皮肤制剂、软膏)，栓剂 (如直肠栓剂、阴道栓剂)，丸剂，经鼻制剂，肺制剂(吸入剂)，滴眼剂等。 它们可以安全地经口或非经胃肠给药。这些制剂可以是控释制剂(例如持续释放微嚢)如立即释放制剂、緩释制 剂等。药物组合物可根据制剂领域常用的方法如日本药典中所述的方法等制备。尽管本发明的化合物在药物组合物中的含量随剂型而变化，但是本发明 等的化合物的剂量为，例如，约0.1至100 wt%。本发明的化合物可用作胰岛素敏化剂，用于增强胰岛素敏感度的药剂， 类视黄醇有关的受体功能调节剂，过氧化物酶体增殖物激活的受体配体，类 视黄醇X受体配体等。这里的功能调节剂意指激动剂和拮抗剂。本发明的化合物具有降血糖作用，降血脂作用，血胰岛素降低作用，胰 岛素抵抗改善作用，胰岛素敏感度增强作用和类视黄醇有关受体功能调节活 性。功能调节剂可以是部分的激动剂或部分的拮抗剂。这里，类视黄醇有关受体是DNA结合的转录因子，其包含在核受体中 并采用信号分子如脂溶性维生素等作为配体，其可以是单体受体、同质二聚 体受体或杂二聚体受体。这里，作为单体受体，例如，可以提及类视黄醇O受体(下文中有时筒称为ROR) a (GenBank登记号L14611), ROR(3 (GenBank登记号L14160), RORy (GenBank登记号U16997); Rev-erb a (GenBank登记号M24898), Rev-erb p (GenBank登记号L31785); ERRoc (GenBank登记号X51416), ERR卩 (GenBank登记号X51417); Ftz-FI ot (GenBank登记号S65876), Ftz-FI (3 (GenBank登记号M81385); Tlx (GenBank登记号S77482); GCNP (GenBank 登记号U14666)等。作为同质二聚体受体，例如，可以提及由下列物质形成的同质二聚体类视黄醇X受体(下文中有时简称为RXR)a (GenBank登记号X52773)， RXR卩 (GenBank登记号M84820), RXRy (GenBank登记号U38480); COUPa (GenBank登记号XI2795), COUP(3 (GenBank登记号M64497), COUPy (GenBank登记号X12794); TR2a (GenBank登记号M29960), TR2卩(GenBank 登记号L27586);或者HNF4a (GenBank登记号X76930), HNF4y (GenBank 登记号Z49826)等。作为杂二聚体受体，例如，可以提及由上述类视黄醇X受体(RXRa、 RXR(3或RXR力和一种选自下列的受体形成的杂二聚体类视黄醇A受体(下 文中有时简称为RAR)a (GenBank登记号X06614), RAR(3 (GenBank登记号 Y00291), RARy (GenBank登记号M24857);曱状腺激素受体(下文中有时简 称为TR)a (GenBank登记号M24748), TR卩(GenBank登记号M26747);维 生素D受体(VDR)(GenBank登记号J03258);过氧化物酶体增殖物激活受体 (下文中有时简称为PPAR)oc (GenBank登记号L02932) , PPAR卩 (PPAR5)(GenBanl(登记号U10375)， PPARy(GenBank登记号L40904); LXRoc (GenBank登记号U22662)， LXR(3 (GenBank登记号U14534); FXR (GenBank 登记号U18374); MB67 (GenBank登记号L29263); ONR (GenBank登记号 X75163);及NURa (GenBank登记号L13740), NURJ3 (GenBank登记号 X75918)和NURy (GenBank登记号U12767)。在上述类视黄醇有关受体中，本发明的化合物对类视黄醇X受体 (RXRct、 RXRP、 RXR力和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa、 PPAR(3(PPARS)、 PPAR力具有优异的配体活性(活化作用)，并且可用作这些受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。而且，本发明的化合物对杂二聚体受体的过氧化物酶体增殖物激活受体具有优异的配体活性(活化作用)，所述杂二聚体受体是由类^l黄醇X受体和 过氧化物酶体增殖物激活受体形成的(如由RXRa和PPAR5形成的杂二聚体 受体，由RXRa和PPARy形成的杂二聚体受体)。因此，本发明的化合物优选用作过氧化物酶体增殖物激活受体配体或类 -见黄醇X受体配体。本发明的化合物可用作无副作用(如体重增加、脂细胞积聚、心脏肥厚 等)的降血糖药。本发明的化合物可用作，例如，预防或治疗糖尿病(如I-型糖尿病，II-型糖尿病，妊娠糖尿病，肥胖糖尿病)的药剂；预防或治疗高脂血症(如高甘 油三酸酯血症，高胆固醇血症，低-HDL-血症，食后高脂血症)的药剂；胰岛 素敏化剂；用于增强胰岛素敏感度的药剂；预防或治疗受损葡萄糖耐受性 [IGT(受损葡萄糖耐受性)]的药剂；及防止受损葡萄糖耐受性发展成糖尿病的 药剂。关于糖尿病的诊断标准，日本糖尿病协会报告了新的诊断标准。根据该报告，糖尿病是具有下列任何情况的疾病空腹血糖含量(静脉 血浆的葡萄糖浓度)不小于126 mg/dl， 75 g经口葡萄糖耐量试验(75 g OGTT)2 小时的含量(静脉血浆的葡萄糖浓度)不小于200 mg/dl，及非空腹血糖含量(静 脉血浆的葡萄糖浓度)不小于200 mg/dl。对于没有落入上述糖尿病范围并且 不同于"空腹血糖含量(静脉血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或者75 g经口 葡萄糖耐量试验(75 g OGTT)2小时的含量(静脉血浆的葡萄糖浓度)小于140 mg/dl的情况"(正常型)的疾病称作"临界型"。另外，ADA(美国糖尿病协会，American Diabetes Association)和WHO 报告了新的糖尿病诊断标准。根据这些报告，糖尿病是空腹血糖含量(静脉血浆的葡萄糖浓度)不小于 126 mg/dl而且75 g经口葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉血浆的葡萄糖浓度) 不小于200 mg/dl的疾病。根据ADA和WHO的上述报告，受损的葡萄糖耐受性是75 g经口葡萄 糖耐量试验2小时水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不小于140 mg/dl但是小于200 mg/dl的疾病。根据ADA的报告，空腹血糖含量(静脉血浆的葡萄糖浓 度)不小于100 mg/dl但是小于126 mg/dl的疾病称作IFG(空腹血糖受损， Impaired Fasting Glucose)。另 一方面，WHO规定IFG是空腹血糖含量(静脉 血浆的葡萄糖浓度)不小于110 mg/dl但是小于126 mg/dl的疾病，并且将其 称作IFG (空腹血糖受损，Impaired Fasting Glycaemia)。本发明的化合物同样可以用作预防或治疗糖尿病、临界型、受损的葡萄 糖耐受性、IFG(Impaired Fasting Glucose)和IFG(Impaired Fasting Glycaemia) 的药剂，这可根据上述新的诊断标准确定。此外，本发明的化合物可防止临 界型、受损的葡萄糖耐受性、IFG(Impaired Fasting Glucose)或IFG(Impaired Fasting Glycaemia)发展成糖尿病。并发症[例如，神经病，肾病，视网膜病，白内障，大血管病变，骨量减少， 糖尿病高渗性昏迷，传染病(如呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、真 皮软组织感染、下肢感染)，糖尿病性坏疽，口干燥症，听觉减退，脑血管 障碍，末梢血循环障碍],肥胖症，骨质疏松症，恶病质(如癌性恶病质、结 节性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌障碍性疾病恶病质、 传染病恶病质或归因于艾滋病的恶病质)，脂肪肝，高血压，多嚢性卵巢综 合症，肾脏疾病(如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合 症、高血压性肾硬化、末期肾脏疾病)，肌肉萎缩症，心肌梗塞，心绞痛， 脑血管意外(如脑梗塞、大脑卒中)，胰岛素抵抗综合症，综合症X,代谢综 合症(具有三种或更多种选自高甘油三酸酯血症(TG)、低HDL胆固醇血症 (HDL-C)、高血压、腹部超重和受损的葡萄糖耐受性中的症状)，高胰岛素血 症，高胰岛素血症引起的感觉障碍，肿瘤(如白血球过多症、乳腺癌、前列 腺癌、皮肤癌)，过敏性肠综合症，急性或慢性腹泻，炎性疾病(例如动脉硬 化(如动脉粥样硬化)、慢性类风湿性关节炎、变形性脊推炎、骨关节炎、腰 痛、痛风、术后或外伤性炎症、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包 括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、肺慢性阻塞性疾病(COPD)),内脏肥胖综合症，^!溃疡，脓毒症，牛皮癣等。另外，本发明的化合物还可用于改善诸如腹痛、恶心、呕吐、上腹不适等与消化性溃疡、急慢性胃炎、胆嚢运动障碍、胆嚢炎等有关症状等。本发明的化合物也可以用作预防或治疗涉及TNF-a的炎性疾病的药剂。这里，涉及TNF-ot的炎性疾病是指通过TNF-a的存在而发展的炎性疾病， 其可通过TNF-oc抑制作用来治疗。作为这种炎性疾病，例如，可以4是及糖 尿病并发症(如视网膜病、肾病、神经病、大血管病变)，慢性类风湿性关节 炎，变形性脊推炎，骨关节炎，腰痛，痛风，术后或外伤性炎症，肿胀，神 经痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎，肺炎，胃粘膜损伤(包括阿司匹林导致的胃 粘膜损伤)等。本发明的化合物具有编程性细胞死亡(apoptosis)抑制作用，并且还可以 用作预防或治疗与促进编程性细胞死亡有关的疾病。作为这种涉及促进编程 性细胞死亡的疾病，例如，可以提及病毒性疾病(如AIDS、爆发性肝炎)，神 经变性疾病(如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、 色点(pigmentosa)、小脑变性)，脊髓发育不良(如再生障碍性贫血)，局部缺血 性疾病(如心脏梗塞、大脑卒中)，肝病(如酒精性肝炎、乙肝、丙肝)，关节 疾病(如骨关节炎)，动脉粥样硬化等。本发明的化合物也可用于减少内脏肥胖，抑制内脏脂肪累积，改善糖代 谢，改善脂肪代谢，改善胰岛素抵抗，抑制氧化的LDL产生，改善脂蛋白 代谢，改善冠状代谢，预防或治疗心血管并发症，预防或治疗心力衰竭并发 症，减少血液残留，预防或治疗不排卵，预防或治疗多毛症，预防或治疗雄 激素过多症等。本发明的化合物也可用于上述各种疾病(如心脏梗塞等心血管病)的发 展的二级预防和抑制。尽管本发明的化合物的剂量随给药对象、给药途径、目标疾病、症状等 而变化，例如，但是该剂量一般为约0.005 50mg/kg体重，优选0.01~2 mg/kg 体重，更优选0.025 0.5mg/kg体重，对于经口给药于成年糖尿病患者而言， 该剂量优选以每日1~3份给药。本发明的化合物可与其它药剂(下文中简称为组合药)联合使用，如糖尿 病的治疗剂，糖尿病并发症的治疗剂，高脂血症的治疗剂，抗高血压剂，抗 肥胖症剂，利尿剂，化疗剂，免疫治疗剂，抗血栓剂，骨质疏松症的治疗剂， 抗痴呆剂，勃起功能改善剂，尿失禁或尿频治疗剂，排尿困难治疗剂等。这 些组合药可以是低分子量的化合物，或者是高分子量的蛋白、多肽、抗体、 疫苗等。对本发明的化合物和组合药的给药时间没有限制，其可以同时给药于给药对象，也可以错开的时间给药。作为本发明的化合物和组合药的给药方式，可以提及下列方法(l)本 发明的化合物和组合药同时配制，以得到给药的单个制剂。(2)本发明的化合 物和组合药分别配制，以得到两种通过相同给药途径同时给药的制剂。(3) 本发明的化合物和组合药分别配制，以得到两种通过相同给药途径错开时间 给药的制剂。(4)本发明的化合物和组合药分别配制，以得到两种通过不同给药途径同时给药的制剂。(5)本发明的化合物和组合药分别配制，以得到两种通过不同给药途径错开时间给药的制剂(例如，本发明的化合物和组合药按 照该顺序给药或者按相反的顺序给药)，等等。组合药的剂量可根据临床采用的剂量适当地确定。本发明的化合物与组合药的混合比例，可根据给药对象、给药途径、目 标疾病、症状、组合等适当地确定。当给药对象为人时，例如，组合药可以0.01-100重量份使用，相对于1重量份的本发明的化合物。作为糖尿病的治疗剂，可以提及胰岛素制剂(例如，从牛和猪胰脏提取 的动物胰岛素制剂；利用大肠杆菌、酵母通过遗传学合成的人胰岛素制剂； 胰岛素锌；精蛋白胰岛素锌；胰岛素片段或衍生物(如INS-1)， 口服的胰岛 素制剂)，胰岛素敏化剂(如匹格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优 选马来酸盐)，萘格列酮(Netoglitazone)，利格列酮(Rivoglitazone) (CS-011), FK-614, WO01/3 8325中公开的化合物，替格列扎(Tesaglitazar) (AZ-242)， 罗格里扎(Ragaglitazar) (NN-622)，莫格他唑(Muraglitazar )(BMS-298585),依 格列宗(Edaglitazone) (BM画13-1258)， Metaglidasen (MBX-102), Naveglitazar (LY隱519818)， MX画6054， LY-510929, AMG-131 (T-131), THR-0921)， a-葡 萄糖香酶抑制剂(如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)，双胍(如 苯乙双胍、二曱双胍、丁双胍或其盐(如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))，胰 岛素促分泌剂[磺酰脲(如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列奇特、氯磺丙脲、妥 拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列 奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物],二肽基肽酶IV抑制剂(如 Vidagliptin (LAF237), P32/98,西他列汀(Sitagliptin) (MK-431)， P93/01, PT-100, Saxagliptin(BMS-477118), T-6666, TS-021)， (33激动剂(如AJ-9677), GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[如GLP-1、 GLP-1MR剂、NN-2211、 AC-2993 (exendin陽4)、 BIM-51077、 Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、 CJC-1131],胰岛淀粉样多肽激动剂(如普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(如钒酸钠)， 葡萄糖异生抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂)，SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(如T-1095), ll卩-羟基 类固醇脱氬酶抑制剂(如BVT-3498),脂连蛋白或其激动剂，IKK抑制剂(如 AS-2868),瘦蛋白抵抗力改进药，生长激素抑制素受体激动剂(W001/25228、 WO03/42204、 W098/44921、 W098/45285、 W099/22735等中公开的化合物)， 葡萄糖激酶活化剂(例如Ro-28-1675)， GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)等。糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(如托瑞司他、依帕 司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112、 ranirestat (AS-3201))，神经营养因子及其增长性药物(如NGF、 NT-3 、 BDNF 、 WO01/14372中所述的神经营养因子产生-分泌促进剂(如4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑基)-5-[3-(2-曱基苯氧基)丙基]喝唑)、PKC抑制剂(如曱磺酸鲁伯 斯塔(ruboxistaurin mesylate)), AGE抑制剂(如ALT946,匹马吉定，N-苯曱 酰甲基p塞唑镥溴化物(ALT-766), EXO-226, Pyridorin,吡多胺)，活性氧清扫 剂(如硫辛酸)，脑血管扩张剂(如tiapuride、美西律)，生长激素抑制素受体激 动剂(如BIM23190),编程性细胞死亡信号调节激酶-l(ASK-l)抑制剂等。高脂血症治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(如普伐他汀、辛 伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(如 钠盐、4丐盐))，角畫烯合酶抑制剂(例如WO97/10224中所述的化合物如 N-[[(3R,5S)-l-(3-乙酰氧基-2，2-二曱基丙基)-7-氯-5-(2,3-二曱氧基苯基)-2-氧 代-l,2,3,5-四氢-4，l-苯并氧氮杂箪-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)，贝特化合物(如 苯扎贝特、氯贝特、双贝特、克利贝特)，ACAT抑制剂(如阿伐麦布)、依鲁 麦布(Eflucimibe),阴离子交换树脂(如考来烯胺)，普罗布考，烟酸药(如尼可 莫尔、戊四烟酯)，二十碳五烯酸乙酯，植物固醇(如大豆固醇、Y-谷维素)等。抗高血压剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利、依那普 利、地拉普利)，血管紧张素II拮抗剂(如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙 坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酉旨(olmesartanmedoxomil)、他 索沙坦、l-[[2'-(2，5-二氢-5-氧代-4H-l，2,4-嗜二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧 基-lH-苯并咪唑-7-羧酸)，钙通道阻滞剂(如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、 氨氯地平、依福地平)，钾通道开放剂(如左色满卡林、L-27152、 AL0671、 NIP-121)，可乐定等。抗肥胖症剂的实例包括作用于中枢神经体系的抗肥胖症剂(如右芬氟拉 明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司；MCH受体拮抗剂(如SB-568849、 SNAP-7941、 WO 01/82925和WO 01/87834中所述的化合物)；神经肽Y拮抗剂(如CP-422935); 大麻素受体拮抗剂(如SR-141716、 SR-147778); ghrelin拮抗剂；ll卩-羟基类 固醇脱氢酶抑制剂(如BVT-3498);胰脂肪酶抑制剂(如奥利司他、cetilistat (ATL-962)), (33激动剂(如AJ-9677)，肽减食欲剂(如来普汀、CNTF (睫状神 经营养因子)，缩胆嚢素激动剂(如林替曲特、FPL-15849)，拒食剂(如P-57) 等。利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(如水杨酸钠可可石威、水杨酸钙可可 碱)，噻嗪类制剂(如乙噻嗪、环戊噻。秦、三氯噻。秦、氢氯逸嗪、氢氟噻嗪、 千氬氯噻。秦、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、曱氯噻嗪)，抗醛固酮类制剂(如螺内酯、 氨苯蝶啶)，碳酸脱水酶抑制剂(如乙酰唑胺)，氯苯石黄酰胺制剂(如氯噻酮、 美夫西特、吲达帕胺)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美 他尼，呋塞米等。化疗剂的实例包括烷基化药剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)，代谢拮抗剂 (如曱氨喋呤、5-氟尿嘧啶及其衍生物)，抗肿瘤抗生素(如丝裂霉素、阿霉素)， 植物来源的抗肿瘤剂(如长春新碱、长春地辛、紫杉醇)，顺铂，卡铂，依托 泊苷等等。其中，优选氟铁龙或新氟铁龙，其为5-氟尿嘧啶衍生物，等等。免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌组分(如胞壁酰二肽衍生物、溶链 菌)，具有赋予免疫活性的多糖(如蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)，通过 基因工程技术得到的细胞因子(如干扰素、白细胞介素(IL)),集落刺激因子(如 粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素)等，优选白细胞介素如IL-1、 IL-2、 IL-12等。抗血栓剂的实例包括肝素(如肝素钠、肝素钙、达肝素钠)，华法林(如华 法林钾)，抗凝血酶药(如阿加曲班(aragatroban)),血栓溶解剂(如尿激酶、替 来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(如 盐酸p塞氯匹定、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯) 等。骨质疏松症治疗剂的实例包括阿法骨化醇，骨化三醇，依降钓素，鲑降 钩素，雌三醇，依普黄酮，利塞膦酸二钠，帕米膦酸二钠，水合阿仑膦酸钠，伊卡膦酸二钠等。抗痴呆剂的实例包括他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等。 勃起功能改善剂的实例包括阿朴吗啡，枸橼酸西地那非等。 尿失禁或尿频治疗剂的实例包括盐酸黄酮哌酯，盐酸奥昔布宁，盐酸丙 哌维林等。排尿困难治疗剂的实例包^舌乙酰胆石咸酯酶抑制剂(如地斯的明(distigmine))等。组合药的实例包括建立于动物-漠型和临床表现的具有恶病质改善作用 的药物，例如环氧合酶抑制剂(如吲哚美辛)，黄体酮^"生物(如乙酸曱地孕 酮)，糖甾类(如地塞米松)，曱氧氯普胺药剂，四氢大麻酚药剂，脂肪代谢改 进剂(如二十碳五烯酸)，生长激素，IGF-l,或者恶病质诱导因子如TNF-a、 LIF、 IL-6、制瘤素M的抗体等。作为组合药，还可以提及神经再生促进药(如Y-128、 VX853、prosaptide), 抗抑郁药(如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪)，抗癫痫剂(如拉莫三。泰)，抗心 律不齐药(如美西律)，乙酰胆碱受体配体(如ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(如 ABT-627)，单胺摄取抑制剂(如曲马多)，麻醉性镇痛药(如吗啡)，GABA受 体激动剂(如加巴喷丁)， a2受体激动剂(如可乐定)，局部镇痛药(如辣椒辣素)， 抗焦虑药(如苯并噻氮罩类)，多巴胺受体激动剂(如阿朴吗啡)，咪达唑仑， 酮康唑等。优选组合药为胰岛素制剂，胰岛素敏化剂，ot-葡萄糖苷酶抑制剂，双胍， 胰岛素促分泌剂(优选磺酰脲)等。上述组合药可以其适当比例的两种或多种的混合物使用。当本发明的化合物与组合药联合使用时，各药剂的剂量可以在考虑到其 副作用的前提下降低至安全范围内。具体地，胰岛素敏化剂、胰岛素促分泌 剂和双胍的剂量可由一般剂量水平降低。因此，可以安全地防止这些药剂可 能导致的副作用。另外，也可以降低糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂 和抗高血压剂的剂量，结果，可以有效地防止这些药剂可能导致的副作用。下面说明本发明的化合物的制备方法。化合物(I)可根据已知的方法制备，例如下面所示的方法A至方法L、方 法R或与其类似的方法。在下面的各制备方法中，原料化合物可以盐的形式 使用，作为这种盐，可以使用作为式(I)化合物的盐而示例的那些盐。其中Z为-CONRaS02-(Ra定义如上)的式(I)的化合物(I-l)可根据例如下面的方法A制备。其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(I-1)通过使化合物(II)进行酰胺化反应而制备。该反应根据已知的方法进行，例如，直接缩合化合物(n)与化合物(in)的化合物，合物(n)的反应性衍生物，例如，可以提及酸酐，酰卤(如酰氯、酰溴)，咪唑化物(imidazolide)，混合酸酐(如与碳酸曱酯、碳酸乙酯、碳酸异丁酯、2,4，6-三氯苯曱酸或2-甲基-6-硝基苯曱酸的酸酐)等。包括直接缩合化合物(ii)与化合物(m)的该方法在缩合剂存在下，于不对该反应有不利影响的溶剂中进行。作为缩合剂，例如，可以提及公知的缩合剂例如碳二亚胺缩合剂(如二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，l-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺及 其盐酸盐)；磷酸缩合剂例如氰基磷酸二乙酯，二苯基磷酰基叠氮化物等； N,N'-羰基二咪唑，2-氯-l,3-二曱基咪唑锱四氟硼酸盐，氯二曱氧基三嗪等。 作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及酰胺如N,N-二曱基曱 酰胺，N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烃如氯仿，二氯曱烷等；芳烃如苯，曱苯 等；醚如四氬呋喃，二氧己环，乙醚等；乙腈，乙酸乙酯，水等。这些溶剂 可以其适当比例的混合物使用。化合物(m)的用量一般为0.1-10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(II)。缩合剂的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于 化合物(II)。当使用碳二亚胺缩合剂作为缩合剂时，可依据需要使用适宜的缩合促进 剂(如l-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟 基邻苯二曱酰亚胺)，以提高反应效率。当使用磷酸缩合剂作为缩合剂时，[方法A](II)勺方法等。这里，作为化通常添加有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺等，以提高反应效率。上述缩合促进剂和有机胺碱的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(II)。 反应温度一般为-30。C至100。C。 反应时间一般为0.5至60小时。在采用化合物(II)的反应性衍生物的方法中，当例如使用酰卣作为化合 物(II)的反应性衍生物时，反应在碱存在下于对反应无不利影响的溶剂中进 行。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺， N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳酸氢钠， 碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及卣代烃如氯仿，二氯曱 烷等；芳烃如苯，曱苯等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙酸乙酯； 水等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。化合物(III)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(II)。反应温度一般为-30。C至100。C。反应时间一4殳为0.5~20小时。当使用酸酐作为化合物(II)的反应性衍生物时，化合物(II)与氯碳酸酯(如 氯碳酸曱酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)，酰氯(如2,4,6-三氯苯曱酰氯)和 酸酐(如2,4,6-三氯苯曱酸酐、2-曱基-6-硝基苯曱酸酐)中的任何一种，在碱(例 如胺类如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-曱基吗啉、N，N-二曱基苯胺等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)存在下反应，然后与化合物(m)反应。化合物(III)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(n)。反应温度一般为-30。C至ioo°c。 反应时间一般为0.5~20小时。当使用咪唑化物作为化合物(n)的反应性衍生物时，化合物(n)与n,n'-丰炭基二咪唑反应，并进一步与化合物(m)在i成(例如胺类如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-曱基吗啉、N，N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；碱金属盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)存在下反应。化合物(III)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(n)。反应温度一般为-30。C至100。C。 反应时间一般为0.5 20小时。在上述方法A中用作原料化合物的化合物(III),可根据已知的方法制备。 其中Z为-CONRaS02NRe-(m。 Re定义如上)的式(I)的化合物(I-2)可根据 例如下列方法B制备。 [方法B]其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(II)与化合物(IV)反应，得到化合物(I-2)。该反应按 与前述方法A中的酰胺化反应相同的方式进行。 化合物(IV)可根据已知的方法制备。其中Z为-OCONRaS02-(Ra定义如上)的式(I)的化合物(I-3)可根据例如下 列方法C或方法D制备。 [方法C]其中L^和匸相同或相异，并且各自为离去基团，其它符号定义如上。 这里，作为离去基团匸或L2，例如，可以提及羟基，囟原子，咪唑基，琥珀酰亚胺氧基或-OS02R (RS为具有1 4个碳原子的烷基、任选被具有1~4个碳原子的烷基取代的具有6~10个碳原子的芳基)等。作为R3的"具有1~4个碳原子的烷基"和"任选被具有1 4个碳原子的烷基取代的具有6 10个碳原子的芳基，，中的具有1 4个碳原子的烷基，例如，可以提及曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，优作为R"的"任选被具有1~4个碳原子的烷基取代的具有6 10个碳原子的芳基，，中的具有6 10个碳原子的芳基，例如，可以提及苯基和萘基，优选苯基。RS特别优选为曱基，曱苯基等。在该方法中，化合物(I-3)由化合物(V)制备。该反应通过已知的方法进 行，例如，使化合物(V)与化合物(VI)在对反应无不利影响的溶剂中于室温下 反应约0.5 5小时，并使所得化合物与化合物(III)在对反应无不利影响的溶 剂中于室温下反应约0.5~24小时。需要时，该反应可以在约1 5当量石成存 在下进行。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺， N—曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，吡啶，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳 酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及酰胺如N,N-二曱基曱 酰胺，N，N-二曱基乙酰胺等；卣代烃如氯仿，二氯曱烷等；芳烃如苯，曱苯 等等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以 其适当比例的混合物使用。化合物(VI)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(V)。化合物(III)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(V)。[方法D]■W—0C0NHS。 ~R'(卜3'(V)其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(V)与化合物(VII)反应，以得到化合物(I-3)中Ra为 氬原子的化合物(I-3')。该反应根据已知的方法进行，例如，使化合物(V)与化合物(vn)在对反应无不利影响的溶剂中反应。需要时，该反应可以在约1~5当量石威存在下进行。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳酸氢钠， 碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及卣代烃如氯仿，二氯曱 烷等；芳烃如苯，曱苯等等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙腈；吡 咬；乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。化合物(VII)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(V)。反应温度一般为-30。C至100。C。反应时间 一般为0.5~20小时。其中Z为-0C0NRC-(Re定义如上)的式(I)的化合物(I-4)可根据例如下列 方法E制备。 [方法E]<formula>formula see original document page 51</formula>其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(I-4)由化合物(V)制备。该反应根据已知的方法进 行，例如，使化合物(V)与化合物(VI)在对反应无不利影响的溶剂中于室温下剂中于室温下反应约0.5~24小时。需要时，该反应可以在约1 5当量石成存 在下进行。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺， N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，p比咬，4-二甲基氨基吡啶等；碱金属盐如碳 酸氬钠，碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及酰胺如N,N-二曱基曱 酰胺，N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，曱苯 等等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以200680037552.3说明书第46/337页其适当比例的混合物使用。化合物(VI)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(v)。化合物(XI)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相 对于化合物(V)。在上述方法E中用作原料化合物的化合物(XI)可根据已知的方法制备。 其中Z为-服$02-(『定义如上)的式(1)的化合物(1-5)可根据例如下列方 法F或G制备。<formula>formula see original document page 52</formula>其中I^为离去基团，其它符号定义如上。作为"离去基团，，L3，可以提及作为前述I^和l7而示例的那些。其中， 优选卣原子，特别优选氯原子。在该方法中，化合物(vni)与化合物(x)反应，得到化合物(i-5)。该反应按与前述方法A中的酰胺化反应相同的方式进行。 [方法G]<formula>formula see original document page 52</formula>其中l/为离去基团，其它符号定义如上。作为"离去基团，，L4,可以提及作为前述U和！^而示例的那些。其中， 优选卣原子和-OS02R3，特别优选氯原子和甲磺酰氧基。在该方法中，化合物(xn)与化合物(m)反应，得到化合物(i-5)。当I^为羟基时，该反应根据已知的方法进行，例如，Synthesis, page 1 (1981)中所述的方法，或者与之类似的方法。换言之，该反应一般在有机磷化合物和亲电试剂存在下于对反应无不利影响的溶剂中进行。作为有机磷化合物，例如，可以提及三苯基膦，三丁基膦等。 作为亲电试剂，例如，可以提及偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，l，l'-偶氮二羰基二哌啶等。有机磷化合物和亲电试剂的用量优选为约1~5摩尔当量，相对于化合物卿。化合物(m)的用量优选为约i 5摩尔当量，相对于化合物(xn)。 作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等；卣代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，甲苯，二曱苯等；酰 胺如N,N-二曱基甲败胺等；亚砜如二曱亚砜等；等等。这些溶剂可以其适当 比例的混合物使用。反应温度一般为约-50。C至约150°C,优选为约-10。C至约100°C。反应时间一般为约0.5至约20小时。当l/为卣原子或-OS02R3时，该反应根据常规方法在碱存在下于对反应 无不利影响的溶剂中进行。作为这种碱，例如，可以提及碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢 钠，碳酸钾等；胺类如吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，N,N-二曱基苯 胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等； 碱金属Cw醇盐如曱醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(XII)。化合物(in)的用量优选为约i至约5摩尔当量，相对于化合物(xn)。 作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，曱苯，二曱苯等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；酮如丙酮，2-丁酮等；卣代烃如 氯仿，二氯曱烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺等；亚砜如二曱亚砜等。这些 溶剂可以其适当比例的混合物使用。反应温度一般为约-50。C至约150。C,优选为约-10。C至约100。C。反应时间一般为约0.5至约20小时。在上述方法G中用作原料化合物的化合物(XII)可根据已知的方法由前述化合物oo制备。其中Z为-NRaCONRbS02-(Ra和Rb定义如上)且Rb为氢原子的式(I)的化合物(i-6;i可根据例如下列方法h制备。[方法IJA「X(VI1) R2——S0,N=C=0W—NHR' _^ , 厂~W—NRt0NHS0厂R2 (卜6)其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(vm)与化合物(vn)反应，得到化合物(i-6)。该反 应按与前述方法D中相同的方式进行。其中Z为-OCONRaS02NRe-(Ra和Re定义如上)的式(I)的化合物(I-7)可根据例如下列方法I制备。 [方法I]d, -W—0H _一j ,,, aN;~W—0C0NRaS02NRc—R' (1-7)(V)其中I^为离去基团，其它符号定义如上。作为"离去基团"L5,可以提及作为前述I^和！7而示例的那些。其中， 优选卣原子，特别优选氯原子。在该方法中，化合物(I-7)由化合物(V)制备。该反应根据已知的方法进 行，例如，使化合物(V)与化合物(XIII)在对反应无不利影响的溶剂中于室温 下进行约0.5~5小时，并使所得化合物与化合物(XI)在对反应无不利影响的 溶剂中于室温下反应约0.5~24小时。需要时，该反应可以在约1~5当量磁< 存在下进行。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺， N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，吡啶，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳 酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及卤代烃如氯仿，二氯曱 烷等；芳烃如苯，曱苯等等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙腈；吡 咬；乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。化合物(XIII)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量， 相对于化合物(V)。化合物(XI)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(v)。反应温度一般为-30。C至100°C。 反应时间一般为0.5-20小时。其中Z为-S02NRaCO-(Ra定义如上)的式(I)的化合物(I-8)可根据例如下 列方法J制备。 [方法J]X(XV)Ar XR'~~ Y斗A-W—S0 NHRaR'——Y斗A(XIV)-W—S0,C0—R2 。-8〕该其中式中的符号如上面所定义的 在该方法中，反应按与前述方法A中所述的酰胺化反应相同的方式进行。其中Z为-S02NRaCOO-(Ra定义如上)的式(I)的化合物(I-9)可根据例如下 列方法K制备。 [方法K]ArX(XVI)R2——ocaH-W—S0,NHFTR'—Y4 A(XIV)-W—S,加一R2 (卜9)其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(I-9)通过化合物(XIV)与化合物(XVI)反应制备。该 反应按与前述方法A中所述的酰胺化反应相同的方式进4亍。在上述方法K中用作原料化合物的化合物(XVI)可根据已知的方法制备。其中Z为-NRaS02NRbC00 (Ra和Rb定义如上)的式(I)的化合物(I-10)可 根据例如下列方法L制备。[方法L]'W—NRaS02NRbCO)—R' (HO)其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(i-io)由化合物(vni)制备。该反应根据已知的方法 进行，例如，使化合物(vm)与化合物(xni)在对反应无不利影响的溶剂中于 室温下反应约0.5~5小时，并使所得化合物与化合物(xvn)在对反应无不利影响的溶剂中于室温下反应约0.5~24小时。需要时，该反应可以在约1 5 当量^5威存在下进行。作为这种石咸，例如，可以提及胺类如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺， N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，吡啶，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳 酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及卤代烃如氯仿，二氯曱 烷等；芳烃如苯，曱苯等等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙腈；吡 咬；乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。化合物(XIII)的用量为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(vm)。化合物(XVII)的用量为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量，相对于化合物(vm)。反应温度一般为-30。C至100°C。 反应时间一般为0.5 20小时。在上述方法L中用作原料化合物的化合物(XVII)可根据已知的方法制备。在上述方法A和方法B中用作原料化合物的化合物(II)可以根据例如下 列方法M制备。 [方法M]<formula>formula see original document page 57</formula> (11)其中W为任选取代的烃基，其它符号定义如上。这里，作为上述R"的"任选取代的烃基"，可以提及作为前述R1而示例 的那些。RM尤选为d-6烷基，更优选为曱基、乙基等。在该方法中，化合物(n)通过使化合物(xvin)进行水解反应来制备。该 反应通过常规方法在酸或碱存在下于含水溶剂中进行。作为这种酸，例如，可以提及无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸等；有机酸 如乙酸等；等等。作为这种碱，例如，可以提及碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠等；碱金 属d—6醇盐如曱醇钠等；i成金属氢氧化物如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂 等；等等。酸或石成的用量一般为过量，相对于化合物(xvm)。酸的用量优选为约2至约50当量，相对于化合物(XVin),而碱的用量为约1.2至约5当量，相对于化合物(xvin)。作为含水溶剂，例如，可以提及水与一种或多种选自下列的溶剂的混合溶剂醇如曱醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；二甲亚石风； 丙酮等；等等。反应温度一般为约-20。C至约150°C,优选为约-10。C至约100°C。 反应时间一i^为约0.1至约20小时。在上述方法M中用作原料化合物的化合物(XVIII)可以根据例如下述方 法P或与之类似的方法制备。在上述方法C、方法D、方法E和方法I中用作原料化合物的化合物(V) 可根据例如下列方法N制备。[方法N]<formula>formula see original document page 58</formula> (xvm') <formula>formula see original document page 58</formula>(v)其中W'为任选取代的具有1~19个碳原子的二价烃基，其它符号定义 如上。作为W'的"任选取代的具有1 19个碳原子的二价烃基"，可以使用W 的前述"任选具有1~20个碳原子的二价烃基"，其包含1 19个构成该烃基的 碳原子。作为还原剂，例如，可以提及金属氢化物如二(2-曱氧基乙氧基)氢化铝 钠，二异丁基氬化铝等；金属氢络合物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化铝 锂，氢化铝钠等；等等。还原剂的用量一般为i~20摩尔当量，相对于化合物(xvm')。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及醇如曱醇，乙醇，丙醇， 2-丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等；芳烃如苯，曱苯，二曱苯等；脂肪烃如 己烷，庚烷等；醚如乙醚，二异丙基醚，叔丁基曱基醚，四氢呋喃，二氧己 环，二曱氧基乙烷等；酰胺如n，n-二曱基曱酰胺，n,n-二曱基乙酰胺，n-曱基吡咯烷酮等；卣代烃如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，1,1,2，2-四氯乙 烷等；等等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。反应温度一般为-70。C至150。C，优选为-20。C至100°C。 反应时间一4殳为0.1~100小时，优选为0.1 40小时。在上述方法n中用作原料化合物的化合物(xvnr)可根据例如下述方法 p或与之类似的方法制备。在上述方法f、方法h和方法l中用作原料化合物的化合物(vin)可根 据例如下列方法o制备。[方法0]其中式中的符号如上面所定义的。在该方法中，化合物(vm)通过使化合物(v)进行烷基化反应而制备。该 反应根据已知的方法进行，即令通过将化合物(v)的羟基转化成离去基团(卤影响的溶剂中反应。作为这种碱，例如，可以提及胺类如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺， N-曱基吗啉，N,N-二曱基苯胺，吡啶，4-二曱基氨基吡啶等；碱金属盐如碳 酸氲钠，碳酸钠，碳酸钾等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等；威金属Cl6 醇盐如曱醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；等等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及卤代烃如氯仿，二氯曱 烷等；芳烃如苯，曱苯等；醚如四氢呋喃，二氧己环，乙醚等；乙腈；吡啶； 乙酸乙酯；水等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。化合物(XIX)的用量一般为0.1 10摩尔当量，优选为0.3 3摩尔当量， 相对于化合物(V)。反应温度一般为-30。C至100°C。反应时间一4殳为0.5~20小时。在上述方法O中用作原料化合物的化合物(XIX)可根据已知的方法制备。在用作上述方法m中的原料化合物的化合物(xvm)中，其中w为-CHK:H-或-CH2CH2-的化合物(XVin-l)和(XVin-2)可以根据例如下列方法p制备。[方法p](XVI1I匿1) (XV川-2)其中RS为Q—6烷基，其它符号定义如上。 [步骤1]在该步骤中，化合物(XXI)通过使化合物(XX)进行还原反应而制备。该 反应按与前述方法N中相同的方式进行。化合物(XX)可根据例如WO 01/38325等中所述的方法或与之类似的方 法制备。[步骤2]在该步骤中，化合物(xxn)通过使化合物(xxi)进行氧化反应而制备。 该反应 一般在氧化剂存在下于对反应无不利影响的溶剂中进行。作为氧化剂，例如，可以提及金属氧化剂如二氧化锰，氯铬酸吡啶镥盐(pyridinium chlorochlomate), 二氯铬酸吡啶镜盐，氧化钌等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及醚如乙醚，四氢呋喃，二氧己环等；囟代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，曱苯，二曱苯等；等等。这些溶剂可以其适当比例的混合物使用。金属氧化剂的用量一般为1 50摩尔当量，优选为1 10摩尔当量，相对于化合物(XXI)。反应温度一般为约-50。C至约150°C,优选为约-10。C至约100°C。 反应时间一般为约0.5至约20小时。化合物(XXII)也可以如此制备将化合物(XXI)溶解于二曱亚砜或者二 曱亚砜与卣代烃(如氯仿、二氯曱烷)适当比例的混合溶剂中，加入三氧化硫 吡啶络合物或草酰氯，并与有机碱(如三乙胺、N-曱基吗啉)反应。三氧化碌u吡啶络合物或草酰氯的用量为1 50摩尔当量，优选为1~10摩尔当量，相对于化合物(XXI)。有机^5威的用量为l-50摩尔当量，优选为1 10摩尔当量，相对于化合物(XXI) 。反应温度一般为约-100。C至约150°C,优选为约-70。C至约100°C。 反应时间一般为约0.5至约20小时。 [步骤3]在该步骤中，化合物(xvni-i)通过使化合物(xxn)进行碳加成反应而制行。作为这种碱，例如，可以提及碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三乙胺'，N,N-二异丙基乙基胺，N，N-二甲基苯胺， 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等；碱金属C,-6醇盐如曱醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。作为有机磷试剂，例如，可以提及膦酰基乙酸三曱酯，二乙基膦酰基乙 酸曱酯，膦酰基乙酸三乙酯，二乙基膦酰基乙酸叔丁酯等。作为对反应无不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，曱苯，二甲 苯等；脂肪烃如己烷，庚烷等；醚如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，四 氢呋喃，二氧己环，二曱氧基乙烷等；卣代烃如氯仿，二氯曱烷等；酰胺如 N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等；亚石风如二甲亚 砜等；醇如曱醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；等等。这些溶剂可以其适当比 例的混合物使用。碱的用量一般为1 50摩尔当量，优选为1 10摩尔当量，相对于化合物(XXII) 。有机磷试剂的用量一般为1 50摩尔当量，优选为1 10摩尔当量，相对 于化合物(XXII)。反应温度一般为约-100。C至约150。C,优选为约-10。C至约100°C。 反应时间一般为约0.5至约20小时。 [步骤4]在该步骤中，化合物(xvni-2)通过使化合物(xvm-i)进行氢化反应而制备。该反应可以例如在金属催化剂(如4巴-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、铂-钇、阮内-镍、阮内-钴等)和氢源存在下于对反应无不利影响的溶剂中进 行。金属催化剂的用量一般为0.001 1000摩尔当量，优选为0.01 100摩尔当量，相对于化合物(xvm-i)。作为氢源，例如，可以提及氢气，曱酸，曱酸胺盐，次膦酸盐(phosphinate)，肼等。作为对反应无不利影响的溶剂，可以使用步骤l中所示例的那些。 反应温度和反应时间与前述步骤1中相同。在用作上述方法J和方法K的原料化合物的化合物(XIV)中，其中W为 《11=01-或-0^2(^112-且Ra为氢原子的化合物(XIV-1 )和(XIV-2)可根据例如下 列方法Q制备。[方法Q]其中式中的符号如上面所定义的。 [步骤1]在该步骤中，化合物(xxin)由化合物(xxn)制备。该反应根据已知的方法进行，例如，根据Synthesis,第2321页(2003)中所述的方法或者与之类似 的方法进4亍。 [步骤2]备。该反应才艮据已知的方法进4亍。 [步骤3]在该步骤中，化合物(XIV-2)通过使化合物(XIV-1)进行氢化反应而制备。该反应按与前述方法P步骤4中所述反应相同的方式进行。其中Y为氧原子或硫原子的式(I)的化合物(I-11)可以根据例如下列方法R制备。[方法R]其中Pro为羟基保护基或巯基保护基，！/为离去基团，其它符号定义如上。这里，作为羟基保护基的Pro,例如，可以提及Cw烷基，C7-2。芳烷基(如 千基、三笨曱基)，甲酰基，d—6烷基-羰基，苯曱酰基，Cwo芳烷基-羰基(如 苯曱基羰基)，2-四氢吡喃基，四氢呋喃基或取代的曱硅烷基(例如三-Cw烷 基-曱硅烷基如三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基 和叔丁基二乙基曱硅烷基；叔丁基二苯基曱硅烷基)等，其各自任选具有取 代基。此处所使用的，作为取代基，例如，可以使用鹵原子，Cw烷基，苯 基，Cwo芳烷基(如苄基)，Cu6烷氧基，硝基等。取代基的数目为1 4。作为巯基保护基的PrO，例如，可以提及C,-6烷基，C7.20芳烷基(如苄基、三苯曱基)等，其各自任选具有取代基。此处所使用的，作为取代基，例如，可以使用卤原子，Cw烷基，苯基，Q.u)芳烷基(如苄基)，Cw烷氧基，Q_6烷基-羰基，硝基等。取代基的数目为1 4。作为"离去基团"L6，可以提及作为前述L'和！^而示例的那些。其中， 优选卣原子或-OS02R3(113为具有1~4个碳原子的烷基或者任选被具有1~4 个碳原子的烷基取代的具有6 10个碳原子的芳基)，特别优选氯原子和曱磺 酰氧基。[步骤1] 在该步骤中， 备。该反应根据已知的方法进行。 [步骤2] 在该步骤中，备。该反应按与前述方法G中相同的方式进行。在上述方法R中用作原料化合物的化合物(XXIV)可以根据例如前述方 法A至方法L中的任何方法制备。另外，在上述方法R中用作原料化合物的化合物(XXVI)可根据已知的 方法制备。在前述各反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作 为取代基时，可以向这些基团中引入肽化学等中常用的保护基，而目标化合 物则可以在反应后依据需要通过去除保护基而得到。通过前述各制备方法得到的本发明的化合物，可根据已知的方法如浓 缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等进行分离和纯离和纯化。也可以在不分离的情况下，使用于反应混合物中的该原料化合物，作为下一步骤的原料。当化合物(I)包含光学异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时， 它们同样包括在化合物(I)中，并且可以通过已知的合成技术和分离技术以单 一的产物得到。例如，当化合物(I)包含光学异构体时，从该化合物中分离出 的光学异构体同样包括在化合物(I)中。现将参照下面的实验例、参考例、实施例、制剂例详述本发明，但是这 些例子不应解释为是限制性的。实施例在下面的参考例和实施例中，。/。意指wt。/。，除非另有说明。另外，室温 意指1 30。C的温度，除非另有说明。 参考例1向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙 酯(5.21 g)于四氢呋喃(12 ml)和乙醇(12ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水;:容液(25ml)，并将该混合物在50。C搅拌30分钟。待冷却至室温之后，向反应 混合物中加入1N盐酸(25 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己》克 重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]丙酸(4.15g,收率85%),其为白色的细针状物。熔点116-117。C。 参考例2向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)丙酸乙酯(4.45 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(21 ml)，并将该混合物在50。C搅拌40分钟。待冷却至室温之后，向反应混合 物中加入1N盐酸(21 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-异丙氧基苯基)丙酸(4.12g,收率99%),其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.54-2.69 (2 H, m), 2,73-2.83 (2 H, m), 4.38-4.59 (1 H, m)， 6.63 (1 H， d, J = 2.6 Hz), 6.77 (1 H, dd， J =8.6， 2.5 Hz)， 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.24-8.28 (1 H, m)。参考例3在水冷却下，向2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(74.68 g)于N，N-二曱基曱酰 胺(450 ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/o于油中，19.65 g),随后将该混合物搅 拌30分钟。然后，加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(60.0ml),并将该混合物 在室温下搅拌1小时、在50°C搅拌1小时。待反应混合物冷却至冰温度之 后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9 l:2,v/v),得到淡黄色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱 氧基曱氧基)苯曱醛(79.00g,收率53%),其为白色结晶。熔点93.9-94.0。C。 参考例4在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.76 g)于四氢呋喃(l0 ml)中的溶液中 加入氬化钠(60%于油中，482 mg),随后将该混合物搅拌30分钟。然后，滴 加2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(3.90 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19~35:65, v/v),得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基甲氧基)苯基]丙烯酸乙酯(4.66 g, 收率定量)，其为淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色羽毛状结 晶。熔点73.5-74.5。C。 参考例5向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙烯 酸乙酯(52.85 g)于丙酮(500 ml)中的溶液中加入1N盐酸(250 ml)，并将该混 合物在加热回流下搅拌5小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N 氢氧化钠水溶液(250 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有4几层用饱和盐 水洗涤两次，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9~1:4, v/v),得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯(44.52§，收率定量)，其为白色固体。用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点123.5-124.0°C。 参考例6向pE);卩-^-氯-H三氟曱基)吡啶-2_基]氧基}-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯 (41.68 g)于四氢呋喃(1000 ml)中的溶液中加入三丁基膦(49.0 ml)， 2-曱氧基乙分钟。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9 l:2,v/v)，得到白色固 体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基] 氧基〉-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(28.67g,收率60%)，其为白色羽 毛状结晶。熔点78.2-78.5°C。 参考例7向(2E)-3-[2-{ [3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸乙酯(2.39 g)于四氬呋喃(5.0 ml)和乙醇(5.0 ml)中的溶液中加入1N氢氧 化钠水溶液(18.0ml),并将该混合物在50。C搅拌1小时。待冷却至室温之后， 向反应混合物中加入1N盐酸(18.0 ml),将该混合物用曱苯稀释并浓缩。将 剩余物溶解于乙酸乙酯，有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓 缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.77 g,收率79%), 其为白色羽毛状结晶。熔点156.5-157.5。C。 参考例8向pE)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基卜4-羟基苯基]丙烯酸乙酯 (41.53 g)于N,N-二曱基曱酰胺(10ml)中的溶液中加入2-丙基石典(0.65 ml)和^炭 酸钾(712mg)，并将该混合物在50。C搅拌1小时。待冷却至室温之后，向反 应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:3, v/v)，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟 曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基]丙烯酸乙酯(1.63g，收率96%)，其为 白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点84.5-85.0°C。 参考例9向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基]丙烯酸乙 酯(1.53 g)于四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水;容 液(8.0ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸 (8.0 ml)，将该混合物用甲苯稀释并浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯，有机层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7 3:2，v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基]丙烯 酸(0.91g,收率63%),其为白色粉末。熔点D8.0-139.5。C。 参考例10向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (4.94 g)于乙酸乙酯(100 ml)中的溶液中加入三乙胺(3.50 ml)和曱磺酰氯(1.40 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。向所得油状物于N，N-二曱基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入邻苯二曱酰 亚胺化钾(2.46 g)，并将该混合物在80。C搅拌3小时。待冷却至室温之后， 向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。将该固体用二异丙 基醚洗涤，得到2-{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙基HH-异吲哚-l,3(2H)-二酮(6.39 g,收率98%)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点101-103°C。 参考例11向2-{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 基〉-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮(6.12 g)于曱醇(100 ml)中的溶液中加入一水合 肼(4.02 g)，并将该混合物在50°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，剩余物 用乙醚洗涤，并浓缩滤液。将所得剩余物溶解于乙醚，有机层用饱和碳酸氢 钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到3-[2-{[3-氯-5-(三 氟甲基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-胺(2.51 g,收率 54%),其为暗棕色油状物。!H画画R (300 MHz, CDC13)5:1.51-1.95 (4 H， m), 2.40-2.55 (2 H， m), 2,68 (2 H, t， J = 7.0 Hz), 3,44 (3 H， s), 3.65-3.80 (2 H， m)， 4.05-4.11(2 H, m)， 6.67 (1 H， d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H， dd， J = 8.4， 2.5 Hz), 7.21 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 8.26 (1 H， d， J = 0,9 Hz)。参考例12在水冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙烯酸乙酯(3.73 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入二异丁基 氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液(19.0 ml),并将该混合物搅拌5分钟。向反应 混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(5.40ml),并滤出沉淀的固体、浓缩滤液， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-2-丙烯-l-醇(3.26g,收率97%),其为淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到白色结晶。熔点119-121。C。 参考例13在水冷却下，向2，4-二羟基苯乙酮(25.12 g)于四氢呋喃(1000 ml)中的溶液中 加入三苯基膦(70.91 g)， 2-甲氧基乙醇(20.0 ml)和偶氮二羧酸二乙酯40。/o甲 苯溶液(120ml),并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩， 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9 l:4， v/v)，得到 l-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酮(n.96g,收率52%)，其为白色固体。 'H-丽R (300 MHz, CDC13)S: 2.56 (3 H, s), 3.45 (3 H, s), 3.67-3.82 (2 H, m), 4.09-4.19 (2 H, m), 6.43 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.49 (1 H, dd， J = 8.9, 2.4 Hz)， 7.63 (1 H, d， J = 9.0 Hz)， 12.73 (1 H, s)。参考例14向1-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酮(5.08 g)于N,N-二曱基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入碳酸钾(4.71 g)和苄基溴(3.50ml),并将该混合物在室温下 搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v),得到 l-[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酮(7.00 g，收率975/。)，其为无色的 油状物。'H-薩R (300 MHz， CDC3)S: 2.55 (3 H， s), 3.45 (3 H, s), 3.65-3.79 (2 H, m), 4.09-4.20 (2 H, m)， 5.13 (2 H， s), 6.45-6.70 (2 H， m), 7.32-7.51 (5 H, m), 7.84(1 H, d, J = 8.7Hz)。参考例15在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.34g)于乙醇(45 ml)中的溶液中加入 乙醇钠(1.93 g)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入 l-p-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酮(7.00 g)于乙醇(45 ml)中的溶液， 并将该混合物在加热回流下搅拌20小时。待冷却至室温之后，加入饱和的 氯化铵水溶液，将该混合物用曱苯稀释并浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯， 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进4亍 硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至35:65, v/v)，得到 (2E)-3-[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丁烯酸乙酉旨(参考例15a: 6.17 g,收率72%),其为无色的油状物。^-丽R (300 MHz, CDC13)5: 1.29 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 2.50 (3 H， d， J = 1.3 Hz)， 3.45 (3 H， s), 3.70-3.78 (2 H, m)， 4.06-4.13 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.05 (2 H， s)， 5.93 (1 H， d, J = 1.3 Hz), 6.48 (1 H, dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 6.59 (1 H， d, J = 2.3 Hz)， 7.11 (1 H， d， J = 8.3 Hz), 7.28-7.46 (5 H, m)。然后，然后得到(2Z)-3-[2-(卡氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丁烯酸乙 酯(参考例15b: 1.90 g，收率22%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.06 (3 H, t， J = 7.1 Hz)， 2.15 (3 H, d, J = 1.3 Hz), 3.44 (3 H, s)， 3.66-3.79 (2 H, m)， 3.96 (2 H, q, J = 7.0 Hz)， 4.06-4.14 (2 H, m), 5.03 (2 H, s)， 5.93 (1 H, d， J = 1.5 Hz), 6.50 (1 H， dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.58 (1 H, d， J = 2.3 Hz)， 6.96 (1 H, d， J = 8.3 Hz)， 7.29-7.40 (5 H, m)。向(2E)-3-[2-(,氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丁烯酸乙酯(6.17 g)于四氢 呋喃(20 ml)和乙醇(20 ml)中的溶液中加入10%钇-碳(1.91 g),并将该混合物 在氢气氛和室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸乙酯(4.36g，收率93%)，其为无色的油状 物。'H-雇R (300 MHz, CDC13)5:1,19 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.30 (3 H， d, J = 7.2 Hz), 2.49-2.70 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.45-3.56 (1 H, m), 3.70-3.74 (2 H， m), 4.00-4.16 (4 H， m), 6.45-6.49 (1 H， m)， 6.50-6.59 (1 H， m)， 6.93 (1 H, s)， 7.04 (1 H, d, J = 8.5 Hz)。参考例17在冰冷却下，向3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸乙酯(5.50 g)于N，N-二曱基曱酰胺(40 ml)中的溶液中加入氢化钠(60°/。于油中，932 mg),随后将该 混合物搅拌30分钟。然后，加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(3.0 ml)，并将 该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓縮。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的 己烷至35:65， v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丁酸乙酯(7.80g,收率87%),其为黄色油状物。'H-NMR (300 MHz， CDC13)5: 1.16 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3 H, d， J = 7.0 Hz), 2.39-2.50 (1 H， m), 2.56-2.70 (1 H, m), 3.23-3.38 (1 H， m), 3.43 (3 H， s), 3.65-3.79 (2 H, m), 3.96-4.19 (4 H, m)， 6.66 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1 H, dd, J =8.7， 2.6 Hz), 7.18-7.29 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H， d， J = 1.1 Hz)。参考例18在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丁酸乙酯(7.80 g)于四氢呋喃(45 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于 己烷中的1.0 M溶液(80.0 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应 混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(15.0 ml)，并将该混合物搅拌l小时。滤 除沉淀的固体并浓缩滤液，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基卜4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丁-l-醇(7.46g,收率定量)，其为橙色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 1.20 (3 H， d, J = 7.0 Hz), 1.62 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 1.75-1.87 (2 H, m)， 2.90-3.05 (1 H, m)， 3.43 (3 H， s), 3.50 (2 H, q, J = 5.9 Hz), 3.68-3.77 (2 H, m), 3.卯-4.24 (2 H, m)， 6.61 (1 H， d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.09-7.34 (1 H, m), 7.99 (1 H， d， J = 1.7 Hz)， 8.25 (1 H, dd， J =2.2, 1.0 Hz)。参考例19在冰冷却下，向2-膦酰基丙酸三乙酯(7.93 g)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中加 入氢化钠(60%于油中，1.31 g)，随后将该混合物搅拌30分钟。然后，滴加 2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基甲氧基)苯曱醛(10.01 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(30ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向 反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有 机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行石威 性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:4-1:2, v/v),得到(2E)-3-[2-U3-氯 -5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯 (13.71 g,收率定量)，其为淡黄色油状物(E/Z二 10:1.5)。iH-NMR (300 MHz， CDC13)S: 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 2,01 (3 H, d, J = 1.5 Hz), 3.50 (3 H, s), 4.17 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.20 (2 H, s)， 6.92 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 7.01 (1 H, dd， J = 8.7， 2.4 Hz)， 7.38 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1 H， s), 7.96 (1 H, d, J = 1.9 Hz)， 8.23 (1 H， dd, J = 2.1， 0.9 Hz)。参考例20向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(13.71 g)于丙酮(150ml)中的溶液中加入1N盐酸(60ml)，并 将该混合物在50。C下搅拌过夜。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入 1N氢氧化钠水溶液(60 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:9-1:4, v/v)，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-羟基苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(10.13&收率91%)，其为白色固 体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点101.5-102.0。C。 参考例21向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基M-羟基苯基]-2-曱基丙烯酸 乙酯(4.96 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入三丁基膦(6.00 ml), 2-甲氧基乙醇(1.50 ml)和1,1'-偶氮二羰基二哌啶(4.51 g),并将该混合物在50。C搅拌 30分钟。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3, v/v)， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基"比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-2-甲基丙烯酸乙酯(5.38g,收率95%)，其为无色的油状物。)H-NMR (300固z， CDC13)S: 1.23-1.29 (3 H, m), 2.02 (3 H， d, J = 1.5 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.73-3.80 (2 H, m)， 4.06-4.23 (4 H, m), 6,78 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1 H， dd， J = 8.7， 2.4 Hz)， 7.39 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1 H， s), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H， d， J = 1.1 Hz)。参考例22向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(1.76 g)于四氬呋喃(40 ml)中的溶液中加入10%4巴-碳(1.91 g)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤。在冰 冷却下，向滤液中加入二异丁基氢化铝于己烷中的1.0 M溶液(16.0 ml),并 将该混合物在室温下搅拌。l小时之后，于室温下加入二异丁基氢化铝于己 烷中的1.0 M溶液(14.0 ml),并将该混合物搅拌l小时。在冰冷却下，向反 应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(5.70 ml)，并将该混合物搅拌1小时。 滤出沉淀的固体并浓缩滤液，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙-l-醇(1.41g，收率88%),其为白色固 体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点84-86。C。 参考例23室温下，向3-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)丙酸乙酯(10.0g)于N,N-二甲基曱酰胺 (150 ml)中的溶液中加入氢化钠(60o/。于油中，1.92 g),并将该混合物搅拌30 分钟。加入2，4-二氯T基氯(6.7ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向 反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有才几层用水和饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。将所得剩余物溶解于四氢呋喃(300 ml)，于室温下加入氢化铝锂(1.52 g), 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入十水合硫酸钠(12.9 g),滤 出所生成的固体并浓缩滤液。剩余的固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 3-(2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-异丙氧基苯基)丙-l-醇(11.2g,收率76%)，其为 无色的针状物。熔点75.5-76.5。C。参考例24在冰冷却下，向3-{2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-异丙氧基苯基}丙-1-醇(2.54 g) 于二氯曱烷(20 ml)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(3.21 g),并将该混合物 在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该 混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓 缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2， v/v)，得到 3-{2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-异丙氧基苯基}丙醛(2.88 g,收率定量)，其为白 色固体。'H隱画R (300 MHz, CDC13)S: 1.22-1.39 (6 H, m), 2.67-2.83 (2 H, m), 2.94 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.60 (1 H， m), 5,08 (2 H， s)， 6.41-6.54 (1 H, m)， 7.05 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.29 (1 H, dd， J = 8.3， 2,1 Hz), 7.39-7.50 (1 H, m), 7.65-7.78 (1 H, m), 7.84-8,07 (2 H， m), 8.27 (1 H, dd， J = 7.6, 1.2 Hz), 9.79 (1 H, t, J = 1.7Hz)。参考例25向3-{2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-异丙氧基苯基}丙醛(2.88 g)于四氢呋喃(12 ml)，叔丁醇(12 ml)和水(12 ml)中的溶液中加入磷酸二氢钠(0.91 g)，亚氯酸 钠(1.90g)和2-曱基-2-丁烯(4.0ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反 应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱 和盐水洗涤，干燥(MgSOO,过滤并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-己烷重结 晶并用二异丙基醚洗涤，得到3-{2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-异丙氧基苯基}丙 酸(1.03g,收率39%)，其为淡黄色结晶。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 1.30-1.34 (6 H， m), 2.61-2.71 (2 H, m), 2.95 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 4.41-4.56 (1 H, m), 5.06-5.13 (2 H, m)， 6.40-6.49 (2 H, m)， 7.08 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1 H, dd， J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 7.50(1 H, d，J = 8.3Hz)。参考例26向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙酯 (27.52 g)于四氢呋喃(320 ml)中的溶液中加入浓盐酸(IO.O ml),并将该混合物 在50。C搅拌45分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入IN氢氧化 钠水溶液(120 ml),并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基卜4-羟基苯基]丙酸乙酯(20.54g，收率83%),其为淡黄色油状物。'H隱NMR (300 MHz， CDC13)5: 1.09-1.38 (3 H， m), 2.44-2.68 (2 H, m)， 2.68-2.85 (2 H, m), 3.97-4,25 (2 H， m)， 6.61 (1 H， d, J = 2,2 Hz), 6.65-6,77 (1 H, m), 7.18 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 7.98 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H, s)。参考例27向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基]丙酸乙酯(0.68 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(15 ml)中的溶液中加入碳酸钾(321.5 mg)和2-氯-N，N-二乙 基乙酰胺(0.31 g),并将该混合物在室温下搅拌2小时、在50°C搅拌30分钟、 在80。C搅拌1小时。加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.30g)，并将该混合物进 一步搅拌30分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:2， v/v)，得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4_[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(1.39 g,收率定量)，其为 白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色棉花状结晶。熔点8S.5-89.0。C。 参考例28向1-溴-3-曱氧基丙烷(19.50 g)于N,N-二曱基曱酰胺(200 ml)中的溶液中加入 硫代乙酸钾(15.15 g),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加 水，并将该混合物用乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到黄色油状物。在冰冷却下，向所得油状物于乙醚(200 ml)中的溶液中加入1N氬氧化 钠水溶液(250 ml),并将该混合物在冰冷却下搅拌。1小时之后，加入12N 氬氧化钠水溶液(20 ml)和曱醇(50 ml)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。 向反应混合物中加入浓盐酸(45 ml)，并将该混合物用乙醚萃取。有机层用水、 饱和^^酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。向所得剩余物于乙酸(200 ml)和水(200 ml)中的溶液中吹入氯气2小时， 使得体系的温度不升高至15。C或更高。在室温下吹入氮气1小时，将反应 混合物滴加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙醚萃取。 有机层用々包和石友酸氢钠水溶液、10%硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。在水冷却下，将所得油状物于四氢呋喃(10ml)中的溶液滴加到28%氨水 (50 ml)和四氢呋喃(50 ml)的溶液中，随后将该混合物搅拌30分钟。将反应 混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到橙色油状物。将所得油状物溶解于活性炭于 乙酸乙酯中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物过 滤并浓缩，得到3-曱氧基丙烷-l-磺酰胺(0.88g,收率5%)，其为橙色固体。iH-NMR (300 MHz, CDC13)S: 1.86-2.25 (2 H， m), 3.19-3.28 (2 H, m)， 3.35 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.71 (2 H, s)。参考例29在冰冷却下，向(2E)-3-[2-(千氧基)-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯(2.01 g)于四氢呋 喃(IOO ml)中的溶液中加入三苯基膦(2.65 g)， 1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.80 ml)和偶氮二羧酸二乙酯40。/。曱苯溶液(5.50ml),并将该混合物在室温下搅拌 3小时。将反应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:3至单独的乙酸乙酯，v/v)，然后用乙酸乙酯-曱醇洗脱(单独的乙 酸乙酯至9:1， v/v)，得到PE)-!3-P-(千氧基M-P-0氧代吡咯烷-l-基)乙氧基] 苯基}丙烯酸乙酯(4.01 g,收率定量)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到白色结晶。熔点94-97。C。 参考例30向丙烯酸pE"-p-(千氧基M-p-o氧代吡咯烷-i-基)乙氧基]苯基〉乙酯(3.81 g)于四氢呋喃(25 ml)和乙醇(25 ml)中的溶液中加入10%4巴-碳(1.00 g), 并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩滤液， 得到3-{2-羟基-4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(3.05§,收率 定量)，其为淡棕色固体。用乙酸乙酉旨-二异丙基醚重结晶，得到白色粉末。 炫点112-115。C。 参考例31在冰冷却下，向3-{2-羟基-4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 (2.90 g)于N,N-二甲基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/o于油中，464 mg)，随后将该混合物搅拌30分钟。然后，加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)p比啶 (1.50 ml),并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和的 氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l至单独的乙酸乙酯，v/v)，得到橙色油状物。向所得油状物于四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml)中的溶液中加入1N氢氧 化钠水溶液(16.0 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入1N氢氧化钠 水溶液(15.0ml)， l小时之后，再加入1N氢氧化钠水溶液(10.0ml)，并将该 混合物搅拌l小时。向反应混合物中加入1N盐酸(41.0 ml),并将该混合物 浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7至单独的乙酸乙酯，v/v),然后用乙酸乙酯-曱醇洗脱(单独的乙 酸乙酯至9:1， v/v),得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙氧基]苯基〉丙酸(0.85g,27。/。)，其为白色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到白色粉末。熔点145.0-145.5。C。参考例32在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基]丙酸乙 酯(3.26 g)于二氯曱烷(40 ml)中的溶液中加入2，6-二曱基吡啶(2.0 ml)和三异 丙基曱硅烷基三氟曱磺酸酯(2.50ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却 下，进一步加入2，6-二曱基吡啶(2.0 ml)和三异丙基曱硅烷基三氟曱磺酸酯 (2.50 ml),并将该混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行^:胶柱色谱，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-35:65, v/v)，得到黄色油状物。在水冷却下，向所得油状物于四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入二异丁基 氬化铝于曱苯中的1.5M溶液(20.0ml)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应 混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(5.80 ml)，滤出沉淀的固体并浓缩滤液。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-3:7,v/v)，得到黄 色油状物。向所得油状物于N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二 咪唑(345 mg)，并将该混合物在40。C搅拌1小时。向反应混合物中加入环丙 基曱基胺(834 mg)，并将该混合物在50。C搅拌5小时。待冷却至室温之后， 向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩， 得到橙色油状物。向所得油状物于四氢吹喃(4 ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵1.0 M的 四氢呋喃溶液(4.0ml),并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，得到(环丙基曱基)氨基曱酸 3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酯(749 mg，收率 39%)，其为淡橙色油状物。H-NMR (300 MHz, CDC13)S: 0.11-0.25 (2 H， m), 0.41-0.56 (2 H, m), 0.72-1.19 (1 H, m), 1.78-1.95 (2 H, m), 2.50 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2,95-3.07 (2 H, m)， 4.02 (2 H， t, J = 6.1 Hz), 4.71 (1 H, s)， 6.58-6.63 (1 H， m), 6.67-6.79 (1 H， m): 7.12-7.19 (1 H, m)， 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.0， 1,0 Hz)。参考例33在水冷却下，向2，4-二羟基苯曱醛(25.29 g)于四氢呋喃(1000 ml)中的溶液中 加入三苯基膦(70.34 g), 2-曱氧基乙醇(20.0 ml)和偶氮二羧酸二乙酯40。/。曱 苯溶液(120 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:9-1:4， v/v),得到白色 固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(12.65 g，收率35%),其为白色的细针状物。熔点64.5-65.5°C。 参考例34在水冷却下，向2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(12.86 g)于N,N-二曱基曱 酰胺(IOO ml)中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，3.24 g)，随后将该混合物搅 拌30分钟。然后，加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(12.0ml)，并将该混合物 在室温下搅拌3小时、在50。C搅拌30分钟。待将反应混合物冷却至室温之 后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙國旨-己烷洗脱(l:9-l:4， v/v)。将活性炭悬浮于洗 脱的级分中，并将该悬浮液搅拌l小时，过滤并浓缩，得到2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(14.66 g,收率60%),其为 淡黄色粉末。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色棱晶。熔点80.5-81.0°C。 参考例35在冰冷却下，向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯曱醛(13.04 g)于四氢呋喃(50 ml)和曱醇(30 ml)中的溶液中加入硼氢化钠 (3.99 g),并将该混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入硼氢化钠(1.21 g)， 并将该混合物搅拌l小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:4-1:1, v/v)，然后进行 碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l至单独的乙酸乙酯，v/v)，得 到[2-{[3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]曱醇(2.51 g，收率19%)，其为白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到白色羽毛状结 晶。熔点85.0-85.5°C。 参考例36向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基甲氧基)苯曱醛(26.42 g) 于四氢呋喃(500ml)中的溶液中加入浓盐酸(50.0 ml),并将该混合物在室温下 搅拌17小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(600 ml),并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4-l:2， v/v)， 得到2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基H-羟基苯曱醛(22.63 g,收率 98%)，其为浅粉色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点129°C (dec.)。参考例37向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯曱醛(3.12 g)于N,N-二曱 基曱酰胺(20ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.25g)和1-碘代丁烷(1.50 ml),并将 该混合物在50。C搅拌1小时。待将反应混合物冷却至室温之后，将该混合 物用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:19-2:3, v/v)，得到淡黄色油状物。在水冷却下，向所得油状物于四氢呋喃(15 ml)和曱醇(15 ml)中的溶液中 加入硼氢化钠(895 mg),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。该浓缩物进行;成性石圭 胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v),得到(4-丁氧基-2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基》苯基)曱醇(2.76g，收率75%),其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色细针状物。熔点77.8-79.2°C。 参考例38向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯曱醛(3.09 g)于N,N-二曱 基曱酰胺(20 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.08 g)和2-碘丙烷(1.50 ml),并将该 混合物在50°C搅拌1.5小时。待将反应混合物冷却至室温之后，将该混合 物用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:19-45:55, v/v)，得到淡黄色油状物。在冰冷却下，向所得油状物于四氢呋喃(15 ml)和曱醇(15 ml)中的溶液中 加入硼氢化钠(912 mg),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氬钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。该浓缩物进行;咸性珪 胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l,v/v),得到(2-{[3-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)曱醇(2.48 g,收率71%),其为白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色粉末。熔点63.0-64.0°C。参考例39向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)败啶-2-基]氧基}-4-羟基苯曱醛(3.09 g)于四氢呋喃 (50 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和1-丙磺酰氯(1.60 ml),并将该混合物在 室温下搅拌30分钟。然后，加入三乙胺(5.0ml)， l-丙磺酰氯(1.60ml)和乙酸 乙酯(50 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水 溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v)，得到黄色油状物。在冰冷却下，向所得油状物于曱醇(30 ml)中的溶液中加入硼氢化钠 (385.1 mg)，并将该混合物搅拌20分钟。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。该浓缩物进行;威性硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-3:2， v/v)，得到丙烷-1-磺酸3-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基)-4-(羟基曱基)苯酯(2.44g,收率59%),其为白色固体。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点68.5-69.5°C。参考例40将磺酰胺(811 mg)和N-曱基己胺(l.OO ml)于1,2-二曱氧基乙烷(25 ml)中的溶 液在加热回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。 有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到N-己基-N-曱基磺酰胺(0.67 g,收率52%)，其为淡黄色固 体。iH画NMR (300 MHz， CDC13》0.80-0.96 (3 H， m), 1.10-1.43 (6 H, m)， 1.46-1.62 (2 H, m)， 2.80 (3 H, s)， 2.98-3.17 (2 H, m), 4.56 (2 H， s)。 参考例41向2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(9.30 g)于N,N-二曱基曱酰胺(100 ml)中 的溶液中加入碳酸钾(6.91 g)和千基溴(7.0 ml),并将该混合物在室温下搅拌 过夜。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有^^层用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-l:4，v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到2-(卡氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(10.71g,收率79%),其为白 色结晶。熔点67.5-68.0。C。 参考例42在冰冷却下，向[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基溴化辚(6.96 g)于N,N-二 曱基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入氢化钠(60°/。于油中，628 mg),随后将该混 合物搅拌30分钟。然后，滴加2-(节氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(3.12g) 于N,N-二曱基曱酰胺(30ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时、 在80。C搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3，v/v)， 得到无色油状物。向所得油状物于乙醇(50 ml)中的溶液中加入10%钇-碳(3.16 g)，并将该 混合物在氯气氛和室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:4, v/v),得到 2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-5-(2-曱氧基乙氧基)苯酚(0.93 g,收率30%),其为淡黄色油状物。化画R (300 MHz, CDC13)5: 1.64-1.87 (4 H, m)， 2.61 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.64-3.77 (2 H, m)， 3.84-3.94 (2 H, m)， 3.94-4.26 (4 H, m), 4.91 (1H, t， J = 4.3 Hz), 6.22 (1 H, s), 6.33-6.62 (2 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。 参考例43在冰冷却下，向2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-5-(2-曱氧基乙氧基)苯酚(0.93 g)于N，N-二甲基曱酰胺(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/o于油中，155 mg), 随后将该混合物搅拌30分钟。然后，加入2，3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(0.50 ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化 铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:19-1:1, v/v)，得到3-氯-2-[2-[3-(l,3-二氧戊环-2-基)丙基]-5-(2-甲氧基 乙氧基)苯氧基]-5-(三氟曱基)吡啶(1.33 g,收率87%),其为白色固体。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到白色粉末。熔点92.0-92.5。C。 参考例44将3-氯-2-[2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-5-(2-曱氧基乙氧基)苯氧基]-5-(三氟 曱基)吡啶(1.08 g)于80%乙酸水溶液(15 ml)中的溶液在50°C搅拌4小时，并 在80。C搅拌3小时。将反应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色谦，并 用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v)，得到淡黄色油状物。于室温下，向所得油状物于^又丁醇(10 ml)和水(2.5 ml)中的溶液中加入 磷酸二氬钠(313mg)，亚氯酸钠(645 mg)和2-曱基-2-丁烯(4.5ml),并将该混 合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入10%亚石克酸氢钠水溶液和 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到4-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸(612 mg,收 率60%),其为白色的细针状物。熔点119.0-119.5°C。参考例45在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丁-l—醇(2沾3 g)于二氯甲烷(30 ml)中的溶液中加入Dess-Martin试剂 (3.46 g)，并将该混合物在室温下搅拌IO分钟。向反应混合物中加入饱和碳 酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(单独的己烷至2:3, v/v)，得到淡黄色油状物。于室温下，向所得油状物于四氢呋喃(30 ml)、叔丁醇(24 ml)和水(6 ml)中的溶液中加入磷酸二氢钠(803 mg)、亚氯酸钠(601 mg)和2-曱基-2-丁烯(6.5 ml),并将该混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入10%亚硫酸 氢钠水溶液和1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(l:9-7:3， v/v)，得到3-[2_{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2_基]氧 基L4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸(2.51g,收率92%),其为无色的油状物。^-丽R (300 MHz, CDC13)5: 1.25 (3 H， d, J = 6.8 Hz), 2.44-2.54 (1 H, m)， 2.61-2.81 (1 H, m)， 3.27-3.39 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.65-3.78 (2 H, m), 3.99-4.14 (2 H, m)， 6.65 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1 H, dd， J = 8.7， 2.4 Hz)， 7.12-7.24 (1 H， m), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.22-8.28 (1 H, m)。参考例46将3-[l-(2,4-二氟千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(0.16 g), 1N氢氧 化钠水溶液(4.0 ml)，四氢呋喃(4.0 ml)和乙醇(4.0 ml)的混合物在60。C搅拌 30分钟，加入1N盐酸(20ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩，得到3-[l-(2,4-二氟节基)-3-异丙氧 基-lH-吡唑-5-基]丙酸(140 mg,收率95%)，其为白色固体。iH-丽R (300 MHz， CDC13)5:1.32 (6 H， d， J = 6.3 Hz), 2,63 (2 H， t， J = 7.4 Hz), 2.83 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.62-4.74 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.49 (1 H, s), 6.74-6.98 (3 H, m)。参考例47将3-[l-(2，4-二氯卡基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(4.00 g), IN氢氧 化钠水溶液(18 ml)，四氢呋喃(20 ml)和曱醇(20 ml)的混合液在50。C搅拌2 小时。向反应混合物中加入IN盐酸(19 ml)和盐水(30 ml),并将该混合物用 乙酸乙酯萃取(60 mlx2)。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得粗结晶用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基 -1H-吡唑-5-基]丙酸(3.54g，收率82%),其为无色结晶。熔点114-115。C。 参考例48将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(1.00 g)， 1N氢氧化 钠水溶液(5.0 ml),四氢呋喃(20 ml)和乙醇(20 ml)的混合物在50。C搅拌1小 时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(30 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙酸(680mg, 收率74%),其为无色结晶。熔点105-108。C。 参考例49将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(950 mg), 1N氢氧化钠水溶液(8.0 ml)，四氢呋喃(20 ml)和乙醇(20 ml)的混合物在50。C 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(30 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物 用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸C7卯mg,收率90%)，其为无色结晶。熔点no-ni。c。参考例50将(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(600 mg), 1N 氢氧化钠水溶液(5.0 ml),四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml)的混合物在50°C搅 拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(30 ml)，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基] 丙烯酸(420mg,收率75%)，其为无色结晶。熔点174-175°C。 参考例51将3-(l-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1,90 g), 1N氢氧化钠水溶液(IO ml)，四氢呋喃(30 ml)和乙醇(30 ml)的混合物在50。C 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物 用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-(l-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-异丙基-lH-吡唑 -5-基)丙酸(1.20g，收率68%),其为无色结晶。熔点117-119。C。 参考例52将3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯节基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(2.07 g), 1N氢氧化 钠水溶液(13 ml),四氢呋喃(30 ml)和乙醇(30 ml)的混合物在50°C搅拌1小 时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到3-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(1.70 g, 收率88%)，其为无色结晶。熔点123-124°C。 参考例53将3-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(4.00 g)， IN氢氧 化钠水溶液(20 ml)，四氢呋喃(40 ml)和乙醇(40 ml)的混合物在50。C搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(100ml)，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸 (2.82g，收率76%)，其为无色结晶。熔点176-179°C。 参考例54向叔丁醇钾(132 g)和四氢呋喃(600 ml)的混合物中滴加苯乙酮(100 g)和草酸 二乙酯(123 g)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合 物中加入乙酸(119 ml)和一水合腓(45.8 g)，并将该混合物在加热回流下搅拌 2小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙 酸乙酯中。乙酸乙酯层用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物用二异丙基醚结晶，得到3-苯基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(145g, 收率81%)，其为棕色固体。化画R (300 MHz, CDC13)S:1.36 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 4.36 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 7.10 (1 H， s)， 7.30-7.46 (3 H, m), 7.71-7.80 (2 H, m), 11.86 (1 H， brs)。参考例55将3-苯基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(70.0g), 2,4-二氯苄基氯(69.6g),碳酸钾(53.7 g)和N，N-二曱基曱酰胺(400ml)的混合物在室温下搅拌15小时，将反应混合 物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到l-(2，4-二氯 千基)-3-苯基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(61.0 g,收率50%),其为棕色结晶。熔点 104-107。C。 参考例560。C下，向l-(2,4-二氯千基)-3-苯基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(60.0 g)于四氢呋喃 (400ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的1.5M溶液(267ml)。将 该混合物在室温搅拌2小时并加入曱醇使反应淬灭。将反应混合物倒入10% 罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，搅拌该混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到 [l-(2,4-二氯节基)-3-苯基-m-吡唑-5-基]曱醇(48.9g,收率92%)，其为淡椋色 结晶。熔点140-141。C。参考例57在氮气氛和-78。C下，向草酰氯(15.2g)于二氯曱烷(100 ml)中的溶液中加入二 曱亚砜(28.1 g)，并将该混合物搅拌5分钟。加入[l-(2，4-二氯千基)-3-苯基-lH-吡唑-5-基]曱醇(20.0g)于二氯曱烷(300ml)中的溶液。在-78。C下搅拌1小时 之后，加入三乙胺(30.3 g)，并将反应混合物升温至室温且进一步搅拌1小时。 将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用1N 盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶， 得到l-(2,4-二氯千基)-3-苯基-lH-吡唑-5-曱醛(13.3 g,收率67%),其为淡黄 色结晶。熔点135-137。C。 参考例58在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(10.2 g)于N，N-二甲基曱酰胺(50 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，1.57 g)，并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物冰冷却，加入l-(2,4-二氯苄基)-3-苯基-lH-吡唑-5-曱醛 (10.0g)于四氢呋喃(60ml)中的溶液，并将该混合物搅拌l小时。加入饱和的 氯化铵水溶液以使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙 酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余 物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基] 丙烯酸乙酯(11.5g，收率95%)，其为无色结晶。熔点123-124°C。 参考例59将(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-苯基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(7.00 g)， 5%钇-碌_(860 mg)和四氢呋喃(100 ml)的混合物在室温和大气压下氬化。将反应混合 物过滤，并浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千 基)-3-苯基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(4.18g，收率60%)，其为无色结晶。熔点 91-93。C。参考例60将3-[l-P,各二氯卡基"-苯基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(5.22 g), 1N氢氧化钠 水溶液(20 ml),四氢呋喃(50 ml)和乙醇(50 ml)的混合物在50°C搅拌1小时。 将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(100ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-笨基-lH-吡唑-5-基]丙酸(4.28 g,收率 88%)，其为无色结晶。熔点160-161°C。参考例61向3-[l-(2,4-二氯千基)-3-羟基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(2.00g)， 2-曱氧基乙醇 (887 mg)和三丁基膦(2.37 g)于四氢呋喃(150 ml)中的溶液中加入l,l'-(偶氮二 羰基)二哌啶(2.95 g)，并将该混合物在室温下搅拌15小时并浓缩。向剩余物 中加入二异丙基醚，滤出所生成的不溶物，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:24-3:l,v/v)，得到3-[1-(2,4-二氯苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(1.70 g,收率73%)，其为无色的油状 物。将3-[1-(2,4-二氯节基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]丙酸乙酯(l .70 g), 1N氢氧化钠水溶液(IO ml)，四氢呋喃(25 ml)和乙醇(25 ml)的混合物在 50。C搅拌l小时。将反应混合物浓缩，加入IN盐酸(IOO ml),并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(2-曱氧基乙氧 基)-lH-吡唑-S-基]丙酸(l.化g，收率94%),其为无色结晶。溶点111-113。C。参考例62向3-[l-(2,4-二氯千基)-3-羟基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(1.00g)，苄醇(630mg) 和三丁基膦(l. 18 g)于四氢呋喃(70 ml)中的溶液中加入1,1 '-(偶氮二羰基)二哌 啶(1.47g),并将该混合物在室温下搅拌15小时并浓缩。向剩余物中加入二 异丙基醚，滤出所生成的不溶物，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v),得到H^(节氧基)-1-(H二氯千基)-1H-吡唑-5-基]丙酸乙酯(510mg,收率40%)，其为无色的油状物。将3-[3-(千氧基)-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(510 mg), 1N 氢氧化钠水溶液(3.0 ml)，四氢呋喃(8.0 ml)和乙醇(8.0 ml)的混合物在50。C搅 拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50 ml)，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[3-(千氧基)-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙酸 (420mg,收率88%)，其为无色结晶。熔点98-101°C。参考例63将3-羟基吡唑-5-羧酸曱酯(48.2 g)，碳酸钾(51.6 g), 1-碘丁烷(40.5 g)和N,N-二曱基曱酰胺(300ml)的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩， 并将浓缩物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用己烷结晶，得到3-丁氧基吡唑-5-羧酸曱酯(43.6 g,收率64%,含异构体约10%)，其为无色结晶。'H-NMR (300固z， CDC13)S:0.96 (3 H, t， J = 7.2 Hz)， 1.41-1.54 (2 H， m)， 1.71-1.81 (2 H， m), 3.91 (3 H, s), 4.16 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6.21 (1 H, s), 9.90-10.20(1 H， brs)。参考例64将3-丁氧基吡唑-5-羧酸曱酯(5.00 g), 4-(三氟曱基)苄基溴(7.22 g),碳酸钾 (5.22g)和N，N-二曱基曱酰胺(50ml)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应 混合物倒入水中以将该混合物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱 和盐.水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 西旨-己烷洗脱(l:24-l:9， v/v)，得到3-丁氧基-1-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(5.79g, 收率64%,含异构体约10%),其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.96 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.41-1.55 (2 H， m), 1.68-1.82 (2 H， m), 3.83 (3 H, s), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz)， 5.65 (2 H， s), 6,25 (1 H, s)， 7.33 (2 H, d, J = 8.1 Hz)， 7.55 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。参考例65将3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(5.79 g), IN氢氧化 钠水溶液(30 ml),四氢呋喃(60 ml)和乙醇(60 ml)的混合物在50。C搅拌1小 时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙 酉旨-己烷结晶，得到3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酸(3.33 g,收 率60%),其为无色结晶。熔点128-129。C。 参考例66将N，0-二甲基羟胺盐酸盐(1.13 g)，三乙胺(U7g)和N，N-二曱基甲酰胺(30ml) 的混合物在室温下搅拌30分钟，加入3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡 唑-5-羧酸(3.30 g)、 1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.22 g)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.78 g),并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反 应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸、饱 和碳酸氬钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:2， v/v)，得到3-丁氧基-N-曱 氧基-N-曱基-l-[4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-5-羧酰胺(3.01 g,收率81%),其'H陽NMR (300 MHz, CDC13)5:0.97 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 1.41-1.55 (2 H, m)， 1.70-1.81 (2 H， m), 3.27 (3 H, s), 3.55 (3 H, s)， 4.15 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 5.59 (2 H， s)， 6.22 (1 H, s)， 7.30 (2 H， d, J = 8.1 Hz), 7,53 (2 H， d， J = 8.1 Hz)。参考例670。C下，向3-丁氧基-N-曱氧基-N-曱基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酰 胺(3.00 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的 1.5 M溶液(11.7 ml)，并将该混合物搅拌l小时。加入曱醇以4吏反应淬灭。 将反应混合物倒入10。/。罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，搅拌该混合物并用乙醚 萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-3:17， v/v)，得到3-丁氧基-l-[4-(三氟曱 基)千基]-lH-吡唑-5-曱醛(2.31 g,收率91%)，其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.97 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.55 (2 H, m)， 1.70-1.82 (2 H, m), 4.16 (2 H， t， J = 6.5 Hz)， 5.61 (2 H, s)， 6.29 (1 H, s), 7.37 (2 H， d， J = 8.6 Hz), 7.55 (2 H, d， J = 8.6 Hz)， 9.71 (1 H， s)。参考例68在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.38 g)于N,N-二曱基甲酰胺(20 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，368 mg),并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物水冷却，加入3-丁氧基-1-[4-(三氟曱基)苄基]-111-吡唑-5-曱醛(2.31 g)于四氢呋喃(15ml)中的溶液，并将该混合物搅拌l小时。将该混 合物升温至室温并进一步搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液以使反应淬 灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用 水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色语，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-3:17,v/v)，得到(2E)-3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)千 基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(l(^g,收率72%),其为无色的油状物。'H-丽R (300 MHz, CDC13)S:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.40-1.55 (2 H, m), 1.69-1.81 (2 H， m), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H, s)， 6.01 (1 H, s), 6.28 (1 H, d， J = 15.8 Hz)， 7.22 (2 H, d J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.57 (2 H, d， J = 8.1 Hz)。参考例69将(2E)-3-0-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.00 g)，IN氬氧化钠水溶液(5.0 ml)，四氢呋喃(IO ml)和乙醇(IO ml)的混合物在50。C 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物 用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-P-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑 -5-基}丙烯酸(76011^,收率82%),其为无色结晶。熔点153-155。C。 参考例70将(2E)-3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.01 g)， 5%钇-碳(250 mg)和四氬呋喃(20 ml)的混合物在室温和大气压下氢化。将反 应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡 唑-S-基)丙酸乙酯(950mg,收率94%)，其为无色的油状物。将3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(950mg)， 1N氢氧化钠水溶液(5.0 ml),四氢呋喃(IO ml)和乙醇(IO ml)的混合物在50。C 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(100ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-{3-丁氧基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-111-吡唑-5-基)丙酸(720mg，收率66%)，其为无色结晶。熔点116-118。C。参考例71将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-羟基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(2.00 g),溴乙酸叔丁酯 (1.37 g),碳酸钾(1.21 g)和N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)的混合物在室温下搅拌 15小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯 层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:7, v/v),得到3-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧 基)-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(2.03 g，收率76%),其为无色的 固体。将3-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]丙酸 乙酯和三氟乙酸(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。 剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[1-(2,4-二氯苄基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙 基)-lH-吡唑d-基]氧基)乙酸(1.65 g,收率93%),其为无色结晶。熔点 129-131。C。参考例72向([l-(2,4-二氯苄基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-lH-吡唑-3-基]氧基)乙酸(400mg)于四氢吹喃(7.0 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(178 mg),并将该混 合物在室温下搅拌2小时。加入乙酰耕(296 mg),并将该混合物在室温下进 一步搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于乙酸乙酯和水中。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-(3-[2-(2-乙酰肼基)-2-氧代乙氧基]-l-(2，4-二氯苄基)-lH-吡 唑-5-基)丙酸乙酯(410mg,收率90%),其为无色结晶。熔点167陽170。C。 参考例73将3-(3-[2-(2-乙酰肼基)-2-氧代乙氧基]-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基)丙酸 乙酯(410mg),五氧化二磷(510mg),六曱基二硅氧烷(1.17 g)和曱苯(20 ml) 在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3, v/v),得 到3-(l-(2,4-二氯千基)-3-[(5-曱基-l,3,4-P恶二唑-2-基)曱氧基]-lH-吡唑-5-基〉 丙酸乙酯(270mg,收率69%)，其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 2.54 (3 H， s)， 2.55-2.62 (2 H, m), 2.74-2.83 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2 H， s), 5.33 (2 H, s), 5.62 (1 H, s), 6.56 (1 H， d, J = 8.4 Hz)， 7.16 (1 H, dd, J = 2.1, 8,4 Hz)， 7.39(1 H, d, J = 2.1 Hz)。参考例74在水冷却下，向3-(l-(2,4-二氯苄基)-3-[(5-曱基-l,3,4J恶二唑-2-基)曱氧 基]-lH-吡唑-5-基〉丙酸乙酯(270 mg)于四氢呋喃(4.0 ml)中的溶液中，加入氢 氧化锂一水合物(28mg)于水(1.0ml)中的溶液。将该混合物搅拌20分钟，升 温至室温，并进一步搅拌20分钟。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物 (28 mg)于水(l.O ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。加入10% 4宁檬酸水溶液(50 ml)以使反应淬灭。将反应混合物减压浓缩以蒸发四氢呋 喃，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04) 并浓缩，得到3-{1-(2,4-二氯苄基)-3-[(5-曱基-1,3，4-嚅二唑-2-基)曱氧基]-111-吡唑-5-基)丙酸(250mg)，其为白色固体。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:2.55 (3 H, s), 2.59-2.67 (2 H, m)， 2.74-2.82 (2 H, m), 5,19 (2 H, s)， 5.34 (2 H, s), 6.55 (1 H， d, J = 8.1 Hz)， 7,15 (1 H, dd, J = 2.1,8.1 Hz), 7.38 (1H, d，J = 2,l Hz), 11.02(1 H， brs)。参考例75将3-丁氧基吡唑-5-羧酸曱酯(7.28 g), 2-氯-1-(氯曱基)-4-(三氟曱基)苯(38.9 g)，碳酸钾(7.61 g)和N,N-二甲基曱酰胺(60ml)的混合物在室温下搅拌15小 时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙 酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-1:10， v/v)，得到3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基) 千基]-lH-吡唑-5-羧酸甲酯(9.79g,收率68%)，其为无色的油状物。，H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.54 (2 H, m), 1.67-1,82 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.76 (2 H, s)， 6.32 (1 H， s), 6.66 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H， dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.64 (1 H, d， J = 1.2 Hz)。参考例76将3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(9.79 g)， IN氢氧 化钠水溶液(45 ml)，四氢呋喃(90 ml)和乙醇(90 ml)的混合物在50。C搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml),并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓縮。剩余物用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-5-羧酸 (7.88 g,收率83%),其为无色结晶。熔点158-160°C。 参考例77将N,0-二甲基羟胺盐酸盐(2.42 g),三乙胺(2.51 g)和N,N-二甲基曱酰胺(100 ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄 基]-lH-吡唑-5-羧酸(7.79 g)， 1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.75 g)和l-羟基苯并三唑一水合物(3.80g),并将该混合物在室温下搅拌15小时。 将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸、 饱和碳酸氬钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v)，得到3-丁氧基-1-[2-氯—4-(三氟曱基)千基]-N-曱氧基-N-曱基-lH-吡唑-5-羧酰胺(8.69 g,收率 100%),其为无色的油状物。'H-画R (300固z， CDC13)5:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.55 (2 H, m), 1.70-1.81 (2 H, m), 3.28 (3 H， s), 3.66 (3 H, s), 4.15 (2 H, t, J = 6.6 Hz)， 5.68 (2 H， s), 6.29 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1 H， d, J = 8.1 Hz)， 7.61 (1 H,S)。参考例780。C下，向3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-N-曱氧基-N-甲基-lH-吡唑-5-羧酰胺(8.69 g)于四氢呋喃(250 ml)中的溶液中加入二异丁基氬化铝于曱苯中 的1.5 M溶液(21 ml),并将该混合物搅拌1小时。加入曱醇以使反应淬灭。 将反应混合物倒入10。/。罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，搅拌该混合物，并用乙 醚萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v)，得到3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三 氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-曱醛(6.31 g，收率84%),其为淡黄色油状物。'H-雨R (300 MHz， CDC13)5:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1,54 (2 H, m), 1.69-1.81 (2 H， m), 4.16 (2 H， t, J = 6.6 Hz)， 5.73 (2 H， s), 6.36 (1 H， s)， 6.70 (1 H, d, J = 7.8 Hz)， 7.39 (1 H, dd， J = 1.2， 7.8 Hz), 7.65 (1 H， d, J = 7.8 Hz), 9.75 (1 H, s)。参考例79在水冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.26 g)于N，N-二曱基曱酰胺(25 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，504 mg),并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物水冷却，加入3-丁氧基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-111-吡唑-5-曱醛(3.50g)于四氢呋喃(22ml)中的溶液，并将该混合物搅拌1小时。 将该混合物升温至室温并进一步搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液以使 反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙 酯层用水和饱和盐水洗涂，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:49-1:9, v/v),得到(2E)-3-(3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟 曱基)千基]-lH-吡唑-5-基〉丙烯酸乙酯(1.74 g，收率420/0),其为无色的油状 物。iH-固R (300 MHz, CDC13)5:0.96 (3 H, t， J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t， J = 7.2 Hz)， 1.40-1.55 (2 H， m)， 1.69-1.81 (2 H, m), 4.12 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H， s)， 6.01 (1 H， s), 6.28 (1 H， d, J = 15.8 Hz)， 7.22 (2 H， d J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d， J = 15.8 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。参考例80将(2E)-3-P-丁氧基-l-p-氯4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-S-基)丙烯酸乙酯 (1.86 g), IN氢氧化钠水溶液(IO ml),四氢呋喃(20 ml)和乙醇(20 ml)的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50ml),并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E;KH3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄 基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(730 mg,收率42%),其为无色结晶。熔点 172-174。C。 参考例81将(2丑)-3-{3-丁氧基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-^-吡唑-5-基}丙烯酸乙酯 (1.70 g), 5%钇-碳(360 mg)和四氢呋喃(30 ml)的混合物在室温和大气压下氢 化。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3-{3-丁氧基-1-[2-氯-4-(三氟曱基) 千基]-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.67g,收率98%)，其为淡黄色油状物。将3-{3-丁氧基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-5-基》丙酸乙酯(1.67 g), 1N氢氧化钠水溶液(5.0 ml),四氢呋喃(IO ml)和乙醇(10 ml)的混合物在 50。C搅拌l小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50ml),并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩 余物用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到3-(3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)丙酸(1.25g,收率80%)，其为无色结晶。熔点125-126°C。参考例82将3-[1-(2,4-二氯千基>3-羟基-1&吡唑-5-基]丙酸乙酯(2.00 g), 2-(氯曱基)p比 啶(573 mg)，碳酸钾(l.Ol g)和N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在室温下搅 拌15小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2， v/v),得到3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(吡啶 -2-基曱氧基)-lH-吡唑-S-基]丙酸乙酯(1.00g，收率79%),其为无色的固体。将3-[l-(2,4-二氯,基)-3-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯 (1.00 g), 1N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合 物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加水(200ml)，并滤集沉淀的结 晶，得到3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(0.76g, 收率75%),其为白色固体。'H-画R (300 MHz, CDCl3)S:2.46-2.56 (2 H, m)， 2.67-2.77 (2 H， m)， 5.15 (2 H， s), 5.20 (2 H, s), 5.72 (1 H, s), 6.62 (1 H, d, J = 8.4 Hz)， 7.27-7.34 (1 H, m), 7.35 (1 H， dd, J = 2.1， 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2.1 Hz),7.77-7.84 (1 H， m)， 8.51-8.56 (1 H, m), 12.30 (1 H, brs)。 参考例83将(2E)-3-( l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-羟基-lH-吡唑-5-基〉丙烯酸乙酯(275 mg),溴曱基环丙烷(560 mg)，碳酸钾(760 mg)和N,N-二曱基甲酰胺(20 ml) 的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物分配于水 和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v)，浓缩并用乙酸乙酯 -己烷结晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡 唑-5-基]丙烯酸乙酯(690mg,收率59%)，其为无色结晶。将(2E)-3-[l-[2-氯4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基] 丙烯酸乙酯(400 mg), 1N氬氧化钠水溶液(3.0 ml),四氢呋喃(6.0 ml)和乙醇 (6.0ml)的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三 氟曱基)T基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(300 mg，收率80%), 其为无色结晶。熔点195-196°C。参考例84将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(甲氧基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(2.49 g),浓盐酸(0.15 ml)和甲醇(30 ml)在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物 浓缩，剩余物用二异丙基醚-己烷-乙酸乙酯结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯千 基)-3-羟基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(2.41 g),其为白色固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 5.28 (2 H, s)， 5.95 (1 H， s)， 6.32 (1 H, d， J = 15.6 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1 H, dd， J = 2.1, 8.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.41 (1 H， d， J = 2.1 Hz)。参考例85向(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-羟基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(1.20 g), 2-曱氧 基乙醇(533 mg)和三丁基膦(1.42 g)于四氢呔喃(70 ml)中的溶液中加入 1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.77 g),并将该混合物在室温下搅拌15小时并浓 缩。向剩余物中加入二异丙基醚，滤出所生成的不溶物，并浓缩滤液。剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-3:l， v/v)，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(850 mg，收率61%)，其为无色结晶。将(2￡)-3-[1-(2,4-二氯千基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙 酯(850 mg)， 1N氢氧化钠水溶液(5.0 ml),四氢呋喃(IO ml)和乙醇(10 ml)的 混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50ml)，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(2-曱氧 基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(300 mg,收率91%),其为无色结晶。熔点 171-172。C。参考例86将3-羟基-lH-吡唑-5-羧酸甲酯(68.6g),氯曱基曱基醚(46.7g)，碳酸钾(100g) 和N,N-二曱基甲酰胺(350ml)的混合物在室温下搅拌15小时，倒入水中，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用氯仿萃取，合并萃取液，并将该混合物 浓缩。将剩余物溶解于氯仿，并将该溶液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:12-l:2， v/v),浓缩， 并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到3-(曱氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(23.4 g, 收率26%)，其为无色结晶。熔点54-55。C。 参考例87将3-(曱氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(23.4 g), 2-氯-4-三氟曱基千基氯 (30.0 g)，碳酸钾(26.1 g)和N,N-二曱基曱酰胺(120ml)的混合物在室温下搅拌 15小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:24-1:10， v/v),得到1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(曱氧基曱氧基)-111-吡唑-5-羧酸曱酯(34.1 g,收率71%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:3.53 (3 H, s)， 3.83 (3 H， s)， 5.24 (2 H， s), 5.79 (2 H, s), 6.46 (1 H, s)， 6.70 (1 H, d， J = 8.1 Hz)， 7.43 (1 H， dd, J = 0.9, 8.1 Hz)， 7.65 (1 H, d， J = 0.9Hz)。参考例88将1_[2-氯—4-(三氟曱基)节基]-3-(曱氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(34.1 g), IN氢氧化钠水溶液(150 ml),四氢呋喃(250 ml)和乙醇(250 ml)的混合物 在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-(曱氧基曱氧 基)-lH-吡唑-5-羧酸(28.1 g,收率86%),其为无色结晶。熔点133-134。C。 参考例89将N,0-二曱基羟胺盐酸盐(9.01 g),三乙胺(9.35 g)和N,N-二曱基曱酰胺(300 ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(曱氧 基甲氧基)-lH-吡唑-5-羧酸(28.1 g)， l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(17.7 g)和1-羟基苯并三唑一水合物(14.2 g)，并将该混合物在室温下搅拌 15小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯 层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，得 到l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-N-曱氧基-3-(曱氧基甲氧基)-N-曱基-lH-吡唑 -5-羧酰胺(29.1 g,收率93°/。)，其为无色的油状物。'H-画R (300固z， CDC13)5:3.29 (3 H, s), 3.53 (3 H， s), 3.67 (3 H, s), 5.25 (2 H， s)， 5.70 (2 H， s)， 6.41 (1 H, s), 6.75 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d， J = 8.1Hz), 7.62 (1H， s)。参考例900°C下，向l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-N-曱氧基-3-(甲氧基甲氧基)-N-曱基 -lH-吡唑-5-羧酰胺(29.1 g)于四氢呋喃(500 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化 铝于曱苯中的1.5 M溶液(71.0 ml),并将该混合物搅拌1小时。加入甲醇以 使反应淬灭。将反应混合物倒入10。/。罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，搅拌该混 合物并用乙醚萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v),得到l-[2-氯-4-(三 氟曱基)节基]-3-(曱氧基甲氧基)-lH-吡唑-5-甲醛(21.2 g,收率85%)，其为无 色的油状物。)H陽丽R (300 MHz， CDC13)5:3.53 (3 H， s)， 5.75 (2 H， s), 6.51 (1 H, s)， 6.75 (1 H, d， J = 8.1 Hz)， 7.40 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H, s), 9.76 (1 H, s)。 参考例91在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(16.6 g)于N,N-二曱基甲酰胺(100 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，2.56 g)，并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物冰冷却，加入l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(曱氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-曱醛(17.2 g)于四氢呋喃(110 ml)中的溶液，并将该混合物搅拌 1小时。将该混合物升温至室温并进一步搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水 溶液以使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。 乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:3，v/v),得到(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟 甲基)千基]-3-(曱氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(12.4 g，收率60%)， 其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.30 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 3.53 (3 H, s), 4.23 (2 H, t， J = 7.2 Hz), 5.23 (2 H, s)， 5,43 (2 H, s), 6.18 (1 H， s), 6.32 (1 H, d， J = 15.5 Hz), 6.83 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 7.43 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.66(1 H, s)。参考例92将(2E)-3-( 1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(甲氧基曱氧基)-lH-吡唑-5-基〉 丙烯酸乙酯(8.40 g)，浓盐酸(0.30 ml)和曱醇(70 ml)在加热回流下搅拌5小时。 将反应混合物浓缩，剩余物用二异丙基醚-己烷结晶，得到(2E)-3-U-[2-氯 -4-(三氟曱基)千基]-3-羟基-1^吡唑-5-基}丙烯酸乙酯(6.53 g),其为白色固 体。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.30 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 4.23 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 5.36 (2 H, s), 5.98 (1 H, s)， 6.34 (1 H, d, J = 15.8 Hz)， 6.84 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.36 (1 H, d, 8.1 Hz), 7,67 (1 H， s)。参考例93将(2E)-3-( l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-羟基-lH-吡唑-S-基)丙烯酸乙酯(l .20 g), 2-碘丙烷(653 mg)，碳酸钾(663 mg)和N，N-二曱基曱酰胺(20 ml)在室温下 搅拌15小时，将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-7:3, v/v),得到丙烯酸(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟曱 基)千基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基〉乙酯(1.08 g, 81%),其为白色结晶。将丙烯酸(2E)-3-( l-p-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙氧基-旧-吡唑-5_基} 乙酯(1.38g)， 1N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，四氢呋喃(IO ml)和乙醇(IO ml)的 混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50ml),并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄 基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(l,22g,收率95%),其为无色结晶。熔 点170隱171。C。 参考例94向(2E)-3-{ l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-羟基-lH-吡唑-5-基〉丙烯酸乙酯(500 mg)， (3_甲基氧杂环丁烷-3-基)曱醇(160 mg)和三丁基膦(540 mg)于四氢呋喃 (15 ml)中的溶液中加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(620 mg)，并将该混合物在 室温下搅拌2小时并浓缩。向剩余物中加入二异丙基醚，滤出所生成的不溶 物，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙S旨-己烷洗脱(3:17-3:7， v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千 基]-3-[(3-曱基氧杂环丁烷-3-基)曱氧基]-旧-吡唑-5_基}丙烯酸乙酯(560 mg， 收率91%),其为无色的油状物。将(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-[(3-曱基氧杂环丁烷-3-基)甲氧 基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(560 mg)， 1N氢氧化钠水溶液(2.4 ml)，四氲呋 喃(7 ml)和乙醇(7 ml)的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加 入1N盐酸(20 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到(2￡)-3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-[(3-曱基氧杂环丁烷-3-基)曱氧基]-lH-吡唑-5-基)丙 烯酸(425 mg，收率82°/。)，其为无色结晶。熔点148-149°C。参考例95向(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-羟基-1H-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(1.50 g)，四氢 -2H-吡喃-4-醇(893 mg)和三丁基膦(1.77 g)于四氢呋喃(60 ml)中(加热至60。C) 的溶液中加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.77 g)，并将该混合物搅拌15小时。 待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩。向剩余物中加入二异丙基醚，滤出 所生成的不溶物，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:19-1:3, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯 千基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(1.47 g,收率 79%)，其为无色结晶。将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙 蜂酸乙酯(1.50 g)， 1N氢氧化钠水溶液(8.0 ml),四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml) 的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入IN盐酸(IOO ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(四氢 -2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(1.35 g，收率96%),其为无色结晶。 熔点191-192°C。 参考例96向(2E)-3-(l-[2-氯4-(三氟甲基)节基]-3-羟基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.26 g),四氢-2H-吡喃-4-醇(687 mg)和三丁基膦(1.36 g)于四氢呋喃(50 ml)中(加热 至60。C)的溶液中加入1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.70 g)，并将该混合物搅拌 15小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩。向剩余物中加入二异丙基 醚，滤出所生成的不溶物，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(1:19-1:3, v/v)，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟甲基)千基]-3-(四氢 -2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(1.16g,收率75%)，其为无色 结晶。将(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡 唑_5-基]丙烯酸乙酯(1.16 g)， 1N氢氧化钠水溶液(5.0 ml)，四氢呋喃(IO ml) 和乙醇(10ml)的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐 酸(IOO ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)并浓缩，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-(四氢-2H-吡 喃4—基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(1.0:/g,收率98%)，其为白色固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.73-1,87 (2 H, m), 2.00-2.13 (2 H， m), 3.48-3.63 (2 H, m), 3.92-4,04 (2 H, m)， 4.64-4.76 (1 H, m), 5,41 (2 H， s)， 6.09 (1 H, s)， 6.29 (1 H， d， J = 15.6 Hz), 6.77 (1 H, d， J = 8.1Hz)， 7.44 (1 H， d， J = 8.1Hz)， 7.45 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.67 (1 H， s)。参考例97向叔丁醇钾(94.1 g)和四氢呋喃(500 ml)的混合物中滴加乙酰基环丙烷(50.0 g) 和草酸二乙酯(87.8 g)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌15小时。向反 应混合物中加入乙酸(81.3 ml)和一水合肼(32.7g)，并将该混合物在加热回流 下搅拌2小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于 水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物用二异丙基醚结晶，得到3-环丙基-lH-吡唑-5-羧 酸乙酯(64.5g,收率60%),其为棕色结晶。'H-NMR (300固z， CDC13)5:0.68-0.82 (2 H， m), 0.90-1.06 (2 H, m), 1.34 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.88-2.04 (1 H， m)， 4.36 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 6.45 (1 H, s), 11.30(1 H, brs)。参考例98将3-环丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(20.0 g), 2-氯-4-三氟曱基千基氯(28.0 g)， 碳酸钾(23.0 g)和N,N-二曱基甲酰胺(200 ml)的混合物在室温下搅拌15小时， 浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱 (1:19-3:7， v/v)，得到l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙 酯(23.2g,收率56%)，其为淡黄色油状物。!!1-而尺(300 MHz, CDCl3)5:0.72-0.80 (2 H， m), 0.92-1.02 (2 H, m)， 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.02 (1H, m), 4.25 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 5.82 (2 H, s), 6.53 (1 H, d， J = 8.1Hz)， 6.62 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8.1Hz), 7,64 (1 H, s)。参考例990。C下，向l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(23.2 g) 于四氢呋喃(300 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于甲苯中的1.5 M溶液 (104 ml)。将该混合物在室温搅拌1小时，并加入十水合硫酸钠以使反应淬 灭。滤出不溶物，并浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑-S-基)曱醇(172g，收率84%),其为无色结晶。'H-NMR (300 MHz, CDCl3)5:0.68-0.75 (2 H, m), 0.88-0.98 (2 H， m)， 1.63 (1 H， t， J = 5.7 Hz), 1.88-1.99 (1 H, m)， 4.55 (2 H， d， J = 5.7 Hz), 5.45 (2 H, s)， 5.96 (1 H， s), 6.66 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz)， 7.63 (1 H, s)。参考例100在氮气氛和-78。C下，向草酰氯(13.1 g)于二氯曱烷(150ml)中的溶液中加入二 曱亚砜(12.1 g),并将该混合物搅拌5分钟。加入(l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-基)曱醇(17.1 g)于二氯曱烷(200ml)中的溶液。在-78。C搅 拌l小时之后，加入三乙胺(26.2g)，并将反应混合物升温至室温且进一步搅 拌1小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙 酯层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-曱醛(14.3g，收率84%),其为淡黄色结晶。熔点94-96。C。 参考例101在水冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(14.6g)于N,N-二曱基曱酰胺(100ml) 中的溶液中加入氢化钠(60°/。于油中，2.26 g)，并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物水冷却，加入1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-111-吡唑-5-曱醛(14.3 g)于四氩吹喃(100 ml)中的溶液，并将该混合物搅拌1小时。 将反应混合物升温至室温并进一步搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液以 使反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸 乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:3, v/v),得到(2E)-3-0-[2-氯-4-(三氟曱基) 千基]—3-环丙基-lH-吡唑-5-基》丙烯酸乙酯(16.9g,收率97%),其为无色的油 状物。'H-NMR (300 MHz, CDCl3)5:0.72-0.80 (2 H, m), 0.92-1.01 (2 H, m), 1.30 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.88-2.00 (1 H, m), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (2 H, s), 6.29 (1 H, d, J = 15.8 Hz)， 6.66 (1 H， d, J = 8.1 Hz)， 7.38 (1 H， d, J = 15.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1 H, s)。参考例102将pE)-3-(l-P-氯4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-1&吡唑-5-基}丙烯酸乙酯 (8.90 g)， 5%钯-碳(1.91 g)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在室温和大气压下氢 化。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将剩余物溶解于四氢呋喃(80ml)，加 入乙醇(80 ml)和1N氢氧化钠水溶液(40 ml)，并将该混合物在50。C搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml),并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸 乙酉旨-二异丙基醚结晶，得到3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑 -5-基}丙酸(1.80 g,收率86%,含9%的3-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-丙基 -1H-吡唑-5-基)丙酸)，其为白色固体。H-NMR (300 MHz, CDCl3)S:0.66-0.74 (2 H, m)， 0.87-0.97 (2 H, m), 1.85-1.98 (1 H, m)， 2.60-2.67 (2 H， m), 2.72-2.79 (2 H, m), 5,36 (2 H， s), 5.80 (1 H, s)， 6.59 (1 H, d， J = 8.1 Hz)， 7.40 (1 H, dd， J = 0.9， 8.1 Hz)， 7.66 (1 H, d， J = 0.9 Hz)。参考例103将(2￡)-3_{1-[2-氯-4-(三氟曱基)卡基]-3-环丙基-111-吡唑-5-基}丙烯酸乙酯 (8.00 g), IN氢氧化钠水溶液(40 ml),四氢呋喃(80 ml)和乙醇(80 ml)的混合 物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml)，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩， 得到(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-环丙基-lH-吡唑-S-基)丙烯酸(6.40 g,收率86%)，其为白色固体。熔点191-192。C。 参考例104将(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸 乙酯(690 mg), 5%钇-碳(130 mg)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在室温和大气压 下氢化。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3-[l-[2-氯-4-(三氟甲基)千 基]-3-(环丙基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(650mg,收率94%)，其为淡黄 色油状物。'H-画R (300 MHz, CDCl3)5:0.28-0.37 (2 H, m), 0.54-0.64 (2 H, m), 1.18-1.32 (4 H, m), 2.53-2.64 (2 H, m), 4.12 (2 H, q， J = 7.2 Hz)， 5.26 (2 H, s), 5.59 (1 H， s), 6.68 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.42 (1 H， d, J = 8.1 Hz)， 7.64 (1 H, s)。参考例105将3^一[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯 (650mg)， 1N氢氧化钠水溶液(4.0ml),四氢呋喃(8.0 ml)和乙醇(8.0 ml)的混 合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(50ml),并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环 丙基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(510 mg，收率84%)，其为无色结晶。熔点 115-116。C。参考例106向叔丁醇钾(64.8 g)和四氢呋喃(500 ml)的混合物中滴力。3,3-二曱基-2-丁酮 (41.0g)和草酸二乙酯(60.4 g)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌15小时。 向反应混合物中加入乙酸(56.0ml)和一水合肼(22.5 g)，并将该混合物在加热 回流下搅拌2小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并将剩余物倒 入水中。滤集所生成的沉淀，得到3-叔丁基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(65.6 g,收 率82%)，其为橙色固体。'H-画R (300 MHz， CDC13)S: 1.278 (9 H， s)， 1.282 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 4.25(2 H， q, J = 7.2 Hz)， 6.49 (1 H, brs), 13.22 (1 H, brs)。 参考例107将3-叔丁基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(20.0 g), 2-氯-4-三氟曱基千基氯(24.1 g), 碳酸钾(21.1 g)和N，N-二甲基曱酰胺(200 ml)的混合物在室温下搅拌15小时， 并将反应混合物浓缩。将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:6, v/v)，得到3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-111-吡唑-5-羧酸乙酯(36.8g,收率93%),其为淡黄色油状物。!H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.29 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.34 (9 H, s)， 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.85 (2 H， s)， 6.43 (1 H, d， J = 8.1Hz), 6.83 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J = 8.1Hz)， 7.64(1 H, s)。参考例1080。C下，向3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(23.2 g) 于四氢呋喃(400 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于甲苯中的1.5 M溶液 (158 ml),并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入十水合硫酸钠以淬灭反 应。滤出不溶物，将滤液干燥(MgS04)并浓缩。剩余物用乙酸乙西旨-己烷结晶， 得到(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-m-吡唑-5-基}曱醇(7.69 g,收率 23%),其为无色结晶。熔点115-117°C。 参考例109在氮气氛和-78。C下，向草酰氯(7.47 g)于二氯曱烷(50 ml)中的溶液中加入二 曱亚砜(6.89 g)，并将该混合物搅拌5分钟。加入{3-叔丁基-1-[2_氯-4-(三氟 曱基)千基]-1H-吡唑-5-基)曱醇(10.2 g)于二氯曱烷(80 ml)中的溶液。在-78。C 搅拌l小时之后，加入三乙胺(14.9g)，并将反应混合物升温至室温且进一步 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸 乙酯层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-曱醛 (8.16g,收率81%)，其为淡黄色结晶。熔点147-149。C。 参考例110在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.50 g)于N,N-二甲基曱酰胺(50 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，1.16 g),并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物水冷却，加入3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-曱醛(8.16g)于四氢呋喃(50ml)中的溶液，并将该混合物搅拌1小时。 将反应混合物升温至室温并进一步搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液以 ^:反应淬灭。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸 乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v)，得到(2E)-3-(3-叔丁基-l-[2-氯 -4-(三氟曱基)千基]-1&吡唑-5-基}丙烯酸乙酯(9.82^收率100%),其为无色 的油状物。!H-画R (300 MHz， CDC13)5:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (9 H, s)， 4.21 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 5.53 (2 H， s), 6.32 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.56 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 7.37 (1 H， d, J = 15.8 Hz)， 7.41 (1 H， d, J = 8.4 Hz)， 7.66 (1 H， s)。参考例111将PE)-3-(3-叔丁基-l-P-氯4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-S-基)丙烯酸乙酯 (3.00 g), 1N氢氧化钠水溶液(20 ml),四氢呋喃(40 ml)和乙醇(40 ml)的混合 物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml),并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱 基)千基]-lH-吡唑-5-基〉丙蜂酸(2.24 g，收率80%),其为无色结晶。熔点 175-176。C。参考例112将(2E)-3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑巧-基)丙烯酸乙酯 (3.00 g), 5%钇-碳(500 mg)和四氢呋喃(50 ml)的混合物在室温和大气压下氢 化。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟甲基) 千基]-lH-吡唑-5-基》丙酸乙酯(2.53 g,收率84%),其为无色的油状物。'H陽丽R (300 MHz, CDC13)5:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (9 H, s), 2.55-2,65 (2 H, m), 2.72-2.82 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.39 (2 H， s), 6.00 (1 H, s)， 6.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.63 (1 H， s)。参考例113将3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-旧-吡唑-5-基}丙酸乙酯(2.53 g)， IN氢氧化钠水溶液(15 ml)，四氢呋喃(30 ml)和乙醇(30 ml)的混合物在50。C 搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(200ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑 陽5_基}丙酸(2.08&收率88%),其为无色结晶。熔点128-129。C。 参考例114将(((EH-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]乙烯基〉磺酰基)氨基 曱酸叔丁酯(1.03 g)和三氟乙酸(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时，并将反 应混合物浓缩。向剩余物中加入饱和石友酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到(E)-2-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙 基磺酰胺(710mg,收率87%),其为无色结晶。熔点158-160°C。 参考例115将(E)-2-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺酰胺(350 mg), 5%4巴-碳(140 mg)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在室温和大气压下氢化15小 时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将剩余物，5%钯-》友(200 mg)和四氢 呋喃(15 ml)的混合物再次于室温和大气压下氢化15小时。将反应混合物过 滤，并浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到2-[1-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(260mg，收率74%),其为无色结晶。熔点 142-143。C。参考例116将(((E)-2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-S-基]乙烯基H黄酰基)氨基曱 酸叔丁酯(1.55g)和三氟乙酸(15ml)的混合物在室温下搅拌1小时，并将反应 混合物浓缩。向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到(E)-2-[l-(2，4-二氯苄基)-3-丁氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺 酰胺(1.10g,收率89%)，其为无色结晶。熔点105-108。C。 参考例117将(E)-2-[l-(2，4-二氯苄基)-3-丁氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺酰胺(1.35 g), 5% 钯-碳(920 mg)和四氢呋喃(50 ml)的混合物在室温和大气压下氢化24小时。 将反应混合物过滤，并浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(1.10g,收率81%)，其为无 色结晶。熔点134-136。C。 参考例118向3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(5.70 g) 于四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(29.0 ml)，并将该混合物在50。C搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(29.0 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-{1-[2-氯-4-(三 氟曱基)卡基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙酸(4.09 g,收率77%),其为白色 的细针状物。熔点121.5画122.0。C。 参考例119在水冷却下，向3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-羧酸甲酯(41.63 g)于四 氢呋喃(200 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液(300 ml),并将该混合物搅拌IO分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液 (85.0 ml)，滤出沉淀的固体并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:2, v/v),得到[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基] 曱 醇(24.51 g, 收率 64%), 其为白色固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S: 0.95 (3 H， t， J = 7.3 Hz), 1.20-1.53 (2 H, m)， 1.66-1,89 (2 H, m)， 4.05-4.21 (2 H, m), 4.47-4.63 (2 H, m), 5.28 (2 H, d, J = 1.5 Hz)， 5.72 (1 H, d， J = 2.1 Hz)， 6.59-6.68 (1 H, m), 7.14 (1 H， d, J = 8,5 Hz)， 7.34-7.41 (1 H, m)。参考例120向[3-丁氧基-1-(2,4_二氯苄基)-111-吡唑-5-基]曱醇(1.71 g)于四氢呋喃(40 ml) 中的溶液中加入三丁基膦(2.40 ml),丙酮合氰化氢(0.70 ml)和l,l'-偶氮二羰 基二哌啶(2.40g),并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩， 所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:3, v/v),得到黄色油状物。向所得油状物于乙醇(25 ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(13.0 ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌1.5小时。待冷却至室温之后，向反应 混合物中加入6N盐酸(9.0ml),并将该混合物用曱苯稀释，浓缩，并溶解于 乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色 固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]乙酸(8卯mg,收率48%),其为白色结晶。熔点105-108°C。参考例121向[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(6.31 g)于四氢呋喃 (100 ml)中的溶液中加入5%钇-碳(4.30 g),并将该混合物在氢气氛和室温下 搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到淡黄色油状物。在冰冷却下，向所得油状物于四氢呋喃(IOO ml)中的溶液中加入二异丁 基氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液(40 ml),并将该混合物搅拌IO分钟。向反 应混合物中加入饱和的氯化铵7jC溶液(12.0 ml),并滤出沉淀的固体并浓缩滤 液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:9-1:4， v/v)，得 到淡黄色油状物。向所得油状物于四氢呋喃(IOO ml)中的溶液中加入三丁基膦(5.90 ml), 丙酮合氰化氢(2.0 ml)和1，1'-偶氮二羰基二哌啶(5.31 g)，并将该混合物在室 温下搅拌l小时，且在50。C搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，所得固体用 二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯 -己烷洗脱(单独的己烷至l:4，v/v)，得到淡黄色油状物。向所得油状物于乙醇(30 ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(5.0 ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时20分钟。然后加入4N氢氧化 钠水;容液(2.5 ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌过夜。待冷却至室温之后， 向反应混合物中加入6N盐酸(5.0ml)，并将该混合物用曱苯稀释，浓缩，并 溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得 到4-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丁酸(2.86g,收率47%)，其为 橙色油状物。其一部分进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(15:85-3:2， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色细针状物。熔点 60.5-61.0。C。参考例122将4-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯节基)-lH-吡唑-5-基]丁酸(630 mg)加到硼烷-四氢 呋喃络合物的1.0 M四氢呋喃溶液(6.0 ml)中，并将该混合物在室温下搅拌 30分钟。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v),得到无色油 状物。向所得油状物于四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入三丁基膦(0.80ml)，丙 酮合氰化氢(0.25 ml)和1,l'-偶氮二羰基二哌啶(0.80g),并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤 液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至3:7, V/V),得到无色油状物。向所得油状物于乙醇(5 ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(4.0 ml),并将该混合物在加热回流下搅拌3小时。然后，加入8N氢氧化钠水溶 液(3.0ml),并将该混合物在加热回流下进一步搅拌4小时。待冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸，将该混合物用曱苯稀释，浓缩，并溶解 于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到5-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]戊酸(433 mg,收率63%),其为无色 的油状物。'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:0.95 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.85 (8 H， m), 2.32 (2 H, t, J = 6,9 Hz)， 2.44 (2 H， t， J = 7.1 Hz), 4.10 (2 H, q， J = 6.7 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.55 (1 H, s)， 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.14 (1 H, dd， J = 8.5, 2.1 Hz)， 7.37(1 H，d, J = 2.1 Hz)。参考例123在50。C，向(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-羟基-lH-吡唑-5-基〉丙烯酸 乙酯(1.49g), 2-曱氧基乙醇(0.347ml),三丁基膦(2.49 ml)和四氢呋喃(30 ml) 的混合物中加入1,1'-偶氮二羰基二哌啶(2.02 g),并将该混合物搅拌1小时。 浓缩反应溶液，向剩余物中加入二异丙基醚，并滤出不溶物。浓缩母液，所 得剩余物进行硅胶柱色谱并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:100-1:4， v/v)，得到无色 油状物(1.31 g)。将所得油状物，1N氪氧化钠水溶液(20ml)，四氢呋喃(20ml)和乙醇(20 ml)的混合物在室温下搅拌8小时，加入1N盐酸(20 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得粗 结晶用四氢呋喃-己烷重结晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(U4g,收率70%)，其为无色结晶。'H-兩R (300 MHz, CDC13)S:3.44 (3 H, s)， 3.66-3.81 (2 H， m), 4.22-4.40 (2 H, m)， 5.41 (2 H, s), 6.13 (1 H， s), 6.29 (1 H， d, J = 15,8 Hz), 6.77 (1 H， d， J = 8.1 Hz), 7.36-7.52 (2 H, m)， 7.66 (1 H, d， J = 0.9 Hz)。参考例124在冰冷却下，向3-丁氧基吡唑-5-羧酸甲S旨(43.1 g)，石灰酸钾(36.0 g)和N,N-二曱基曱酰胺(300 ml)的混合物中加入2,4-二氯千基氯(33.2 ml),并将该混合物 在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物分配于水和乙酸乙 酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:15, v/v),得到3-丁氧基-1-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(56.0g,收率72%,含异构体约10%),其为无 色的油状物。'H-醒R (300 MHz, CDC13)5:0.96 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 1.40-1.53 (2 H, m)， 1.69-1.79 (2 H， m), 3,81 (3 H， s)， 4.12 (2 H， t, J = 6.6 Hz)， 5.67 (2 H, s), 6.29 (1H, s)， 6.53 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 7.11 (1 H， dd, J = 2.1， 8.1 Hz)， 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。参考例125向3-丁氧基-l-(2，4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(55.6g)，四氢呋喃(200 ml) 和曱醇(100ml)的混合物中加入氢氧化钠(12.5 g)于水(100ml)中的溶液，并将 该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(320ml)， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-羧酸(33.6g,收率62%),其为无色结晶。熔点154-155°C。 参考例126将N,0-二曱基羟胺盐酸盐(11.4 g)，三乙胺(11.9 g)和N,N-二曱基曱酰胺(300 ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑 -5-羧酸(33.6g)， l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(22.5g)和1-羟基 苯并三唑一水合物(18.0 g),并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混 合物浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯，并将该混合物用水、1N盐酸、碳酸 钾水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:8-1:2, v/v),得到3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-N-曱 氧基-N-甲基-lH-吡唑-5-羧酰胺(37.4g,收率99%),其为无色的油状物。^-丽R (300 MHz, CDC13)5:0.96 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.40-1.53 (2 H, m),I. 69-1.79 (2 H， m), 3.28 (3 H, s)， 3.63 (3 H， s)， 4.14 (2 H, t, J = 6.6 Hz)， 5.59 (2 H， s)， 6.24 (1 H， s)， 6.60 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1 H， dd, J = 2.1， 8.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。参考例1270。C下，向3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-N-曱氧基-N-曱基-lH-吡唑-5-羧酰胺 (37.4 g)于四氢呋喃(500 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液(97ml),并将该混合物搅拌1小时。加入十水合硫酸钠(50.0g)以淬灭 反应。反应混合物在室温下搅拌5小时，过滤不溶物，并浓缩滤液。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:10, v/v)，得到3-丁氧基 -1-(2,4-二氯千基)-111-吡唑-5-甲醛(29.9§,收率94%)，其为无色的油状物。H画NMR (300 MHz, CDC13)S:0.97 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 1.40-1.53 (2 H， m), 1.70-1.80 (2 H, m), 4.15 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 5.64 (2 H, s)， 6.33 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.1 Hz)， 9.74 (1 H, s)。参考例128在冰冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(10.3 g)于N，N-二曱基甲酰胺(50 ml) 中的溶液中加入氩化钠(60%于油中，1.59 g),并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。将反应混合物冰冷却，加入3-丁氧基-l-(2，4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-曱 醛(10.0g)于四氢呋喃(30ml)中的溶液，并将该混合物搅拌l小时。将该混合 物升温至室温并进一步搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入 饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:100-1:4, v/v),得到(2￡)-3-[3-丁氧基-1-(2，4-二氯节基)-111-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(12.1 g,收率100%),其为黄色油状物。'H画丽R (300 MHz, CDC13)5:0,96 (3 H, t， J = 7,4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7,2 Hz)， 1.40-1.55 (2 H, m), 1.69-1.80 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H, s)， 6.02 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.65 (1 H, d: J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd， J = 2.1, 8,4 Hz), 7.39 (1 H， d, J = 15.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。参考例129将(2E)-3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(8.00 g)， 5% 把-碳(l.OO g)和四氢吹喃(100 ml)的混合物在室温和大气压下氢化。将反应混 合物过滤，并浓缩滤液，得到3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基] 丙酸乙酯(8.01g,收率60%),其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.95 (3 H， t, J = 7.3 Hz)， 1.24 (3 H， t, J = 7.2Hz)， 1.38-1.54 (2 H， m)， 1.66-1.78 (2 H, m)， 2.52-2.64 (2 H, m), 2.72-2.82 (2 H， m), 4,09 (2 H, t， J = 6.7 Hz), 4.12 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 5.19 (2 H, s)， 5.54 (1 H， s), 6.54 (1 H, d， J = 8.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 2.1， 8,3 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。参考例130室温下，向2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(11.9 g)于N,N-二曱基曱酰胺中 的溶液(100ml)中加入千基溴(8.5 ml)和碳酸钾(10.8 g),并将该混合物在80°C 搅拌1小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩，得到油状物。室温下， 向二乙基膦酰基乙酸乙酯(15.0. ml)于四氢呋喃中的溶液(150 ml)中加入氢化 钠(60%于油中，3.3 g)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中滴加较 早得到的油状物于四氬呋喃中的溶液(50 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1 小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色镨，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5， v/v),得到(2E)-3-[2-(苄氧 基)_4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙烯酸乙酯，其为黄色油状物(21.6g,收率96%)。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.32 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 3.46 (3 H， s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.44 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.65-6.69 (2 H, m)， 7.28-7.49 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。参考例131向于四氢呋喃-乙醇混合液(l:l, v/v， 100 ml)中的pE)-3-P-(苄氧基)-4-(曱氧基 曱氧基)苯基]丙烯酸乙酯(4.0 g)中加入10%钇-碳(0.5 g)，并将该混合物在氢 气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。剩余物进行石圭胶柱色 语，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5， v/v)，得到3-[2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)苯基] 丙酸乙酯，其为无色的油状物(2.8g,收率95%)。'H-丽R (300 MHz, CDC13) 5:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.71 (2 H, m)， 2.78-2.89 (2 H， m), 3.46 (3 H, s)， 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2 H, s), 6.52-6.64 (2 H, m), 6.97 (1 H， d, J = 8.3 Hz)， 7.42 (1 H, s)。参考例132室温下，向3-[2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙酸乙酯(1.27g)于N,N-二曱基 甲酰胺中的溶液(30 ml)中加入氢化钠(60%于油中，240 mg),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(0.80ml),并将 该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:10，v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基卜4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙酸乙酯，其为无色的油状物 (1.60 g,收率74%)。!H-画R (300顧z， CDC13) 5:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.64 (2 H, m), 2.71-2.83 (2 H, m)， 3.47 (3 H， s), 4.09 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 6.82 (1 H, d， J = 2.6 Hz), 6.93 (1 H， dd， J = 8.5， 2,5 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.97-8.00 (1 H, m), 8.22-8.30 (1 H, m)。参考例133向2-氯-4-三氟曱基千醇(38.8 g)和吡啶(3.0 ml)于乙醚(320 ml)-四氢呋喃(80 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(32.8g),并将该混合物在室温下搅拌15小时。 浓缩反应溶液，向剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:25-1:12, v/v),得到 2_氯—4-三氟曱基千基氯(38.9g,收率92%)，其为无色的油状物。iH-雨R (300固z, CDC13) S:4.72 (2 H， s), 7,51-7.57 (1 H, m), 7.60-7.70 (2 H, m)。参考例134将(2E)-3-[2-(千氧基)-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯(5.1 g)于N，N-二曱基曱酰胺中 的溶液(50 ml)加到2-碘丙烷(2.0 ml)和碳酸钾(3.1 g)中，并将该混合物在60°C 搅拌1.5小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5， v/v),得到pE)-3-P-(苄氧基)4-异丙氧基苯基] 丙烯酸乙酯，其为无色的油状物(5.0g,收率86%)。)H-NMR (300 MHz, CDC13) S: 1.27-1.35 (9 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz)， 4.46-4.61 (1 H, m)， 5.13 (2 H, s), 6.38-6.54 (3 H, m)， 7.28-7.51 (6 H， m)， 8.00 (1 H, d， J= 16.2Hz)。参考例135向于四氢呋喃-乙醇混合液(l:l, v/v, 100 ml)中的(2E)-3-[2-(苄氧基)-4-异丙氧基苯基]丙烯酸乙酯(5.0g)中加入10。/o钯-碳(0.5g)，并将该混合物在氢气氛下 搅拌2小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:4， v/v)，得到3-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)丙酸乙酯， 其为淡黄色油状物(3.3 g,收率89%)。^-NMR (300 MHz， CDC13) 5:1.24 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz)， 2.63-2.72 (2 H, m), 2.76-2.86 (2 H， m)， 4.15 (2 H, q， J = 7.2 Hz)， 4.40-4.55 (1 H, m)， 6.38-6.48 (2 H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H, s)。参考例136室温下，向3-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)丙酸乙酯(1.51 g)于N,N-二曱基曱酰胺 中的溶液(60 ml)中加入氬化钠(60。/。于油中，312 mg),并将该混合物搅拌30 分钟。向反应混合物中加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(1.56g),并将该混合 物在60。C搅拌15分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:15, v/v),得到 3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)丙酸乙酯，其为无 色的油状物(2.02 g,收率78%)。'H-固R (300 MHz, CDC13) S:1.21 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 1.32 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 2.52-2.62 (2 H， m), 2.70-2.81 (2 H, m), 4.09 (2 H, q， J = 7,2 Hz)， 4.41-4.56 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J =8.5 Hz)， 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.1， 0.9 Hz)。参考例137室温下，向(2E)-3-[2-(千氧基)-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯(2.5 g), 2-曱氧基乙醇 (1.0 ml),三丁基膦(3.5 ml)和四氢呋喃(100 ml)的混合物中加入l,l'-偶氮二羰 基二哌啶(4.2 g)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入二异 丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙西旨-己烷洗脱(l:5， v/v),得到(2E)-3-[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]丙烯酸乙酯，其为无色的油状物(2.5g,收率83%)。'H-画R (300 MHz, CDC13) S:1.31 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.69-3.78 (2 H, m)， 4.06-4.15 (2 H， m), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2 H, s), 6.37-6.58 (3 H, m)， 7.28-7.51 (6 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。向于四氢呋喃-乙醇混合液(l:l, v/v, 100 ml)中的(2E)-3-[2-(卡氧基)-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.5 g)中加入10%钇-碳(0.25 g),并将该混合物在 氢气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5-l:3，v/v)，得到3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酸乙酯，其为无色的油状物(2.8g,收率95%)。化NMR (300 MHz， CDC13) S:1.23 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2 H, m)， 2.78-2,86 (2 H, m), 3.44 (3 H， s), 3.70-3,75 (2 H, m), 4.04-4.09 (2 H， m), 4.14 (2 H, q， J = 7.2 Hz)， 6.42-6.52 (2 H, m), 6.95 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 7.42-7.50 (1 H, m)。参考例139室温下，向3-[2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.6g)于N,N-二曱基 曱酰胺中的溶液(40 ml)中加入氢化钠(60。/o于油中，285 mg)，并将该混合物搅 拌30分钟。向反应混合物中加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)p比啶(0.9 ml),并将 该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5， v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三 氟甲基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯，其为无色的油 状物(2.2 g,收率84%)。iH-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.21 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 2.50-2.63 (2 H, m), 2.72-2.84 (2 H, m)， 3.43 (3 H， s), 3.65-3.79 (2 H, m), 4.02-4.16 (4 H, m),6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz)， 6.82 (1 H, dd, J = 8.5， 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H， d， J = 1.9 Hz), 8.21-8.29 (1 H, m)。参考例140于室温下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸乙酯(2.2 g)于四氢呋喃中的溶液(IOO ml)中加入氢化铝锂(l86 mg)， 并将该混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入十水合硫酸钠(1.6g)，将该 混合物用硅藻土(celite)过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯 -己烷洗脱(l:2,v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙-l-醇，其为无色的油状物(1.7 g,收率83%)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色的棱晶。熔点70。C-71。C。 参考例141于室温下，向3-(3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.50g)于N,N-二曱基曱 酰胺(20 ml)中的溶液中加入氢化钠(60°/。于油中，290 mg),并将该混合物搅拌 IO分钟。向反应混合物中加入2，4-二氟千基溪(1.65g)，并将该混合物在室温 下搅拌4小时。加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:49-1:3, v/v)，得到3-[l-(2,4-二氟千基)-3-异丙氧基 一lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(660 mg,收率28%)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)S:1.24 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H， d, J = 6.3 Hz), 2.52-2,62 (2 H, m), 2.77-2.87 (2 H， m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.60-4.76 (1 H, m)， 5.13 (2 H, s)， 5.47 (1 H, s), 6.66-6.97 (3 H, m)。参考例142将3-异丙氧基-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(11.08 g), 2,4-二氯千基氯(13.0 g),碳酸 钾(IO.OO g)和N,N-二曱基曱酰胺(80 ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应 混合物中加水(100ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取(100mlx2)。有机层用 盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(l:8-l:2， v/v),得到1-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-1^1-吡唑-5-羧酸曱酯(参考例142a) (13.68 g,收率66%),其为无色的油状物。^醒函R (300 MHz, CDC13)5:1.34 (6 H, d， J = 5.8 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.72 (1 H, septet, J = 6.2 Hz)， 5.67 (2 H, s), 6.28 (1 H， s), 6.54 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12(1 H, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.38(1 H， d， J = 2.2Hz)。然后，得到l-(2,4-二氯千基)-5-异丙氧基-lH-吡唑-3-羧酸曱酉旨(参考例 142b) (6.00 g,收率29%)，其为无色结晶。熔点89-90°C。参考例143在冰冷却下，于45分钟内将1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-1H-吡唑-5-羧酸曱 酯(13.68 g)于四氢呋喃(40 ml)中的溶液加到氢化铝锂(1.90 g)于四氢呋喃(70 ml)中的悬浮液中，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙醇(20 ml)，然后加入饱和的氯化铵水溶液(7.0 ml),滤出沉淀的无机产物，并用丙 酮洗涤。向剩余物中加入乙酸乙酯(100ml)，并将该混合物干燥(MgS04),过 滤并浓缩，得到[1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱醇，其为无色 结晶(12.05g,收率96%)。熔点89-90。C。 参考例144将二曱亚砜(10.8ml)于二氯曱烷(100ml)中的溶液冷却至-70。C,在20分钟内 加入草酰氯(6.70 ml)，并将该混合物搅拌20分钟。然后在20分钟内加入 [l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱醇(12.05 g)于二氯曱烷(15 ml) 中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。在IO分钟内向反应混合物中加入三 乙胺(29ml),并将该混合物逐步升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸 (100 ml),分离二氯曱烷层并浓缩，得到剩余物。单独地将水层用乙酸乙酯 (100 ml)萃取，并与较早得到的剩余物合并。有机层用盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:6， v/v)，得到l-(2,4-二氯节基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-曱醛，其为黄色油状物 (11.37 g,收率95%)。'H隱固R (300 MHz, CDC13)5:1.35 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.76 (1 H, septet, J =6.1 Hz)， 5.64 (2 H， s), 6.31 (1 H， s), 6.60 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4， 2.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.74 (1 H， s)。参考例145在冰冷却下，于40分钟内，将l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-曱醛 (11.37 g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(8.95 g)于四氢呋喃(40ml)中的溶液加到氢 化钠(60°/。于油中，1.75 g)于N,N-二曱基甲酰胺(140 ml)中的悬浮液中，并将该 混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水(200ml),并将该混合物 用乙酸乙酯萃取(100inlx2)。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:6， v/v),得到 (2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯，其为黄色油状 物(12.78g,收率92%)。'H-画R (300 MHz， CDC13)S:1.30 (3 H， t, J = 6.9 Hz), 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.72 (1 H， septet, J = 6.4 Hz), 5.33 (2 H, s), 6.00 (1 H， s), 6.27 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35-7.45 (2 H, m)。参考例146将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(12.78 g)， 5% 钇-碳(l.O g)和四氢呋喃(80 ml)的混合物在室温下和氢气氛下搅拌6小时。滤 出催化剂，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:6， v/v)，得到3-[1-(2，4-二氯苄基)-3-异丙氧基-1&吡唑-5_基]丙酸乙酯，其为淡黄色油状物(11.37g,收率89%)。!H-NMR (300 MHz， CDC13)5:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1,33 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.47-2.64 (2 H, m), 2.69-2.85 (2 H, m)， 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4,63-4,80 (1 H， m), 5,18 (2 H, s)， 5.52 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2,2 Hz), 7.38 (1 H， d， J = 2.1 Hz)。参考例147将3-(3-异丙基-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.228), 2,4-二氯卡基氯(0.82ml),碳 酸钾(0.75 g)和N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)的混合物在80。C搅拌过夜。向反应 混合物中加水(15ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取(20mlx2)。有机层用盐 水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酯-己烷洗脱(l:7， v/v),得到3-[l-P,l二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基] 丙酸乙酯，其为黄色油状物(1.12g，收率54%)。H隱画R (300 MHz, CDC13)5:1,24 (3 H， t, J = 7.1 Hz)， 1.33 (6 H， d, J = 5.8 Hz), 2.50-2.63 (2 H， m), 2.70-2.82 (2 H, m), 4.12 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 4.70 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.18 (2 H, s), 5.52 (1 H， s), 6,56 (1 H, d, J = 8.0 Hz)， 7.15 (1 H, dd， J = 8.4, 2.2 Hz)， 7.38 (1 H， d, J = 2.2 Hz)。参考例148向硼烷于四氢呋喃中的IN溶液(30 ml)中加入2-氯-4-三氟曱基苯曱酸(2.50 g),并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加到1N盐酸中，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:24-1:4, v/v)，得到2-氯-4-三氟曱基千醇(2.23 g,收率96%),其为无色的油 状物。'H-画R(300 MHz, CDC13) 5:4.85 (2 H, d， J = 9.0 Hz), 7.52-7.80 (3 H， m)。 参考例149向2-氯-4-三氟曱基千醇(2.23 g)和三苯基膦(4.17 g)于四氢呋喃(25 ml)中的溶 液中加入四溴化碳(5.27g),并将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶 液，向剩余物中加入己烷和乙醚，并滤出不溶物。浓缩母液，所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(0:1-1:4, v/v)，得到2-氯-4-三氟甲基 千基溴(2.90g,收率99%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:4.59 (2 H, s), 7.46-7.60 (2 H, m), 7.65 (1 H,S)。参考例150室温下，向3-(3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.50g)于N,N-二曱基曱酰 胺(20 ml)中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，290 mg)，并将该混合物搅拌10 分钟。向反应混合物中加入2-氯-4-三氟曱基苄基溴(2.17 g),并将该混合物 在室温下搅拌4小时。加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:49-l:4， v/v)，得到3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄 基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基〉丙酸乙酯(610 mg,收率22%),其为黄色油状 物。iH-NMR (300 MHz， CDC13)5:1.23 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.53-2.62 (2 H， m)， 2.73-2.80 (2 H, m), 4,11 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 4.64-4.76 (1 H， m), 5.25 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 6,69 (1 H, d， J = 7.8 Hz)， 7.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1 H, s)。参考例151在室温下，于1小时内，向叔丁醇钾(55.1 g)于四氢呋喃(300ml)中的混合物 中加入3-曱基丁-2-@同(30.0 g)和草酸二乙酯(51.0 g)的混合物。将该混合物在 室温下搅拌过夜，加入乙酸(47.7ml)和一水合肼(19.0g),并将该混合物在加 热回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加水(200 ml)，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取(150mlx2)。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:l, v/v),得到3-异丙基 -1H-吡唑-5-羧酸乙酯，其为棕色油状物(31.82g,收率50%)。1H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.30 (6 H， d, J = 7.0 Hz)， 1.38 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 3.04 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4.37 (2 H, q， J = 6.8 Hz), 4.37 (2 H， q， J = 7,1 Hz), 6.63 (1H, d，J = 0.6Hz)。参考例152将3-异丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(IO.OO g), 2,4-二氯苄基氯(11.8 g),碳酸钾 (9.0 g)和N,N-二曱基曱酰胺(50 ml)在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水 (80ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取(50mlx2)。有机层用盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行石圭胶柱色镨，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:15-1:4, v/v),得到l-(2，4-二氯苄基)-3-异丙基-lH-吡唑-S-羧酸乙酉旨(参考例152a)，其为棕色油状物(10.52g，收率56%)。化画R (300 MHz, CDC13)5:1.29 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3 H， t， J = 7.1 Hz), 3.02 (1 H, septet， J = 6.9 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.77 (2 H, s), 6.34 (1 H， d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1 H, s), 7.09 (1 H, dd, J = 8.4, 2,2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。然后，得到l-(2,4-二氯千基)-5-异丙基-lH-吡唑-3-羧酸乙酉旨(参考例152b) (8.73 g，收率47%)。JH-NMR (300画z， CDC13)5:1.18 (6 H， d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz)， 2.79 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.46 (2 H, s), 6.49 (1 H， d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1 H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1 H, d， J = 1.8 Hz)。参考例153在冰冷却下，于30分钟内，向l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙 面旨(10.52 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的 1.5M溶液(51.5ml)。将该混合物在室温搅拌30分钟，向反应溶液中加入乙 醇(30ml),然后加入饱和的氯化铵水溶液(13 ml)。滤出沉淀的无机物，并用 丙酮洗涤。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:2，v/v),得到[l-(2，4-二氯节基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]甲醇，其为无色 结晶(7.90g,收率86%)。熔点89-90。C。 参考例154将二曱亚砜(7.50ml)于二氯曱烷(100ml)中的溶液冷却至-70。C,于15分钟内 加入草酰氯(4.60 ml),并将该混合物搅拌15分钟。然后，于20分钟内加入 [l-(2，4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]曱醇(7.90 g)于二氯曱烷(25 ml)中 的溶液，并将该混合物搅拌20分钟。于10分钟内向反应混合物中加入三乙 胺(20.0ml)，并将该混合物緩慢地升温至室温。将反应混合物浓缩，滤出沉 淀的盐，并用二异丙基醚洗涤。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:15-l:6， v/v)，得到l-(2，4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡 唑-5-曱醛，其为黄色油状物(7.08g,收率90%)。iH-画R (300 MHz, CDC13)S:1.30 (6 H， d, J = 7.0 Hz), 3.05 (1 H， septet, J =6.9 Hz), 5.75 (2 H, s)， 6.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz)， 6.81 (1 H, s)， 7.10 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d， J = 2.2 Hz)， 9,79 (1 H, s)。参考例155在冰冷却下，于20分钟内，将l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-曱醛(7.08 g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.87 g)于四氢呋喃(15 ml)中的溶液加到氢化钠 (60%于油中，1.15g)于N,N-二曱基曱酰胺(40ml)中的悬浮液中，并将该混合 物在室温下搅拌l小时。向反应混合物中加水(80ml)，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取(40 mlx2)。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v),得到(2￡)-3-[1-(2,4-二氯苄基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯，其为黄色油状物(7.07 g,收 率81%)。'H-NMR (300固z， CDC13)5:1.22-1.37 (9 H, m), 2.99 (1 H， septet, J = 6.9 Hz), 4.22 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 5.44 (2 H, s), 6.30 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.44-6.53 (2 H, m), 7.13 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J =15.8 Hz)。参考例156将(2E)-3-[l-(2,4-二氯卡基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸乙酯(7.07 g)， 5% 钇-碳(1.4 g)和四氢呋喃(45 ml)的混合物在室温下和氢气氛下搅拌4小时。滤 出催化剂，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:6， v/v),得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯，其为无色 油状物(5.36g,收率76%)。'H-固R (300 MHz, CDC13)S: 1.20-1.32 (9 H, m)， 2.53-2.65 (2 H, m), 2.72-2.85 (2 H, m), 2.96 (1 H， septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2 H， s), 5.94 (1 H, s), 6.38 (1 H, d, J = 8,4 Hz)， 7.13 (1 H, dd, J = 8.4， 2.2 Hz), 7.38(1 H, d, J = 2.2 Hz)。参考例157向3-异丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(4.39 g)和2-氯-4-三氟千基氯(6.07 g)于N,N-二甲基曱酰胺(70 ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.99 g),并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃 取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅月交柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1'.49-1:4, v/v),得到l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异 丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(3.80g，收率42%)，其为无色的油状物。!H-NMR (300固z， CDC13)5:1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (6 H， d, J = 7.0Hz)， 2.91-3.10 (1 H, m), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.85 (2 H, s), 6.48 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 6.80 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz)， 7.64 (1 H, s)。 参考例1580。C下，向1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-羧酸乙酯(3.80 g) 于四氢呋喃(50 ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液 (17ml)。待在室温搅拌l小时之后，加入曱醇以4吏反应淬灭。加入10%罗谢 尔盐水溶液(200 ml),将该混合物搅拌4小时并用乙醚萃取。萃取液用饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v)，得到(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异丙基-lH-吡唑 -5_基}曱醇(3.37§,收率99%)，其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.29 (6 H, d， J = 6.9 Hz), 1.63 (1 H, t， J = 5.6 Hz), 2,92-3.06 (1 H, m), 4.57 (1 H, d, J = 5.6 Hz)， 5.49 (2 H， s), 6.14 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1 H, dd， J = 1.2， 8.0 Hz), 7.62 (1 H， d， J = 1.2 Hz)。参考例159在氮气氛和-78。C下，向草酰氯(2.56 g)于二氯曱烷(50 ml)中的溶液中加入二 曱亚砜(2.15 ml)。在-78。C搅拌5分钟之后，加入{1-[2-氯-4-(三氟曱基)千 基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-基)曱醇(3.37 g)于二氯曱烷(35 ml)中的溶液。在 -78。C搅拌1小时之后，加入三乙胺(5.11 g)。将反应混合物在室温下搅拌1 小时并倒入水中，且将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸、饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:4, v/v)，得到l-[2-氯-4-(三氟曱基) 节基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-曱醛(3.32g，收率99°/。)，其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.31 (6 H, d, J = 7.2 Hz)， 2.98-3.13 (1 H, m), 5.82 (2 H, s), 6.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1 H， s), 7.36 (1 H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.65 (1 H, d， J = 1.2 Hz), 9.79 (1 H, s)。参考例160在冰冷却下，向氢化钠(60%于油中，560 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的 悬浮液中加入1 -[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙基-1H-吡唑-5-曱醛(3.32 g)和 二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.69 g)于四氢呋喃(15ml)中的混合溶液。待在室温下 搅拌1.5小时之后，将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙S吏乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅月交柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:49-3:17， v/v),得到(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟甲 基)千基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.18 g,收率29%)，其为淡黄 色油状物。'H-画R (300固z, CDC13)S:1.28 (6 H, d, J = 6.9 Hz)， 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.93-3.07 (1 H， m), 4.21 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 5.51 (2 H， s), 6.31 (1 H, d， J = 15.8 Hz), 6.50 (1 H， s), 6.60 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H， d, J = 15.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7.8Hz), 7.65(1 H, s)。参考例161将(冗)-3-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3_异丙基-111-吡唑-5-基}丙烯酸乙酯 (1.18 g), 5%钇-碳(290 mg)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在室温和大气压下氢 化。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3-{l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-基}丙酸乙酯(1.00g， 收率84%),其为淡黄色油状物。'H-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 7.2 Hz)， 2.57-2,64 (2 H, m), 2.74-2.81 (2 H， m), 2.89-3.02 (1 H， m)， 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.38 (2 H, s), 5.96 (1 H, s), 6.51 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, dd， J = 1.2, 8.1 Hz), 7.63 (1 H, d， J = 1.2 Hz)。参考例162于室温下，向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(0.98g),环 己醇(0.48 g)，三丁基膦(0.89 g)和四氢呋喃(10 ml)的混合物中加入l,l'-(偶氮 二羰基)二哌啶(1.03 g),并将该混合物搅拌6小时。于室温下，向反应混合 物中加入三丁基膦(0.89g)和U'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.03g),并将该混合物 在50。C搅拌24小时。将反应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的 结晶。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (3:17-3:7, v/v)，得到(2E)-3-[2-(环己氧基M-0曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙 酯，其为无色的油状物(0.80g,收率83%)。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.26-1.44 (7 H, m), 1.46-1.70 (4 H， m), 1.70-2.04 (4 H, m), 3.45 (3 H， s)， 3.73-3.76 (2 H, m), 4.11-4.14 (2 H， m)， 4.20-4.32 (3 H, m)， 6.38-6.52 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。参考例163将(2￡)-3-[2-(环己氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(0.80 g), 10%钇-碳(0.15 g)和四氢呋喃(35 ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌3小时。滤出催 化剂，并浓缩滤液，得到3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酉旨， 其为浅黑色油状物(0.80g，收率99%)。'H画NMR (300固z， CDC13) S:l,23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1,30-1.62 (6 H, m),1.70- 1.98 (4 H, m), 2.54-2.59 (2 H， m), 2,83-2.88 (2 H, m), 3,44 (3 H, s),3.71- 3.74 (2 H, m), 4.06-4.14 (4 H， m), 4.20-4.28 (1 H, m), 6.36 (1 H, dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 7,01 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。参考例164将3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.80 g)溶解于四氢呋 喃(20ml)，在0。C下加入1.5M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(6.1 ml), 并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入十水合硫酸钠(2.95 g)和乙醚(50ml),并将该混合物搅拌过夜。滤出所生成的固体，并浓缩滤液。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:4-2:3, v/v),得到 3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-l-醇，其为无色的油状物(0.63 g, 收率90%)。!H-函R (300 MHz, CDC13) 5:1,24-1.42 (2 H, m), 1.44-1.60 (4 H, m),1.72- 1.84 (4 H, m), 1.96-2.00 (3 H, m), 2.66 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.55 (2 H， q, J = 6.0 Hz), 3.72-3.75 (2 H, m), 4.07-4.10 (2 H, m)， 4.20-4.28 (1 H, m)， 6.42 (1 H, dd， J = 8.1, 2.4 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1 H， d, J = 8.1 Hz)。参考例165将(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.18 g), 10%钇-碳(0.25 g)和四氬呋喃(50ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌1小时。 滤出催化剂，并浓缩滤液，得到3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]丙酸乙酯，其为无色的油状物(1.18g，收率98%)。!H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.32-0.34 (2 H， m), 0.59-0.62 (2 H, m), 1.21-1.30 (4 H, m), 2.56-2.62 (2 H， m), 2.89 (2 H， t, J = 7.8 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.71-3.74 (2 H, m), 3.78 (2 H， d, J = 6.6 Hz), 4.07-4.15 (4 H, m)， 6.39 (1 H, dd, J =8.1, 2.4 Hz), 6.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1 H, d， J = 8.1 Hz)。参考例166将3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.18 g)溶解于四 氢呋喃(30 ml),在0。C下加入1.5 M的二异丁基氬化铝于曱苯中的溶液(IO ml),并将该混合物在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入十水合硫酸 钠(4.83 g)和乙醚(60ml),并将该混合物搅拌过夜。滤出所生成的固体并浓 缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-9:11, v/v), 得到3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-l-醇，其为无色的油状 物(0.99g,收率94%)。'H-固R (300 MHz, CDC13) 5:0.32-0.38 (2 H, m), 0.60-0.66 (2 H, m)， 1.22-1.32 (1 H, m), 1.76-1.84 (2 H, m), 2.14 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 2.70 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.55 (2 H, q， J = 6.0 Hz), 3.71-3.75 (2 H, m), 3.78 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.07-4.10 (2 H, m), 6.42-6.46 (2 H, m), 7.01 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。参考例167将(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.05 g)， 10%钇-碳(0.20 g)和四氢呋喃(40 ml)的混合物在氢气氛和室温下搅 拌1小时。滤出催化剂，并浓缩滤液，得到3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋 喃-2-基曱氧基)苯基]丙酸乙酯，其为无色的油状物(1.18g,收率98%)。'H-NMR (300固z, CDC13) 5:1.20-1.25 (3 H, m), 1.80-2.12 (4 H, m), 2.53-2.59 (2 H， m), 2.84-2.90 (2 H, m), 3.39 (3 H， s), 3.71-3.74 (2 H, m), 3.79-3.85 (1 H, m), 3.86-4.00 (3 H, m), 4.06-4.14 (4 H, m), 4.23-4.30 (1 H, m), 6.40 (1 H， dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.48 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 7.02 (1 H, d， J = 8.4 Hz)。参考例168将3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酸酯(1.04 g)溶解 于四氢呋喃(24ml),在0°C下加入1.5 M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液 (8.0ml),并将该混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入十水合 硫酸钠(3.87 g)和乙醚(70 ml)，并将该混合物搅拌过夜。滤出所生成的固体并 浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-1:1, v/v)，得到3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙-l-醇，其 为无色的油状物(0.50 g,收率54%)。'H画NMR (300腿z， CDC13) 5:1.66-2.12 (6 H, m), 2.58-2,67 (2 H, m), 2.72-2.82 (1 H, m)， 3.44 (3 H, s), 3.51 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.72-3,75 (2 H， m)，3.80-4.00 (4 H， m), 4.07-4.11 (2 H， m), 4.24-4.32 (1 H， m)， 6.43-6.48 (2 H， m), 7.02(1 H， d, J = 8.4Hz)。 参考例169在0。C和约25分钟内向2,4-二羟基苯曱醛(30.0 g), 2-曱氧基乙醇(21.4 g)和 三苯基膦(74.0 g)于曱苯中的溶液(400 ml)中滴力口 40%偶氮二羧酸二乙酯曱苯 溶液(128ml)，将该混合物升温至室温并搅拌90分钟。将反应混合物浓缩， 将剩余物与乙酸乙酯混合，过滤不溶物。浓缩滤液，剩余物进行硅胶柱色谱 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:5-l:2， v/v)，得到2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱 醛(14.7g，收率34%)，其为无色结晶。iH-固R (300 MHz, CDC13) 5:3.45 (3 H， s), 3.74-3.78 (2 H, m), 4.15-4.18 (2 H, m), 6.44 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.57 (1 H， dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.42 (1 H， d, J =8.7 Hz)， 9,71 (1 H， s), 11.46 (1 H, s)。参考例1700。C下，向2-轻基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(l 1.4 g)于四氢呋喃中的溶液(200 ml)中加入[(乙氧基羰基)亚曱基]三苯基正膦(22.2 g),将该混合物升温至室温 并搅拌4小时。将反应混合物浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(2:3， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-羟基 -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(15.7g,收率82%),其为无色结晶。'H-薩R (300 MHz, CDC13) 5:1.33 (3 H, t， J = 7.2 Hz)， 3.47 (3 H， s), 3.76-3.78 (2 H, m), 4.10-4.13 (2 H， m), 4.26 (2 H, q， J = 7.2 Hz)， 6.44-6.52 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.37 (1 H, d， J = 9.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。参考例171向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.00 g)于乙腈(20 ml) 和N，N-二曱基曱酰胺(IO ml)的混合液中加入溴曱基环己烷(4.04 g),碳酸钾 (3.10 g)和石典化钠(2.37 g),并将该混合物在回流下加热40小时。冷却之后， 将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(l:4, v/v)，得到(冗)-3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙烯酸乙酯(2.22g，收率81%),其为无色结晶。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.07-1,38 (8 H, m), 1.75-1.90 (6 H， m)， 3.45 (3 H， s), 3.75-3.79 (4 H, m), 4.12-4.15 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz),6.40-6.49 (3 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。 参考例172向PE)-3-0(环己基曱氧基)-4-(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.21 g)于 四氢呋喃(IO ml)和乙醇(10 ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶液(12 ml),并将该混合物在60。C搅拌3小时。冷却之后，将反应混合物浓缩，并 将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙烯酸(1.91 g,收率93%),其为无色结晶。熔点111.5-112.5°C。 参考例173向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.00 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(10 ml)中的溶液中加入(溴曱基)环丙烷(1.57 g)和碳酸钾(2.07 g),并将 该混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙 酸乙酯萃^^。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v),得到(2E)-3-[2-(环 丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.03 g，收率84%)，其为 无色结晶。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.33-0.38 (2 H, m), 0.63-0.69 (2 H, m), 1.29-1.36 (4 H， m)， 3.45 (3 H, s), 3.72-3,76 (2 H, m), 3.83 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.09-4.13 (2 H, m)， 4.24 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 6.45-6.51 (3 H, m), 7.43 (1 H， d, J = 8.4 Hz)， 7.94 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。参考例174向(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.02 g)于 四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶液(13 ml),并将该混合物在60。C搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩，并 将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙 酯萃耳又。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙烯酸(1.85g,收率99%)，其为无色结晶。熔点117.8-118.8。C。 参考例175室温下，向pE)-3-[2-羟基4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.00 g)，l-Boc-4-羟基哌啶(2.30 g)和三丁基膦(4.58 g)于曱苯(260 ml)和四氢呋喃(10 ml)混合液中，緩慢地加入U'-(偶氮二羰基)二哌啶(5.28g)，并将该混合物在 室温下搅拌30小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，进一步 向其中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),并浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯-己烷(l:l, v/v)混合溶 剂，并过滤不溶物。浓缩滤液，剩余物进行硅胶柱色谱并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(2:3， v/v)，得到4-[2-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-5-(2-曱氧基乙 氧基)苯氧基]哌咬-l-羧酸叔丁酯(2.54g,收率75%)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1,32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9 H, s)， 1.76-1.86 (2 H, m), 1.87-1.99 (2 H, m), 3.37-3.50 (5 H, m)， 3.64-3,76 (4 H， m), 4.12-4.14 (2 H， m), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.52 (1 H， m)， 6.39 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 6,50-6.52 (2 H, m), 7.44-7.47 (1 H， m), 7.91 (1 H， d, J = 16.2 Hz)。参考例176向4-[2-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-5-(2-曱氧基乙氧基)苯氧基]哌啶 -1-羧酸叔丁酯(2.54 g)于四氢吹喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的混合液中加入IN 氢氧化钠水溶液(11.3 ml),并将该混合物在60。C搅拌90分钟。冷却之后， 将反应混合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩，得到(2E)-3-[2-([l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙烯酸(2.28g,收率95%),其为淡黄色无定形固体。'H-雨R (300 MHz, DMSO-d6) 5:1.40 (9 H, s), 1.55-1.61 (2 H, m)， 1.85-1,95 (2 H, m)， 3.20-3.31 (5 H， m), 3.57-3.65 (4 H， m), 4,12-4.15 (2 H, m), 4.69-4.76 (1 H, m), 6.38 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 7.61 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 12.09(1 H, brs)。参考例177向(2E)-3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.07 g)于四氢 呋喃(IO ml)和乙醇(IO ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶液(12 ml),并 将该混合物在60。C搅拌90分钟。冷却之后，将反应混合物浓缩，并将浓缩 物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 (1.59g,收率83%)，其为无色结晶。熔点102.0-113.6。C。 参考例178向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.70 g)于N，N-二曱基 曱酰胺(22 ml)中的溶液中加入四氢糠基溴(8.58 g)，碘化钠(7.56 g)和碳酸钾 (6.97 g)，并将该混合物在80。C搅拌170小时。向反应混合物中加水，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v),得到 (2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸乙酉旨(2.65 g: 收率75%),其为无色的油状物。'H-丽R (300 MHz, CDC13) S:1.31 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 1.80-2.14 (4 H, m), 3.45 (3 H, s)， 3.73-3.76 (2 H, m)， 3.82-3.88 (1 H, m), 3.90-4.08 (3 H, m), 4.12-4.14 (2 H, m), 4.23 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 4.30-4.35 (1 H, m), 6.42 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 6.50-6.52 (2 H, m), 7,42 (1 H， d, J = 9.0 Hz), 7,91 (1 H, d， J = 16.2 Hz)。参考例179向(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (2.65 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(IO ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶 液(15 ml),并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用IN 盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯层用饱和盐水洗涤，.干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯 酸，其为无色结晶(1.99g,收率81%)。熔点106.1-107.7。C。 参考例180向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.40 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(15 ml)中的溶液中加入2，4-二氯节基氯(1.59g)和碳酸钾(1.45 g),并将 该混合物在室温下搅拌60小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v),得到(2￡)-3-[2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.07 g，收率92%)，其 为无色结晶。熔点100.8-10U。C。参考例181向(2￡)-3-[2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(l .95 g)于四氢吹喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水溶液(9 ml),并将该混合物在60°C搅拌90分钟。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余 物用二异丙基醚-甲醇重结晶，得到(25)-3-[2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.80 g,收率99%),其为无色结晶。熔点 175.6画177.5。C。 参考例182向(2E)-3-[2-羟基-^(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(900 mg)于N,N-二曱 基曱酰胺(15ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/。于油中，188mg),并将该混合物 在室温下搅拌l小时。向反应混合物中加入2,3,5-三氯吡啶(925 mg),并将该 混合物在80。C搅拌36小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:4， v/v)。所得粗结晶 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(l.Ol g,收率72%)，其为无色结晶。熔点 70.7-71.3。C。 参考例183向(2￡)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.45 g)于四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml)中的混合液中加入1N氬氧化钠水溶 液(7ml),并将该混合物在60。C搅拌1小时。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余 物用四氢呋喃-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.24 g,收率92%),其为无色结晶。熔点 182.3-184.0。C。 参考例184向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.20 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(15 ml)中的溶液中加入4-(氯曱基)-5-曱基-2-苯基-l，3-p恶唑(1.03 g)和碳酸钾(1.24g)，并将该混合物在室温下搅拌40小时。向反应混合物中加水，
并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:3， v/v)。所 得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱 基-2-苯基-1,3-嗜、唑-4_基)曱氧基]苯基}丙烯酸乙酯(1.85 g,收率94%),其为无 色结晶。熔点109.4-110.0°C。 参考例185
向(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱基-2-苯基-l，3-嚅唑-4-基)曱氧基]苯基》 丙烯酸乙酯(l.73 g)于四氢呋喃(l5 ml)和乙醇(l5 ml)中的混合液中加入IN氢 氧化钠水溶液(12 ml)，并将该混合物在60。C搅拌6小时。冷却之后，将反 应混合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。所得剩余物用四氢呋喃-己烷重结晶，得到(2E)-3-H-(2-曱氧基乙氧 基)-2-[(5-曱基-2-苯基-1,"恶唑-4-基)曱氧基]苯基}丙烯酸(1.56 g,收率％%), 其为无色结晶。熔点194.3-195.8°C。 参考例186
向(2E)-3- {4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-硝基-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基}丙烯酸乙 酯(l.Ol g)于四氢吹喃(5 ml)和乙醇(5 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水溶 液(5ml),并将该混合物在70。C搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余 物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-硝基-5-(三氟曱 基)苯氧基]苯基)丙烯酸(0.58g,收率61%),其为无色结晶。
]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S:3.25 (3 H, s), 3.57-3.62 (2 H， m), 4.04-4.11 (2 H, m), 6.38-6.92 (3 H， m), 7.46-7.90 (4 H， m)， 8.32-8.35 (1 H, m), 12.09(1 H, brs)。
参考例187
向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.19 g)于N，N-二曱基 曱酰胺(8ml)中的溶液中加入3-氯-4-氟三氟曱苯(1.06g)和碳酸钾(1.23 g),并 将该混合物在80。C搅拌55小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:3， v/v),得到 (2E)-3-[2-[2-氯-4-(三氟曱基)苯氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.76 g,收率88%)，其为无色结晶。
!H-雨R (300 MHz， CDC13) 5:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (3 H, s), 3.69-3.72 (2 H, m), 4.05-4.09 (2 H， m), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.43 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.77 (1 H， dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J =8.7 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1 H， d， J = 8.7 Hz)， 7.75 (1 H, s)， 7.85 (1 H， d， J= 16.2 Hz)。
参考例188
向(2E)-3-[2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.76 g)于四氬呋喃(8 ml)和乙醇(8 ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶液 (8 ml),并将该混合物在50。C搅拌90分钟。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余 物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.60 g，收率97%),其为无色结晶。熔点 165.6-166.0。C。 参考例189
向(2E)-3 -(4-(2-曱氧基乙氧基)-2- {[(三氟曱基)磺酰基]氧基}苯基)丙烯酸乙酯 (1.50 g)于四氢呋喃(20 ml)中的溶液中加入4-氨基三氟曱苯(948 mg)，外消旋 -2,2'-二(二苯基膦基)-l,r-联萘(282mg)，乙酸钯(67 mg)和碳酸铯(1.83 g)，并 将该混合物在回流下加热16小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并 将该混合物用乙酸乙酯萃l^。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:4,v/v),得 到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-{ [4-(三氟曱基)苯基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯 (1.00 g，收率65%),其为淡黄色结晶。
'H-丽R (300 MHz, CDC13) 5:1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.73-3.77 (2 H， m), 4.07-4.10 (2 H, m), 4.23 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 5.85 (1 H, s), 6.31 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 6.69-6.73 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.56 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 15.7 Hz)。
参考例190向(2E)-3_(4_(2-曱氧基乙氧基)-2_{ [4_(三氟曱基)苯基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯
(1.42 g)于四氢呋喃(8 ml)和乙醇(8 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水溶液 (7ml)，并将该混合物在50。C搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余 物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-{[4-(三氟曱基)苯 基]氨基)苯基)丙烯酸(0.96g，收率72%)，其为黄色结晶。
'H画NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5:3.29 (3 H, s)， 3.62-3.65 (2 H, m)， 4.05-4.16 (2 H， m), 6.33-6.43 (2 H, m), 6.77-6.98 (3 H, m), 7.48-7.80 (4 H， m), 8.60(1 H, s), 12.12(1 H, s)。
参考例191
向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.48 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(10ml)中的溶液中加入2,5-二溴噻唑(1.61 g)和碳酸钾(1.53 g)，并将该 混合物在80。C搅拌22小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2， v/v),得到 (2￡)-3-[2-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.69g,收率71%)，其为无色的油状物。
^-NMR (300固z, CDC13) 5:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.43 (3 H, s)， 3.73-3.75 (2 H, m), 4.10-4.14 (2 H， m), 4.23 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 6.83 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.16 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 16.1 Hz)。
参考例192
向(2￡)-3-[2-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (1.67 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(IO ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶 液(8 ml)，并将该混合物在50。C搅拌30分钟。冷却之后，将反应混合物浓 缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得 剩余物用乙醇-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.46 g,收率93%),其为无色结晶。熔点 144.0-145,1。C。参考例193
向(2E)-3 -(4-(2_曱氧基乙氧基)-2- {[(三氟曱基)磺酰基]氧基}苯基)丙烯酸乙酯 (1.66 g)于四氢呋喃(20 ml)中的溶液中加入2-氯-4-(三氟曱基)苯胺(1.89 g),外 消旋-2，2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(519 mg),乙酸钇(140 mg)和碳酸铯(2.06 g)，并将该混合物在回流下加热8小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v),得 到(2E)-3-[2-([2-氯-4-(三氟曱基)苯基]氨基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 乙酯(1.00g,收率54%)，其为黄色结晶。
^画画R (300固z， CDC13) 5:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 3.44 (3 H， s), 3.73-3.79 (2 H, m), 4.16-4.27 (4 H, m), 6.23 (1 H, s)， 6.34 (1 H, d， J = 15.9 z)， 6.55-6.59 (1 H, m), 6.85-6.91 (2 H, m)， 7.32-7.62 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。
参考例194
向(2E)-3-[2-([2-氯-4-(三氟曱基)苯基]氨基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 乙酯(l.OO g)于四氢呋喃(5 ml)和乙醇(5 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水 溶液(4.5ml),并将该混合物在60。C搅拌30分钟。冷却之后，将反应混合物 浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所 得剩余物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([2-氯-4-(三氟曱基)苯基]氨 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(515mg，收率55%),其为无色结晶。
'H-丽R (300 MHz, DMSO-d6) S:3.29 (3 H, s), 3.62-3.65 (2 H, m), 4.丄L)-4.i:) (z n, m)， o.j， (1 n, l, j —丄o.丄nz^， (丄n, u, j 一 nz), (1 rl: d, J = 2.4 Hz), 6,89-6.93 (1 H, m), 7.38-7.42 (1 H, m)， 7.54 (1 H， t, J = 16.1 Hz)， 7.74 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 7.86 (1 H， d, J = 9,0 Hz), 8.18 (1 H， s), 12.19 (1 H， s)。
参考例195
向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.10 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(10 ml)中的溶液中加入2-氯-5-硝基-3-曱基吡啶(1.03 g)和碳酸钾(1.14 g),并将该混合物在80。C搅拌2小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-曱基-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基〉丙烯 酸乙酯(1.63g,收率98%)，其为淡黄色结晶。
'H画NMR (300 MHz, CDC13) S:1.27 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3 H， s)， 3.44 (3 H, s)， 3,73-3.76 (2 H, m), 4.12-4.15 (2 H, m)， 4.18 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.68 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.90 (1 H， dd， J = 8.7, 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7,64 (1 H， d, J = 16.2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1 H, d, J= l,8Hz)。
参考例196
向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.05 g)于N,N-二曱基 曱酰胺(IO ml)中的溶液中加入3-氯-6-(三氟曱基)哒嗪(1.48 g)和碳酸钾(1.53 g),并将该混合物在80。C搅拌3小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并以乙酸乙酯-曱醇洗脱(49:1， v/v)。 所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-甲氧基乙氧 基)-2-([6-(三氟曱基)哒嗪-3-基]氧基)苯基)丙烯酸乙酯(2.14g，收率90%),其 为无色结晶。
^-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.27 (3 H， t， J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s)， 3.73-3.75 (2 H， m), 4.11-4.14 (2 H, m), 4.19 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 6.35 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 6.75 (1 H, d， J = 2.7 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.40 (1 H, d, J =9.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1 H， d， J = 16.2 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例197
向2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(500 mg)于乙酸(8 ml)中的溶液中加入曱基丙二酸(859 mg)和吡咯烷(827 mg),并将该混合物在 100。C搅拌24小时。向反应混合物中加入IN盐酸(I ml)和水(lO ml),并将 该混合物在室温下搅拌20分钟。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v)。所得粗结晶用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(455 mg,收率78%)，其为无色结晶。熔点 126.0-127.0。C。参考例1980。C下，向2-膦酰基丁酸三乙酯(0.83 g)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢 化钠(60%于油中，145 mg),并将该混合物在0。C下搅拌15分钟。0。C下， 向反应混合物中加入2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛 (1.02 g)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液，并将该混合物升温至室温并搅拌3小 时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酉旨-己烷洗脱(l:4， v/v),得到(2E)-2-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱 氧基乙氧基)亚苄基]丁酸乙酯(922mg,收率70%),其为无色的无定形固体。^-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.08 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.26 (3 H， t, J = 7.2 Hz)， 2.45 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s)， 3.73-3.76 (2 H， m), 4.11-4.14 (2 H, m)， 4.18 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 6.74 (1 H, d， J = 3.0 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1 H， d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1 H, s)， 7.75 (1 H, d， J = 2.1 Hz), 7.91 (1 H， d, J = 2.1 Hz)。参考例199向(2E)-2-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)亚千基]丁酸乙酯 (908 mg)于四氢呋喃(5 ml)和乙醇(5 ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠水溶 液(6ml)，并将该混合物在60。C搅拌6小时。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余 物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-2-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基 乙氧基)亚卡基]丁酸(772mg,收率91%)，其为无色结晶。熔点139.0-139.9。C。 参考例200向4-碘-3-硝基苯酚(5.33 g)于丙酮(60 ml)中的溶液中加入2-溴乙基曱基醚 (11.1 g)，石典化钠(3.65 g)和碳酸钾(6.98 g),并将该混合物在回流下加热20小 时。将反应混合物浓缩，将水倒入所得剩余物中，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v),得到l-碘-4-(2-曱氧基乙 氧基)-2-硝基苯(5.59g,收率86%)，其为淡黄色结晶。'H-丽R (300 MHz， CDC13) 5:3,44 (3 H， s), 3.76 (2 H, t, J = 4.5 Hz)， 4.15 (2 H， t, J = 4.5 Hz), 6,90 (1 H, dd， J = 9,0, 2.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.87(1 H, d， J = 9.0Hz)。 参考例201向1-碘-4-(2-曱氧基乙氧基)-2-硝基苯(5.59 g)于乙腈(50 ml)中的溶液中加入 丙烯酸乙酯(2.62 g),三乙胺(3.62 g)和乙酸4巴(116 mg)，并将该混合物在回流 下加热5小时。冷却之后，将反应混合物浓缩，将水倒入所得剩余物中，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:l, v/v)，得 到(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-硝基苯基]丙烯酸乙酯(4.94g,收率96%),其 为淡黄色结晶。'H-丽R (300 MHz, CDC13) 5:1.33 (3 H， t， J = 7.2 Hz)， 3.46 (3 H, s)， 3.78 (2 H, t, J = 4.5 Hz)， 4.21 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 15,9 Hz)， 7.21 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.7 Hz)， 7.57 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。参考例202向水(60 ml)和锌(7.56 g)的混合物中加入(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-硝基 苯基]丙烯酸酯(6.83 g)于乙酸(60 ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌 30分钟。将反应混合物浓缩，所得剩余物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l，v/v),得到 (2E)-3-[2-氨基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(5.03g,收率82%),其为 淡黄色结晶。.'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.73 (2 H, t， J = 4.8 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.09 (2 H， t, J = 4.8 Hz), 4,24 (2 H, q， J = 7,2 Hz), 6.20-6.25 (2 H, m)， 6.36 (1 H， m)， 7.33 (1 H， d， J = 8.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 15.6 Hz)。参考例203向(2E)-3-[2-氨基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(640 mg)于四氢呋喃 (10ml)中的溶液中加入2,4-二氯苯甲酰氯(685 mg)和三乙胺(490 mg)，并将该 混合物在室温下撹拌1小时。将反应混合物浓缩，向所得剩余物中加水，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得粗结晶用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (812mg,收率77%)，其为无色结晶。熔点170.1-170.5°C。 参考例204向(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (472 mg)于四氢呋喃(8 ml)和乙醇(8 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水溶 液(2.5ml),并将该混合物在60。C搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓 缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得 粗结晶用曱醇-二异丙基醚重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苯曱酰基)氨 基]-4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(42211^,收率96%),其为无色结晶。熔 点242.8-244.8。C。 参考例205向2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(7.04 g)于N,N-二曱基曱酰胺(50 ml)中的 溶液中加入氢化钠(60。/。于油中，1.88 g),并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 向反应混合物中加入2,3,5-三氯吡啶(7.40g)，并将该混合物在110。C搅拌14 小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5， v/v),得到2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧 基]-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(5.33g,收率42%),其为无色结晶。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5: 3.48 (3 H， s)， 5.23 (2 H, s), 6.85 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 10.05 (1 H, s)。参考例206向2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(4.07 g)于丙酮(25 ml) 中的溶液中加入IN盐酸(25 ml),并将该混合物在回流下加热2小时。冷却 之后，将反应混合物浓缩，且浓缩物用1N氢氧化钠水溶液中和。将水倒入 所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。冷却之后，将水倒入反应混 合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩，得到2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-羟基苯曱醛，其为无 色结晶(3.60g，收率99%)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 6.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=8.4， 2.1 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8.4 Hz)， 8.13 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 8.37 (1 H, d, J =2.4 Hz)， 9,81 (1 H, s), 10.95 (1 H, s)。 参考例207向2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-羟基苯曱醛(3.60 g)于N,N-二曱基曱酰胺 (25 ml)中的溶液中加入1-溴-3-曱氧基丙烷(2.89 g),碘化钠(2.85 g)和碳酸钾 (3.48 g)，并将该混合物在80。C搅拌2小时。冷却之后，将水倒入反应混合 物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v),得到2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(3-曱氧基丙氧基)苯曱醛(3.94g,收 率87%),其为无色结晶。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:2.01-2.10 (2 H， m)， 3.34 (3 H， s), 3.53 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.11 (2 H， t, J = 6.0 Hz)， 6.68 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1 H, dd, J =8.7, 2.1 Hz)， 7.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 7.90 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.95 (1 H， d， J =2.4 Hz), 10,03 (1 H, s)。参考例208向2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(3-曱氧基丙氧基)苯曱醛(745 mg)于乙酸(12 ml)中的溶液中加入曱基丙二酸(1.24 g)和吡咯烷(1.18 g),并将该混合物在 100。C搅拌66小时。冷却之后，向反应混合物中加入IN盐酸(2 ml)和水(10 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]_4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(658 mg，收率76%),其为 无色结晶。熔点128.4-129.5°C。 参考例209向PE)J-P-氨基4-P-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸酯(acrylate) (615 mg)于四 氢呋喃(15ml)中的溶液中加入2，4-二氟苯曱酰氯(490mg)和三乙胺(480 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，向所得剩余物中加 入碳酸氬钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得粗结晶用四氢呋喃-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2,4-二氟苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(71Smg,收率76%),其为无色结晶。!H陽NMR (300 MHz, CDC13)5:1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.75-3.78 (2 H, m), 4.17-4,21 (2 H， m)， 4.26 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.84 (1 H， dd, J = 8.7， 2.7 Hz)， 6.93-7.11 (2 H, m), 7.54 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 2.7 Hz)， 7.85 (1 H, d， J = 15.6 Hz), 8.20-8.25 (1 H， m), 8.44—8.49 (I H, m)。参考例210向(2E)-3-[2-[(2，4-二氟苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (572 mg)于四氢呋喃(6 ml)和乙醇(6 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠水溶 液(3ml)，并将该混合物在60。C搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩， 并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余 物用四氬呋喃-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2，4-二氟苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(460mg,收率86%),其为无色结晶。'H-画R (300 MHz， DMSO-d6) 5:3.31 (3 H， s), 3.65-3.68 (2 H, m), 4.12-4.15 (2 H, m), 6.37 (1 H， d, J = 15,6 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2,4 Hz), 7.08 (1 H, s)， 7.22-7.30 (1 H, m), 7.41-7.49 (1 H， m), 7.72 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.79-7.82 (2 H, m), 10.27 (1 H, s)， 12.22 (1 H, s)。参考例211向水(5 ml)和锌(379 mg)的混合物中加入(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-曱 基_5_硝基吡啶_2-基)氧基]苯基}丙烯酸乙酯(455 mg)于乙酸(5 ml)中的溶液， 并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，所得剩余物用8N 氬氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(l:l, v/v)，得到(2￡)-3-[2-[(5-氨基-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(307mg,收率73%),其为棕色结晶。'H-NMR (300顧z, CDC13) 5:1.30 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 2.23 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 3.51 (2 H， s)， 3.67-3.71 (2 H, m)， 4.03-4.07 (2 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 6.38 (1 H， s), 6.41 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.67 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 7.52-7.55 (2 H, m)， 7.93 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。参考例212向(2￡)-3-[2-[(5-氨基-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(300 mg)于四氢吹喃(10 ml)中的溶液中加入重碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyldicarbonate)(880mg),并将该混合物在60°C搅拌11小时。将反 应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2， v/v),得到(2E)-3-[2-({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-曱基p比啶J-基〉氧基>4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(351 mg，收率92°/。)，其为无色结晶。^-NMR (300固z, CDC13) 5:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.52 (9 H， s), 2.35 (3 H， s), 3.41 (3 H， s)， 3.69-3,72 (2 H, m), 4.05-4,08 (2 H， m), 4.20 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.34-6.40 (1 H, m), 6.49 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1 H, dd， J = 8.7， 2.7 Hz), 7.57 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 7.78-7.79 (1 H， m), 7.85 (1 H, d, J二 15.9Hz)， 7.93 (1H， s)。参考例213向(2E)-3-[2-((5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-曱基吡啶-2-基)氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙烯酸乙酯(351 mg)于四氢呋喃(3 ml)和乙醇(3 ml)中的混合液中 加入1N氢氧化钠水溶液(1.5 ml)，并将该混合物在60。C搅拌1小时。冷却 之后，将反应混合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合 物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。所得剩余物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-((5-[(叔 丁氧基羰基)氨基]-3-曱基吡啶-2-基}氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 (327mg，收率99%),其为无色结晶。熔点159.0-160.0°C。 参考例214在室温下，于20分钟内，向乙二醇(34 ml)和吡啶(34 ml)的混合物中滴加氯(三 异丙基)硅烷(10.7 ml)，并将该混合物搅拌12小时。向反应混合物中加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯洗涤，所得有机层用水和饱 和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得剩余物进行柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:20-l:5，v/v),得到2-[(三异丙基曱硅烷基)氧基]乙醇(10.48 g,收率96%), 其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:0.99-1.17 (21 H, m), 2.17 (1 H, t, J = 6.2 Hz)， 3.58-3,71 (2 H， m)， 3.74-3.85 (2 H, m)。参考例215于室温下，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基)-4-羟基苯基)丙烯 酸乙酯(1.50g), 2-[(三异丙基曱硅烷基)氧基]乙醇(1.01 g),三丁基膦(2.41ml)和四氢呋喃(50 ml)的混合物中加入1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.95 g),并将该 混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的 结晶。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:20-1:3, v/v),得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-[(三 异丙基曱硅烷基)氧基]乙氧基}笨基)丙烯酸乙酯，其为淡黄色油状物(2.02 g， 收率89%)。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:0.97-1.15 (21 H， m)， 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz)， 3.98-4.12 (4 H, m)， 4.20 (2 H, q， J = 7,2 Hz), 6.36 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8,8， 2.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 16.2 Hz)， 8,01 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。参考例216将(2E)-3-(2-U3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-{2-[(三异丙基曱硅烷基) 氧基]乙氧基}苯基)丙烯酸乙酯(1.22 g), 1N氢氧化钠水溶液(4.14 ml),四氢 p夫喃(3.2 ml)和乙S享(3.2 ml)的混合物在50°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 加入1N盐酸(4.14 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙醚-己烷洗涤，并滤出不溶物。 浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:20-2:1， v/v), 得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-[(三异丙基曱硅烷基) 氧基]乙氧基)笨基)丙烯酸(O.Mg，收率85%),其为白色固体。'H-廳R (300固z, CDC13) 5:0.95-1.17 (21 H, m), 3.88-4.20 (4 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz)， 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz)， 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.64 (1 H， d, J = 8.9 Hz), 7.76 (1 H， d， J = 16.0 Hz)， 8,02 (1 H, dd, J = 2.3, 0.4 Hz)， 8.25 (1 H， dd, J = 2.3， 0.9 Hz)。参考例217于室温下，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基》-4-羟基苯基)丙烯 酸乙酯(3.00g), 1,3-二乙氧基丙-2-醇(1.38g)，三丁基膦(4.81 ml)和四氢呋喃 (100 ml)的混合物中加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(3.91 g)，并将该混合物搅 拌16小时。将反应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓 缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:20-1:3， v/v)， 得到(2E)-3 - {2- {[3 -氯-5 -(三氟曱基)他咬-2-基]氧基} -4-[2-乙氧基-1 -(乙氧基曱 基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯，其为无色的油状物(1.97g,收率49%)。用乙醚-己烷结晶，得到白色粉末。熔点66-67.5。C。!H-NMR (300 MHz, CDC13) S:l,17 (6 H， t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (4 H， qd, J = 7.0, 0.9 Hz), 3.59-3.74 (4 H, m), 4.20 (2 H, q， J = 7.0 Hz)， 4.41-4.59 (1 H， m), 6.37 (1 H, d, J = 16.0 Hz)， 6.79 (1 H， d， J = 2.5 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.70 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 8.01 (1 H, d， J = 2.3 Hz)， 8.24 (1 H, dd, J = 2.2， 1.0 Hz)。参考例218将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[2-乙氧基-l-(乙氧基曱基) 乙氧基]苯基》丙烯酸乙酯(l.^g), lN氲氧化钠水溶液CMml),四氢呋喃(3.5 ml)和乙醇(3.5 ml)的混合物在50。C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入 1N盐酸(7.4ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:25-1:5-1:1， v/v)。所得粗结晶用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基卜4_[2_乙氧基_1_(乙氧基曱基)乙氧基]苯基}丙烯酸(40711^，收率23%),其 为无色结晶。熔点62-63。C。 参考例219于室温下，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-羟基苯基)丙烯 酸乙酯(3.00 g)于N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.14 g)， 碘化钠(1.74 g)和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(1.36 ml),并将该混合物在80。C 搅拌12小时。冷却之后，向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓縮。所得剩余物进 行硅胶柱色语，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:20-l:l， v/v)。所得粗结晶用乙醚-己烷重结晶，得到(2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(1,3-二 氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(2.75 g，收率73%),其为白色粉末。 熔点102-103°C。 参考例220将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2_(1，3-二氧戊环-2-基)乙 氧基]苯基}丙烯酸乙酯(2.71 g), 1N氢氧化钠水溶液(ll.l ml)，四氢呋喃(ll ml) 和乙醇(ll ml)的混合物在50。C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐 酸(ll.l ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，千燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙烯 酸(2.11g，收率83%)，其为无色结晶。剩余物进行珪胶柱色谱，并用乙酸乙 西旨-己烷洗脱(1:10-2:1, v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色 ,结晶。熔点157-158.5°C。 参考例221于室温下，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-羟基苯基)丙烯 酸乙酯(4.02 g)于N，N-二曱基甲酰胺(25 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.87 g), 碘化钠(3.12 g)和2-(溴曱基)四氢呋喃(2.34 ml)，并将该混合物在80。C搅拌 16小时。冷却之后，向反应混合物中加水，并用乙酸乙酉旨-己烷萃取(l:l, v/v)。 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物进4亍硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:3, v/v)。所得粗结晶用二异丙基醚-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(四氢呋喃 -2-基甲氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.85 g,收率38%)，其为白色粉末。熔点 84-86。C。参考例222将(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃-2_基曱氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(1.75 g)， 1N氢氧化钠水溶液(7.4 ml)，四氢呋喃(3.5 ml)和乙 醇(3.5 ml)的混合物在50°C搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸(7.4 ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。所得剩余物用乙醚-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸(0.79 g,收率 48%),其为白色结晶。熔点106-109°C。 参考例223于室温下，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-羟基苯基)丙烯 酸乙酯(4.02 g)于N，N-二曱基曱酰胺(25 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.87 g), 碘化钠(3.12 g)和2-氯嘧啶(2.38 g)，并将该混合物在80°C搅拌12小时。冷 却之后，向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水 和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行NH-硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:2, v/v)，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.50 g,收率54%)，其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz， CDC13) S:1.30 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 4.22 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 6.47 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 7.04-7.13 (2 H， m)， 7.20 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz) 7.75 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 11.1 Hz)， 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)， 8,59 (2 H, d, J = 4.9 Hz)。参考例224将(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙 烯酸乙酯(2.38g)， 1N氬氧化钠水溶液(ll ml)，四氢呋喃(12ml)和乙醇(12ml) 的混合物在50。C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(11 ml)，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得剩余物进行珪胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:25-1:5-1:1, v/v),得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基〉-4-(嘧啶-2-基氧基) 苯基]丙烯酸(1.26g,收率54%),其为白色无定形粉末。'H陽画R (300 MHz, CDC13) 5:6.49 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.03-7.14 (2 H, m), 7.22 (1 H， dd, J = 8.6， 2,4 Hz), 7.78 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1 H， d, J = 16.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2,1， 0.9 Hz), 8.60 (2 H, d, J =4.9 Hz)。参考例2250。C下，向3-异丙氧基-lH-吡唑-5-羧酸曱酯(1.55 g)，碳酸钾(1.75 g)和N,N-二曱基曱酰胺(15 ml)的混合物中加入3-氯-2-(氯曱基)-5-(三氟曱基)p比啶(1.94 g),并将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加水，并将该混 合物分配于水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:49-1:9, v/v),得到1-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}-3-异丙氧基-1&吡唑-5-羧 酸曱酯(1.63g,收率51%)，其为黄色油状物。!H陽丽R (300 MHz， CDC13)5:1.32 (6 H, d， J = 6.3 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.63-4.76 (1 H, m)， 5.92 (2 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.87-7.92 (1 H, m), 8.59-8.63 (1 H, m)。参考例226将1-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基}-3-异丙氧基-旧-吡唑-5-羧酸曱酯 (1.92 g)， IN氢氧化钠水溶液(20 ml)，四氢呋喃(20 ml)和甲醇(10 ml)的混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入1N盐酸(100ml)，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到1-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]甲 基卜3-异丙氧基-lH-吡唑-5-羧酸(1.63 g，收率88%)，其为无色结晶。熔点 124-125。C。参考例227将N，0-二曱基羟胺盐酸盐(515 mg)，三乙胺(534 mg)和N，N-二曱基曱酰胺(30 ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入1-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]甲 基卜3-异丙氧基-lH-吡唑-5-羧酸(1.60 g), l-乙基-3-(3'-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(l.Ol g)和l-羟基苯并三唑一水合物(809mg),并将该混合物在室温 下搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅 胶柱色谱,并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:4， v/v),得到1-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡咬-2-基]曱基}-3-异丙氧基-N-曱氧基-N-曱基-lH-吡唑-5-羧酰胺(1.37 g, 收率77%)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)S:1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 3.28 (3 H， s), 3.72 (3 H, s)， 4.67-4.80 (1 H， m), 5.92 (2 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.86-7.90 (1 H, m)， 8.53-8,57 (1 H, m)。参考例2280。C下，向1-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]曱基P3-异丙氧基-N-甲氧基-N-曱基-lH-吡唑-5-羧酰胺(1.36 g)于四氢呋喃(25 ml)中的溶液中加入1.5 M的 二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(3.4ml),并将该混合物搅拌2小时。而且， 在0°C下向反应混合物中加入1.5 M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(1.5 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。加入曱醇以使反应淬灭。将反应混合物倒 入10。/。罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，搅拌该混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取 液用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:24-1:4, v/v)，得到1-{[3-氯-5-(三氟曱基)他 啶-2-基]甲基}-3-异丙氧基-111-吡唑-5-曱醛(640 11^，收率55%),其为棕色油 状物。!H-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.34 (6 H, d, J = 6.0 Hz)， 4.68-4.81 (1 H， m)， 5.87 (2 H, s)， 6.35 (1 H， s)， 7.88-7.92 (1 H, m), 8.56-8.61 (1 H, m)， 9.74 (1 H, s)。参考例229在水冷却下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(619 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(6.0 ml) 中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，96 mg),并将该混合物在室温下4觉拌30 分钟。将反应混合物再次冰冷却，加入1-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱 基卜3-异丙氧基-lH-吡唑-5-曱醛(640 mg)于四氢呋喃(6.0 ml)中的溶液，并将 该混合物在0。C下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(l-([3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]曱基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸乙酯(640 mg，收 率83%)，其为淡黄色油状物。'H-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.31 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.23 (2 H， d, J = 7.2 Hz)， 4.61-4.74 (1 H, m), 5.56 (2 H, s), 6.02 (1 H， s), 6.32 (1 H， d， J = 15.6 Hz), 7,48 (1 H， d， J = 15.6 Hz)， 7.91-7.95 (1 H， m), 8.65-8.70 (1 H， m)。参考例230将(2E)-3-(l-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]甲基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 -5-基)丙烯酸曱酯(640 mg), IN氬氧化钠水溶液(3.0 ml),四氬呋喃(6.0 ml) 和乙醇(6.0 ml)的混合物在50。C搅拌1小时，加入1N盐酸(20 ml)，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，千燥(MgS04)，并浓 缩。所得粗结晶用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到(2E)-3-(1-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡咬-2-基]甲基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(^60mg，收率77%),其为 无色结晶。熔点130-132。C。参考例231在冰冷却下，向千醇(3.06 g)于二氯曱烷(150 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异 氰酸酯(2.55ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(8.0 ml),并将该混合物搅拌l小时。加入4-曱基环己基胺(18.0ml),并将该混合 物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(4-甲基环己基)氨基]磺酰基)氨基甲酸千酯(6.64g,收率72%),其为白色结晶。 用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点153-155°C。参考例232向{[(4-曱基环己基)氨基]磺酰基}氨基曱酸节酯(6.34 g)于四氢呋喃(40 ml)和 乙醇(40 ml)中的溶液中加入10%把-碳(3.41 g),并将该混合物在氢气氛和室 温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物用乙酸乙酯 -己烷重结晶，得到N-(4-曱基环己基)磺酰胺(3.19g,收率86%)，其为云母状 结晶。熔点109-110。C。 参考例233在水冷却下向千醇(3.02 g)于二氯甲烷(150 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(2.55 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(8.0 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入2-(2-噻吩基)乙基胺(5.0g)，并将该混合物在 室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物用二异丙基醚洗涤。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸苄酯(8.29 g,收率 87%),其为白色结晶。用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到白色结晶。熔 点129-131°C。 参考例234将({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸苄酯(6.34 g)于25%w/w氢溴酸 -乙酸(25 1111)和乙酸(101111)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在45。C搅拌 30分钟。将反应混合物倒入水冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯 稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，过滤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩滤液。 所得剩余物进行碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(15:85-1:1, v/v), 得到淡棕色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-[2-(2-噻吩基)乙基]磺酰 胺(3.21 g，收率66%),其为白色固体。用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得 到白色结晶。'H-画R (300 MHz， CDC13)S:3.13 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2 H, q, J = 6.5 Hz), 4.36-4.60 (3 H, m), 6.89 (1 H, dd, J = 3.5, 1.0 Hz)， 6,96 (1 H, dd, J = 5.2， 3.5 Hz), 7.19 (1 H, dd， J = 5.2, 1.2 Hz)。参考例235向(25)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(3.00 g)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入5%钇-碳(1.51 g),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤 液。所得剩余物进行碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3,v/v),得到无色油状物。向所得油状物于四氢呋喃(5 ml)和乙醇(5 ml)中的溶液中加入1N氢氧化 钠水溶液(15ml),并将该混合物在50。C搅拌30分钟。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸(15ml)和少量的曱苯，并将该混合物浓缩。 将所得剩余物溶解于乙酸乙酯，将该溶液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)晚啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙酸(1.25 g，收率 52%),其为白色结晶。熔点129.5-131.0°C。参考例236向2-(苄氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(11.92 g)于四氢呋喃(80 ml)中的溶 液中加入曱氧基乙酸曱酯(6.16 g)和叔丁醇钾(6.81 g),并将该混合物在室温 下搅拌5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀 释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(单独的己烷至 3:2， v/v),得到黄色油状物。向所得油状物于曱醇(100 ml)中的溶液中加入10%钇-碳(5.01 g)，并将该 混合物在氢气氛和室温下搅拌5小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-45:55, v/v)，得到 3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱氧基丙酸曱酯(3.45 g,收率29%),其 为黄色油状物。'H陽雨R (300固z, CDC13)5:2.91-3.11 (2 H, m)， 3.44 (3 H， s), 3,49 (3 H, s), 3.70-3.77 (5 H, m), 4.01-4.12 (3 H, m)， 6.43 (1 H, dd， J = 8.3, 2.6 Hz), 6.51 (1 H, d， J = 2.6 Hz)， 6.91 (1 H, d， J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, s)。参考例237在冰冷却下，向3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱氧基丙酸曱酯(1.84 g) 于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/。于油中，311 mg),随 后将该混合物搅拌30分钟。然后，加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(1.0ml)， 并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水 溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3, v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧 基}_4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]_2-曱氧基丙酸曱酯(2.26 g,收率75%)，其为黄 色油状物。'H陽雇R (300画z, CDCl3)5:2.76-2.94 (2 H， m)， 3.28 (3 H， s)， 3.44 (3 H， s), 3.67 (3 H, s), 3.71-3,76 (2 H, m)， 3.95 (1 H， dd, J = 7.9， 5.5 Hz), 4.07-4.12 (2 H, m)， 6.69-6.72 (1 H， m), 6.82 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz)， 7.22-7.30 (1 H, m), 7.99 (1 H， d， J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。参考例238向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-曱氧 基丙酸甲酯(2.26 g)于四氢呋喃(5 ml)和曱醇(5 ml)中的溶液中加入1N氢氧化 钠水溶液(15ml),并将该混合物在50。C搅拌30分钟。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸(15ml)和少量的曱苯，并将该混合物浓缩。 将所得剩余物溶解于乙酸乙酯，并将该混合物用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(1:4单独(1:4 alone to)至65:35, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基M-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-2-曱氧基丙酸(1.19g,收率54%)，其为白色结晶。熔点93-96。C。 参考例239向(26)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯(2.37 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的溶液中加入1N 氩氧化钠水溶液(15 ml)，并将该混合物在50。C搅拌4小时。向反应混合物 中加入1N氬氧化钠水溶液(15 ml),并将该混合物进一步搅拌3小时。待使 之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸(30 ml)，将该混合物用曱 苯稀释并浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯，有机层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体。 所得固体进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(35:65-7:3, v/v)，得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-甲基丙烯酸(741 mg,收率33%)，其为 白色针状物。熔点122.0陽122.5。C。 参考例240在冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]曱醇(9.92 g)于四氢呋喃(60 ml)和乙醚(240 ml)中的溶液中加入吡啶 (0.50ml)和亚硫酰氯(4.5ml),并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸 氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行 硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:9, v/v)，得到3-氯 -2-[2-(氯曱基)-5-(2-曱氧基乙氧基)苯氧基]-5-(三氟曱基)吡啶(8.06 g,收率 77%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点 108-lll。C。参考例241在水冷却下，向千醇(3.06 g)于二氯曱烷(150 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异 氰酸酯(2.55 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡咬(8.0 ml)，并将该混合物搅拌l小时。加入l-戊胺(16.0ml)，并将该混合物在室温 下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。 有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(戊基氨基) 磺酰基]氨基曱酸,酯(8.18g,收率96。/。)，其为白色结晶。熔点142.5-143.0。C。 参考例242向[(戊基氨基)磺酰基]氨基甲酸苄酯(5.83 g)于四氢呋喃(50 ml)和乙醇(50 ml) 中的溶液中加入10%钯-碳(3.11 g)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌4 小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物用乙酸乙酯-二异丙基 醚重结晶，得到N-戊基磺酰胺(3.15 g,收率98%)，其为云母状结晶。熔点 60-63°C。参考例243在-78。C,向二苯基膦酰基乙酸乙酯(1.08 g)于四氢呋喃(50 ml)中的溶液中加 入TritonB(商品名)40。/。-曱醇溶液(1.60 ml), 15分钟之后，滴加2-{[3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯甲醛(1.15 g)于四氢呋喃(15 ml) 中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵 水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至35:65， v/v),得到pZ"-P-(P-氯-S-(三氟曱基)吡啶々-基]氧基卜4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(U2 g,收率82%)，其为淡黄色 油讶犬物。^-NMR (300 MHz， CDC13)S:1,23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.72-3.77 (2 H， m)， 4.08-4.19 (4 H， m), 5.83 (1 H， d, J = 12.4 Hz)， 6.70 (1 H， d, J =2.2 Hz)， 6.83 (1 H， d, J = 12.4 Hz), 6.83-6.89 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.8 Hz)， 7.96 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1 H, dd， J = 2.1, 1.0 Hz)。参考例244在水冷却下，向(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙烯酸乙酯(1.12 g)于四氢呋喃(4 ml)、乙醇(4 ml)和水(4 ml)中的溶 液中加入氪氧化锂一水合物(256 mg),并将该混合物搅拌l小时。在冰冷却 下，进一步加入氢氧化锂一水合物(412mg),并将该混合物搅拌30分钟。向 反应混合物中加入lN盐酸(16ml)，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙烯酸(780 g,收率74%)，其为白色结晶。熔点131.8-132.0。C。 参考例245向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.00 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入三丁基膦(5.40 ml), 2-{[叔丁基 (二苯基)曱硅烷基]氧基}乙醇(5.82 g)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(4.97 g)，并 将该混合物在50。C下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基 醚洗涤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至3:7, v/v)，得到(2E)-3-(4-(2-([叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基) 乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2_基]氧基}苯基)丙烯酸乙酯(7.51 g,收 率87%),其为白色油状物。iH-丽R (300 MHz, CDC13)S: 1.04 (9 H， s)， 1.22-1.29 (3 H, m), 3.98 (2 H， t, J = 4.9 Hz), 4.06-4.15 (2 H， m)， 4.15-4,27 (2 H， m), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.32-7.49 (6 H, m), 7.61 (1 H, d， J = 8.9 Hz), 7.65-7.78 (5 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1 H, dd, J =2.1,0.9Hz)。参考例246,247于室温下，向(2E)-3-(4-(2-([叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙烯酸乙酯(7.02 g)于四氢呋 喃(IO ml)和乙醇(IO ml)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(25 ml)，并将该 混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至3:7, v/v)，得 到PE)-3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2_基]氧基}苯基)丙烯酸(789 mg收率12%)(参考例2化)，其为无色 的油状物。!H隱固R (300 MHz, CDC13)5: 1.04 (9 H, s), 3.98 (2 H, t, J = 5.2 Hz)， 4.10 (2 H, t， J = 4,7 Hz), 6.37 (1 H， d, J = 16.0 Hz), 6.64 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz)， 7.30-7.47 (6 H， m), 7.62 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 7.68 (4 H, dd， J = 7,8, 1.6 Hz)， 7.75 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 8.06-8.30 (1 H， m)。然后，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙烯酸一水合物(132 mg,收率3%)(参考例247),其为白色结晶。熔点153.0-153.2°C。参考例248向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.60 g)于N，N-二曱基 曱酰胺(20 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.20 g)和4氟硝基苯(1.50 ml),并将该 混合物在室温下搅拌过夜，然后在50。C搅拌30分钟。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v),得到 (冗)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(4-硝基苯氧基)苯基]丙烯酸乙酯(3.97 g,定 量)，其为黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色结晶，其为0.3 水合物。熔点61-64°C。 参考例249向(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(4-硝基苯氧基)苯基]丙烯酸乙酯(3.89 g)于乙 醇(50 ml)和四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入10%4巴-碳(0.91 g)，并将该混合 物在氢气氛和室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到 (2E)-3-[2-(4-氨基苯氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.97 g,收率84%),其为淡棕色油状物。!H-丽R (300 MHz, CDC13)5: 1.22 (3 H, t, J = 7,1 Hz)， 2.56-2.72 (2 H, m)， 2.94 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (3 H, s)， 3.57 (2 H, s)， 3.63-3.71 (2 H, m), 3.93-3.99 (2 H, m), 4.10 (2 H, q， J = 7.1 Hz), 6.31 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6.51 (1 H, dd, J = 8.5， 2.5 Hz), 6.61-6,71 (2 H, m), 6.74-6.88 (2 H, m), 7.09 (1 H, d， J = 8.2 Hz)。参考例250向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-羟基苯基)-2-曱基丙烯酸 乙酯(4.61 g)于N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.12 g)和异 丙基碘(2.0ml),并将该混合.物在50。C搅拌1小时。待使之冷却至室温之后， 向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3, v/v),得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙烯酸乙酯(3.46 g,收率68。/。)，其 为白色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点61.0-62.0。C。 参考例251向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸乙酯(3.46 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(IO ml)中的溶液中加入1N氢氧化 钠水溶液(20 ml),并将该混合物在50。C搅拌2小时。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸(20 ml)，将该混合物浓缩并用乙酸乙酯稀 释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-7:3, v/v),得到白色固体。用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基》比啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙烯酸(2.02 g，收率62%)，其为白色结晶。熔点 114.4画114.5。C。 参考例252在水冷却下，向千醇(3.05 g)于二氯曱烷(60ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(2.50 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(8.0 ml)， 并将该混合物搅拌1小时。加入2-苯基乙基胺(8.0 ml)，并将该混合物在室 温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀 释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸苄酯(8.27g,收率88%)，其为白色结晶。用乙酸乙 酉旨-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点120.0-121.0°C。 参考例253向{[(2-笨基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸苄酯(7.97 g)于乙醇(IOO ml)中的溶液 中加入10%钇-碳(7.51 g),并将该混合物在在氢气氛和室温下搅拌过夜。将 反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 N-(2-苯基乙基)磺酰胺(4.45g,收率93%)，其为白色结晶。熔点61.8-62.0。C。 参考例254在冰冷却下，向千醇(3.05 g)于二氯曱烷(60ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(2.50 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(8.0 ml), 并将该混合物搅拌1小时。加入3-曱氧基丙基胺(8.0 ml),并将该混合物在 室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入IN盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯 稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(3-甲氧基丙基)氨基]磺酰基)氨基甲酸苄酯(1.14g，收率13%),其为白色结晶。 熔点91-93。C。 参考例255向{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸苄酯(1.11 g)于乙醇(5 ml)中的溶液 中加入10%钇-碳(1.22 g),并将该混合物在在氢气氛和室温下搅拌过夜。将 反应混合物过滤并浓缩滤液，得到N-(3-曱氧基丙基)磺酰胺(631 mg,定量)，其为淡黄色油状物。'H-雨R (300 MHz, CDC13)5: 1,86 (2 H, tt, J = 5.9, 5.9 Hz), 3.26 (2 H， t, J =6.2 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.52 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.69 (2 H, br. s.)。参考例256在冰冷却下，向苄醇(3.05 g)于二氯曱烷(60ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(2.50 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(8,0 ml)， 并将该混合物搅拌1小时。加入2-异丙氧基乙基胺(8.0 ml)，并将该混合物 在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙 酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸千酯(7.91 g,收率89%)，其为白色结 晶。熔点88-89。C。 参考例257向{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸苄酯(7.76 g)于乙醇(50 ml)中的 溶液中加入10%4巴-碳(7.01 g),并将该混合物在在氢气氛和室温下搅拌过夜。 将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到N-(2-异丙氧基乙基)磺酰胺(4.44 g,收 率99%)，其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S: 1.17 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 3.24-3.37 (2 H， m), 3.49-3.72 (3 H, m), 4.30-5.00 (3 H, m)。参考例258在冰冷却下，向千醇(5.41 g)于乙腈(500 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(4.40 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(12.0 ml), 并将该混合物搅拌1小时。加入l-(四氢呋喃J-基)甲基胺(methanamine)(10.5 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到{[(四氢呋喃-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸苄酯(14.7 g,收率 94%),其为白色结晶。熔点96-97。C。 参考例259向{[(四氢呋喃-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸苄酯(14.2 g)于乙醇(200 ml) 中的溶液中加入10%钇-碳(5.21 g),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌5 小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到N-(四氢呋喃-2-基曱基)磺酰胺 (8.35 g,定量)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5: 1.52-1.70 (1 H, m), 1.85-2.08 (3 H, m), 3.07-3.20 (1 H, m), 3.24-3.34 (1 H， m), 3.72-3.83 (1 H， m), 3.88 (1 H, ddd, J = 8,3, 6.7 Hz)， 4.05-4.13 (1 H, m), 4.77 (3 H， br. s.)。参考例260将3-(曱硫基)丙-1 -醇(5.30 g)，三乙胺(10.5 ml)和N,N,N'，N'-四曱基-1,6-己二胺 (0.86 g)于曱苯(50ml)中的溶液水冷却，并在氮气氛下向该溶液中滴加对曱苯 磺酰氯(14.3 g)于曱苯(50ml)中的溶液。滴加完成之后，将该混合物升温至室 温并搅拌3小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(Na2S0》，并减压浓缩。所得剩余物进行硅力交柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v),得到4-曱基笨磺酸3-(曱硫基) 丙酯(12.2 g,收率94%),其为无色的油状物。MS m/z 261 (MH^)。 参考例261在冰冷却下，向4-曱基苯磺酸3-(曱硫基)丙酉旨(12.2 g)于曱醇(250 ml)中的溶 液中滴加Oxone(商品名)(57.7g)于水(250ml)中的溶液。滴加完成之后，将该 混合物搅拌20小时，同时使之升温至室温。减压蒸发曱醇，并将该混合物 用水稀释。有机产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(Na2S04), 并减压浓缩。沉淀的结晶用乙酸乙酯-庚烷洗涤，得到4-曱基苯^;酸3-(曱基 磺酰基)丙酉旨(13.1 g,收率96%)，其为无色结晶。MS m/z 293 (Mf)。 参考例262向(2￡)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.00 g)于N,N-二曱基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.67 g)和4-曱基 苯磺酸3-(曱基磺酰基)丙酯(4.46 g)，并将该混合物在50。C搅拌3小时。待 使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，滤集所生成的固体并 用水洗涤，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基M-[3-(曱基磺 酰基)丙氧基]苯基)丙烯酸乙酯(6.34g,收率97%),其为白色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点190.6-191.0°C。 参考例263向(2E)-3-口-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-l基]氧基M-[H甲基磺酰基)丙氧基] 苯基}丙烯酸乙酯(6.14 g)于四氢呋喃(30 ml)和乙醇(30 ml)中的溶液中加入 1N氢氧化钠水溶液(30ml)，并将该混合物在50。C搅拌3小时。待使之冷却 至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸(30 ml),滤集所生成的固体并用 水洗涤，得到白色固体。该固体用乙醇水溶液重结晶，得到(2E)-3-(2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]苯基}丙烯酸(4.83 g, 收率83%)，其为白色结晶。熔点202-203。C。 参考例264,265向(2￡)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙 酯(10.0g)于四氢呋喃(300 ml)中的溶液中加入三丁基膦(10.5 ml)， 3-曱基丁烷 -1,3-二醇(4.0 ml)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(9.76 g)，并将该混合物在50。C 下搅拌过夜。然后，加入三丁基膦(10.5 ml), 3-曱基丁烷-l,3-二醇(4.0ml)和UH偶氮二羰基)二哌啶(9.76g),并将该混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所得剩余物进行石威性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(单独的己烷至45:55, v/v)。所得剩 余物进行爿法胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(单独的己烷至3:7, v/v),得 到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(3-羟基-3-曱基丁氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(参考例264) (1.46 g，收率12%),其为淡黄色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到白色结晶为0.5水合物。熔点63.5-66.0°C。然后，得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(3-羟基-1，1-二曱基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酉旨(参考例265) (0.71 g,收率6%),其为橙色油 状物。'H-丽R (300 MHz, DMSO-d6)S: 1.20 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.32 (6 H, s), 1.87 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.55-3.62 (2 H， m), 4.12 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 4.40 (1 H, t， J = 5.4 Hz), 6.57 (1 H， d， J = 16.2 Hz), 6.96 (1 H, s), 6.94-6.99 (1 H, m), 7.55 (1 H， d, J = 16.2 Hz)， 8.50-8.50 (1 H, m), 8.63 (1 H, d, J = 2.0 Hz)。参考例266向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-羟基-3-曱基丁氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(1.20 g)于四氢呋喃(3 ml)和乙醇(3 ml)中的溶液中加入IN氬 氧化钠水溶液(6.0ml)，并将该混合物在50。C搅拌30分钟。向反应混合物中 加入IN氢氧化钠水溶液(l.O ml),并将该混合物进一步搅拌30分钟。待使 之冷却至室温之后，向反应混合物中加入IN盐酸(7.0 ml),并用乙酸乙酯稀 释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基M-(3-羟基-3-曱基丁氧基)苯基] 丙烯酸(957mg,收率85%),其为白色结晶。熔点192-194°C。 参考例267室温下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-羟基-l，l-二曱 基丙氧基)苯基]丙烯酸酯(0.71 g)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入二异丙基乙基 胺(384 !il)和氯曱基曱基醚(170 pl)。然后，每隔1小时加入二异丙基乙基胺 (384 (il)和氯曱基曱基醚(170 fil)共4次，并将该混合物在室温下进一步搅拌1 小时。向反应混合物中加水并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、1N盐酸和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3， v/v),得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟 曱基户比啶-2-基]氧基}-4-[3-(曱氧基曱氧基)-1，1-二曱基丙氧基]苯基}丙烯酸 乙酯(977mg，定量)，其为无色的油状物。'H陽薩R (300 MHz, CDC13)5:1.29 (3 H， t, J = 7.8 Hz), 1.38 (6 H, s)， 1.96-2.07 (2 H, m), 3.35 (3 H， s), 3.74 (2 H， t， J = 7.2 Hz)， 4.20 (2 H, q， J = 7.1 Hz), 4.62 (2 H, s), 6.40 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6.78 (1 H, d， J = 2.3 Hz), 6.93 (1 H， dd， J = 8.7, 2.3 Hz), 7.60 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.72 (1 H， d， J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0,8 Hz)。参考例268向(犯)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.06 g)于N,N-二曱基曱酰胺(26 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.71 g)、碘化钠 (5.87 g)和氧化异丁烯(50 ml),并将该混合物在80°C搅拌过夜。待使之冷却 至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。所得剩余物进行 碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(单独的己烷至1:1， v/v)，得到 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯基] 丙烯酸乙酯(4.67 g,收率78%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到白色结晶。熔点79-83。C。 参考例269向(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(1.77 g)于四氢呋喃(6 ml)和乙醇(6 ml)中的溶液中加入1N氬 氧化钠水溶液(9ml)，并将该混合物在50。C搅拌1小时。待使之冷却至室温 之后，向反应混合物中加入1N盐酸(9ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯基] 丙烯酸(1.23g,收率74%),其为白色结晶。熔点126.5-128.0°C。 参考例270向(犯>3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.10 g)于N,N-二曱基甲酰胺(26 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.75 g)，碘化钠 (5.90 g)和1-溴-3-曱氧基丙烷(2.61 g),并将该混合物在50°C搅拌1小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v)，得到白色固 体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(4.22 g，收率70%),其为白色结 晶。炫点86.4-86.5°C。 参考例271向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙 烯酸乙酯(2.38 g)于四氢呋喃(6 ml)和乙醇(6 ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠 水溶液(12 ml),并将该混合物在50°C搅拌30分钟。待使之冷却至室温之后， 向反应混合物中加入1N盐酸(12 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机 层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙烯酸(1.47 g,收 率76%)，其为白色结晶。熔点131-133°C。 参考例272向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]曱醇(11.5 g)于吡啶(25 ml)中的溶液中加入乙酸酐(25 ml),并将该混合物在室温下搅拌 1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至2:3, v/v),得到乙酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯(8.80g,收率76%)，其为白色固体。用乙酸乙酯 -己烷重结晶，得到白色结晶。熔点52.5-53.0°C。 参考例273向乙酸2-{[3-氯-5_(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯(1.80 g)于曱苯(20 ml)中的溶液中加入l-曱氧基-l-三曱基曱硅氧基-2-曱基丙烯 (dimethylketene methyl trimethylsilyl acetal)(3.50 ml)和高氯酸丰美(l.44 g),并将 该混合物在50。C搅拌3小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸 乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至3:7， v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2,2-二曱 基丙酸曱酯(1.78g,收率90%)，其为无色的油状物。!H-NMR (300画z， CDC13)S:1,17 (6 H, s), 2.73 (2 H， s), 3.43 (3 H, s)， 3.66 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4,0 Hz), 4.08 (2 H, dd, J = 5.5, 4,0 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6.80 (1 H, dd， J = 8.6, 2.5 Hz), 7.15-7.24 (1 H, m), 7.98 (1 H， d, J =2.1 Hz), 8,25 (1 H, dd, J = 2.3， 0.9 Hz)。参考例274向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2，2-二 曱基丙酸曱酯(1.75 g)于四氢呋喃(4 ml)中的溶液中加入浓硫酸-乙酸-水(l:6:6: v/v, 8ml),并将该混合物在80。C搅拌24小时。祠"使之冷却至室温之后，将 该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:9-1:1， v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]-2,2-二曱基丙酸(1.36g,收率80%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.20 (6 H， s)， 2.77 (2 H, s)， 3.43 (3 H， s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.0， 3.9 Hz), 4.04-4.12 (2 H, m)， 6,67 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 6,81 (1 H， dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H， s), 8.25 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。参考例275向(犯)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.17 g)于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.64 g),碘化钠 (3.99 g)和3-(2-曱氧基乙氧基)丙基溴(5.25 g),并将该混合物在50°C下搅拌 过夜。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:2, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_[3-(2_曱氧基乙氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯 (5.34 g,收率80%),其为白色结晶。熔点65-67。C。 参考例276向(2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(2-曱氧基乙氧基)丙氧 基]苯基}丙烯酸乙酯(2.92 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(13 ml),并将该混合物在50°C搅拌20分钟。待使之 冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸(13 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得 到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基) 处啶-2-基]氧基}-4-[3-(2-曱氧基乙氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸(2.56 g,收率 93°/。)，其为白色结晶。熔点103.0-104.0。C。 参考例277向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.12 g)于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.66 g),碘化钠 (3.89 g)和1-溴-2-(2-曱氧基乙氧基)乙烷(3.60 ml),并将该混合物在50°C下搅 拌过夜。然后，加入碳酸钾(7.21 g)和l-溴-2-(2-曱氧基乙氧基)乙烷(7.20ml), 并将该混合物进一步搅拌4小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中 加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-3:2, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基)-4-[2-(2-曱氧基乙氧基) 乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(5.57 g,收率86%),其为白色结晶。熔点 76.6-76.8°C。参考例278向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-[2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧 基]苯基}丙烯酸乙酯(3.32 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的溶液中加 入1N氢氧化钠水溶液(15 ml)，并将该混合物在50。C搅拌20分钟。待使之 冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸(15 ml),并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得 到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E:KH2-([3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-[2_(2-曱氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸(2.01 g,收率 64%),其为白色结晶。熔点133.9-134.0°C。 参考例279向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]氧基}-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基〗丙 烯酸(1.33 g)于四氢呋喃(40 ml)中的溶液中加入钇-活性炭乙二胺络合物(0.20 g)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤，向滤液中加入钇-活性炭乙二胺络合物(0.41 g)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入曱醇(40ml),并将该混合物在氢气氛和室 温下搅拌l小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧 基)苯基]丙酸(571 mg,收率43%)，其为白色结晶。熔点99.1-99.2°C。 参考例280向2,4-二羟基苯曱醛(24.5 g)于乙腈(200 ml)中的溶液中加入碳酸氢鉀(35.5 g) 和3-溴-1-丙醇(49.3 g),并将该混合物在80°C搅拌3天。待使之冷却至室温 之后，向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v)，得到2-羟基-4-(3-轻基丙氧基)苯曱醛 (14.2 g,收率41%),其为黄色油状物。'H陽雇R (300 MHz， CDC13)S:2.01-2.12 (2 H, m), 3.87 (2 H, q， J = 5.7 Hz)， 4.18 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6.54 (1 H, dd, J = 8.7， 2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.72 (1 H, s), 11.47 (1 H， s)。参考例281在水冷却下，向2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)苯曱醛(6.90 g)于丙酮(170 ml)中的 溶液中加入碳酸钾(5.83 g)和氯曱基甲基醚(3.20ml)，并将该混合物搅拌过夜 同时使之冷却至室温。然后，加入碳酸钾(5.83 g)和氯曱基曱基醚(3.20ml)， 并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用 乙酸乙酯萃耳又。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-3:2, v/v),得到4-(3-羟基丙氧基)-2-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(4.67g,收率55%),其为黄色油状物。'H陽固R (300 MHz, CDC13)S: 1.53-1.62 (1 H， m), 1.97-2.12 (2 H， m), 3.53 (3 H, s), 3.87 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 4.19 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 5.29 (2 H, s), 6.62 (1 H, dd, J = 8.4， 2.0 Hz), 6.72 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1 H， d, J = 8.9 Hz), 10.33 (1 H, s)。参考例282在冰冷却和搅拌下，向4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基曱氧基)苯甲醛(2.02 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(40 ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/。于油中，404 mg), 30分钟后加入溴曱基环丙烷(1.70ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后， 在室温下加入氢化钠(60%于油中，404 mg)和溴曱基环丙烷(1.70 ml)，并将该 混合物在室温下搅拌3小时、在50。C搅拌2小时。待使之冷却至室温之后， 向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐 水洗、涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3, v/v)，得到4-[3-(环丙基曱氧基)丙氧 基]-2-(甲氧基曱氧基)苯曱醛(1.16g,收率47%)，其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.15-0.23 (2 H， m)， 0,46-0.63 (2 H, m), 0.87-U4 (1 H, m), 2.01-2.16 (2 H， m), 3.28 (2 H， d， J = 6.8 Hz), 3.53 (3 H, s)， 3.62 (2 H, t， J = 6.2 Hz), 4.10-4.16 (2 H， m), 5.28 (2 H， s), 6.53-6.65 (1 H, m), 6.70 (1 H, d， J = 2.3 Hz), 7.81 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 10.32 (1 H， s)。参考例283在冰冷却下，向膦酰基乙酸三乙酯(1.06 g)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入 氢化钠(60%于油中，189 mg),在30分钟后滴加4-[3-(环丙基曱氧基)丙氧 基]-2-(曱氧基曱氧基)苯曱醛(1.16 g)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液，并 将该混合物搅拌20分钟，同时使之冷却至室温。然后，在室温下加入膦酰 基乙酸三乙酯(1.06 g)和氢化钠(60。/。于油中，189 mg),并将该混合物进一步搅 拌20分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓 缩，得到黄色油状物。向所得油状物于丙酮(8ml)中的溶液中加入1N盐酸(4ml),并将该混合 物在加热回流下搅拌12小时。然后，加入lN盐酸(4ml)，并将该混合物进 一步搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N氲氧化 钠水溶液(8 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到黄色油状物。于室温下，向所得油状物于N,N-二曱基曱酰胺(15 ml)中的溶液中加入 碳酸钾(U0 g)和2，3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(1.10 ml)，并将该混合物在50。C 下搅拌过夜。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水 溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3， v/v),得到(2EKH2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}_4-[3-(环丙基曱氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(0.66 g，收率34%), 其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.14-0,23 (2 H， m), 0.45-0.57 (2 H, m)， 0.88-1.11 (1 H, m), 1.28 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 2.06 (2 H, tt, J = 6.2， 6.2 Hz), 3.26 (2 H， d， J = 6.8 Hz)， 3.60 (2 H， t, J = 6.1 Hz), 4.09 (2 H， t, J = 6.0 Hz), 4.20 (2 H， q, J = 7.2 Hz)， 6.36 (1 H， d, J = 16.0 Hz), 6.68 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.6， 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.9 Hz)， 7.69 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H, d， J = 1.7 Hz)， 8.25 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。参考例284向2，4-二羟基-3-曱基苯曱酸曱酯(14.8 g)于丙酮(200 ml)中的溶液中加入碳酸 钾(22.4 g)和氯曱基曱基醚(9.0 ml)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时。 将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(单独的己烷至1:1, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸曱酯(11.9g,收率65%),其 为白色结晶。熔点73.8-74.0。C。 参考例285向2-羟基-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸曱酯(1.97 g)于N,N-二甲基曱酰胺 (16 ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.41 g)和2,4-二氯苄基氯(1.50 ml)，并将该混 合物在50。C下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯 稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色 固体。用己烷重结晶，得到2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-甲基 苯曱酸曱酯(3.01g,收率90%)，其为白色结晶。熔点98.8-99.0°C。粗产物由 母液得到(0.73 g)。 参考例286向2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸曱酯(2.91 g)于四 氢呋喃(8 ml)和曱醇(8 ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(16 ml)，并将 该混合物在50。C下搅拌过夜。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加 水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸(2.67 g，收率95%),其为白 色结晶。熔点173.5-174.0。C。向2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸曱酯的粗产物(参考例285, 0.73 g)于四氢呋喃(2 ml)和曱醇(2 ml)中的溶液中加入1N氢氧 化钠水溶液(4ml)，并将该混合物在50。C下搅拌过夜。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到粗产物(221mg，收率31%)2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(曱氧 基曱氧基)-3-曱基苯曱酸，其为白色结晶。 参考例287向2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸(2.59 g)于N,N-二 曱基曱酰胺(60 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(2.01g)，三乙胺(2.90ml)， N,O-二曱基羟胺盐酸盐(l.ll g)和1-鞋基苯并三 唑水合物(612mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到粗产物，其为黄 色油状物。向2-[(2,4-二氯节基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-曱基苯曱酸的粗产物(参 考例57, 221 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二 曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(170mg)，三乙胺(0.25ml)， N,O-二曱基羟胺盐 酸盐(112 mg)和1-羟基苯并三唑水合物(137 mg),并将该混合物在室温下搅 拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有 机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并浓缩，得到粗产物，其为黄色油状物。将所得到的粗产物合并，进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (15:85-1:1, v/v)，得到2-[(2,4-二氯苄基)氧基]->^曱氧基-4-(曱氧基曱氧 基)-N,3-二曱基苯甲酰胺(3.04g,收率97%)，其为无色的油状物。'H陽画R (300 MHz, CDC13)5:2.18 (3 H, s), 3.23 (3 H, s), 3.50 (3 H, s)， 3.57 (3 H， br. s.), 5.00 (2 H, s)， 5.23 (2 H， s), 6.92 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J =8.5 Hz)， 7.25-7.31 (1 H, m)， 7.40 (1 H, d， J = 2.1 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.3 Hz)。参考例288在水冷却下，向2-[(2,4-二氯千基)氧基]-N-曱氧基-4-(甲氧基曱氧基)-N,3-二曱基苯曱酰胺(3.04 g)于四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入1.5M的二异丁基氢 化铝于曱苯中的溶液(7.5 ml)，并将该混合物搅拌1小时。然后，在冰冷却下， 加入1.5 M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(7.5 ml)，并将该混合物搅拌过 夜，同时使之冷却至室温。在水冷却下，向反应混合物中滴加饱和的氯化铵 水溶液(4.3ml)，并将该混合物搅拌l小时。将该混合物用硅藻土过滤，并浓 缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(单独的己烷 至3:7， v/v),得到2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-甲基苯曱醛 (1.61 g，收率62%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结 晶。熔点128.4-128.5°C。 参考例289在冰冷却下，向膦酰基乙酸三乙酯(1.06 g)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入 氬化钠(60%于油中，189 mg),并在30分钟之后，滴加2-[(2,4-二氯苄基)氧 基]_4-(甲氧基曱氧基)-3-曱基苯曱醛(1.40 g)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的 溶液，并将该混合物搅拌10分钟，同时使之冷却至室温。向反应混合物中 加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(曱氧基甲氧 基)-3-曱基苯基]丙烯酸乙酯(1.79g，定量)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到白色结晶。熔点110-112。C。 参考例290向(2E)-3-[2-[(2,4-二氯千基)氧基]-4-(曱氧基曱氧基)-3-甲基苯基]丙烯酸乙酯 (1.79 g)于丙酮(16 ml)中的溶液中加入1N盐酸(8 ml)，并将该混合物在加热 回流下搅拌过夜。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N氢氧化 钠水溶液(8ml)。滤集所生成的固体并用冷水洗涤，得到(2E)-3-(2-[(2,4-二氯 千基)氧基]-4-羟基-3-曱基苯基}丙烯酸乙酯(0.43 g,收率29%)，其为白色固 体。'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:1.31 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 2.19 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.88 (2 H， s)， 5.16 (1 H， br. s.)， 6.31 (1 H, d， J = 16.0 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.32 (1 H, dd， J = 8.3， 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 7.59 (1 H, d， J = 8.3 Hz), 7.91 (1 H, d， J = 16.2 Hz)。参考例291向(2E)-3-(2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-羟基-3-曱基苯基〉丙烯酸乙酯(0.43 g)于N，N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.47 g)，碘化钠(0.51 g)和 2-溴乙基甲基醚(0.47 g),并将该混合物在50°C下搅拌过夜、在80°C搅拌2 小时。然后，加入碳酸钾(0.47g),碘化钠(0.51 g)和2-溴乙基曱基醚(0.47g)， 并将该混合物进一步搅拌2小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中 加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至3:7, v/v),得到(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(2-曱氧基 乙氧基)_3-曱基苯基]丙烯酸乙酯(180 mg,收率36%),其为白色固体。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点92.0-92.5。C。 参考例292向(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基]丙烯酸乙 酯(170 mg)于四氢呋喃(2 ml)和乙醇(2 ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶 液(6.0ml),并将该混合物在80。C搅拌过夜。待使之冷却至室温之后，向反 应混合物中加入lN盐酸(6.0ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到PE)-3-[2-[(二肛二氯苄基) 氧基]—4_(2_曱氧基乙氧基)_3-曱基苯基]丙烯酸(99 mg,收率24%),其为白色 固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。^-丽R (300 MHz， DMSO-d6)5:2.10 (3 H， s), 3.30 (3 H, s), 3.58-3.75 (2 H， m), 4.12-4.21 (2 H, m), 4.84 (2 H, s)， 6.36 (1 H， d, J = 16.0 Hz)， 6.88 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.46-7.53 (1 H, m), 7.62 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.74(1 H, d, J= 16.0Hz)。参考例293向(正)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (2.53 g)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入三丁基膦(3.30ml), 2-(环丙氧基) 乙醇(0.80 g)和U'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.47 g)，并将该混合物在50°C搅拌 30分钟。将反应混合物浓缩，所得固体用二异丙基醚洗涤，并浓缩滤液。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至35:65, v/v),得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-[2-(环丙氧基)乙 氧基]苯基}丙烯酸乙酯(2.21 g,收率72%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到白色结晶。熔点75.4-75.9°C。 参考例294向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)。比啶-2_基]氧基}-4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯 基}丙烯酸乙酯(2.01 g)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的溶液中加入lN 氬氧化钠水溶液(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物 中加入1N盐酸(10 ml)，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到(2E)-3-(2-《[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}_4_[2_(环丙氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸(1.83§,收率97%)，其为白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点147-150°C。 参考例295向(犯)-3-(2-{[3_氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}_4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (5.12 g)于四氢呋喃(40 ml)中的溶液中加入4巴-活性炭乙二胺络合物(0,23 g)， 并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤，向滤液中 加入钯-活性炭乙二胺络合物(0.50 g),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌3 小时。然后，加入曱醇(40ml),并将该混合物在氢气氛和室温下进一步搅拌 15小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，得到橙色油状物。向所得油状物于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.79 g)，石舆化钠(1.95 g)和2-(2-溴乙基)-2-曱基-l，3-二氧戊环(1.78 ml),并将该混 合物在60。C搅拌过夜。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加水，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行44性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单 独的己烷至2:3,v/v),得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-甲基-l,3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基)丙酸乙酯(0,77g,收率19%)，其为无色 的油状物。'H陽画R (300 MHz, CDC13)S:1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (3 H， s)， 2.15 (2 H， t, J = 7.0 Hz)， 2.56 (2 H， t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.7 Hz)， 3.85-4.00 (4 H, m), 4.01-4.15 (4 H, m), 6,65 (1 H， d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H， dd, J = 8.5, 2.4 Hz)， 7.22 (1 H， d， J = 8.5 Hz)， 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1， 0.9Hz)。参考例296向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(875 mg)于N,N-二曱 基曱酰胺(8 ml)中的溶液中加入碳酸钾(695 mg)和3-氯-4-硝基三氟曱苯(894mg),并将该混合物在50。C搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，向反应混 合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙S旨-己烷洗脱(单独的己烷至2:3， v/v)，得到棕色固体。用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到(2E)-3-H-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-硝基-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基〉 丙烯酸乙酯(0.97g,收率65%),其为棕色结晶。熔点108-110。C。 参考例297向3-[2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(8.98 g)于N，N-二甲基甲酰胺 (60 ml)中的溶液中加入碳酸钾(9.25 g)和苄基溴(5.0 ml)，并将该混合物在室 温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 所得剩余物进行碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至 35:65， v/v),得到无色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯，并将该溶液用 水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到3-[2-(千氧基)-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(11.5g，收率96%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点38-39。C。 参考例298向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯 基]丙烯酸乙酯(2.44 g)于四氢吹喃(50 ml)中的溶液中加入10%钇-活性炭 (1.06 g),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤， 并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(单独的 己烷至2:3,v/v),得到黄色油状物。在冰冷却下，向所得油状物于四氢呋喃(30 ml)中的溶液中加入1.5 M的 二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(12 ml)，并将该混合物搅拌20分钟。在水 冷却下，向反应混合物中滴加饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物搅拌l小 时。将该混合物用硅藻土过滤，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:1, v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯基]丙-1-醇(1.10 g,收率 45%),其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点 81.2-82.0。C。参考例299在冰冷却下，向(2￡)-3-[2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯于二氯甲 烷(100 ml)中的溶液中加入吡啶(25.0 ml)和三氟曱磺酸肝(triflic anhydride)(6.0 ml),并将该混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加水，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩。所得剩余物进行碱性硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单 独的己烷至35:65， v/v),得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-([(三氟曱基)磺酰 基]氧基)苯基)丙烯酸乙酯(1156g，定量)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到白色结晶。熔点37,1-37.3。C。 参考例300将(2￡)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯 (2.96 g), 4巴-活性炭乙二胺络合物(0.30 g)和曱醇(200 ml)的混合物在氢气氛和 室温下搅拌3小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v),得到3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧 基]_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(2.04 g，收率69%)，其为无色的油状 物。'H隱画R (300 MHz, CDC13) S:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2,56 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2 H， t, J = 7.8 Hz), 3.45 (3 H， s)， 3.65-3.79 (2 H, m), 4.03-4.15 (4 H, m)， 6.64 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.7， 2.7 Hz), 7.20 (1 H， d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1 H， d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 2.3 Hz)。参考例301将3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(2.04 g) 溶解于乙醚(9.8ml)，在0°C下加入1.5M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液 (8.2ml),并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入甲醇和 水，将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-3:2，v/v),得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 丙-l-醇(1.48g，收率81%),其为无色结晶。熔点83.9-84.5°C。 参考例302在水冷却下，于15分钟内，向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}-4-[2-乙氧基-1-(乙氧基曱基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(1.00 g)于四氢呋喃 (10ml)中的溶液中加入1.5 M的二异丁基氬化铝于甲苯中的溶液(4.97 ml)，并将该混合物搅拌l小时。反应混合物在室温下搅拌2小时，在冰冷却下， 加入十水合硫酸钠(2.40 g)，并将该混合物搅拌12小时。滤出不溶物并浓缩滤液。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:20-l:3,v/v)，得到 白色固体。用乙醚-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-乙氧基-1-(乙氧基曱基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-醇(40 mg，收率 4%)，其为白色粉末。熔点52.5-54.5°C。 参考例303将(2E)-3-《2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-[2-乙氧基-l-(乙氧基曱基) 乙氧基]苯基}丙-2-烯-1 -醇(135 mg) ， 5%钇-碳(16 mg)和乙酸乙酯(5 ml)的混合 物在氢气氛和室温下搅拌2.5小时。滤出钯，并浓缩滤液。剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(1:20-1:3, v/v)，得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟甲 基)处啶-2-基]氧基}-4-[2-乙氧基-1-(乙氧基曱基)乙氧基]苯基}丙-1-醇(120 mg，收率88%)，其为淡黄色油状物。iH-丽R (300 MHz, CDC13) 5:1.17 (6 H, t， J = 7.0 Hz), 1.75-1.91 (2 H, m), 2.46-2.63 (2 H, m), 3.45-3.57 (4 H， m), 3.57-3.71 (6 H, m), 4.38-4.51 (1 H, m), 6.74 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.21 (1 H， d, J = 8.5 Hz)， 7.98 (1 H, dd, J = 2.2， 0.5 Hz), 8,25 (1 H, dd, J = 2.1， 0.9 Hz)。参考例304将(2￡)-3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙烯酸乙酯(2.52 g)和10%钯-碳于乙醇中的悬浮液 在氢气氛和室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤，并减压蒸发溶剂。剩余 物进行硅月交柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(0:l-2:8,v/v)，得到3-(4-(2-{[一又 丁基(二笨基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基} 苯基)丙酸乙酯(1.88g，收率74°/。)，其为无色的油状物。'H-函R (300 MHz, CDC13)S:1.04 (9 H, s), 1.14-1.32 (4 H, m), 2.57 (2 H， t, J = 7.8 Hz)， 2.76 (2 H, t， J = 7.8 Hz)， 3.89-4.19 (6 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2.7 Hz)， 6.76 (1 H, dd, J = 8,5, 2.5 Hz), 7.21 (1 H， d， J = 8.7 Hz)， 7.31-7.47 (6 H， m), 7.63-7,77 (4 H, m), 7.99 (1 H, d， J = 2.3 Hz), 8.25 (1 H, s)。参考例305在冰冷却下，向3-(4_(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(1.88 g)于乙醚(10 ml)中的溶液中滴加1.5M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(5.6ml)，并搅拌该混合物同 时孑吏其在4小时内升温至室温。向反应混合物中加入饱和盐水，过滤该混合 物，并将滤液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-6:4, v/v),得 到3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡 啶-2-基]氧基〉苯基)丙-l-醇(1.06g，收率60%),其为无色的油状物。'H画NMR (300 MHz, CDC13)5:1.04 (9 H， s), 1.36 (1 H， t, J = 5.7 Hz), 1.75-1.89 (2 H, m), 2.53 (2 H, t， J = 7.5 Hz), 3.61 (2 H, q， J = 6.1 Hz), 3.93-4.08 (4 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1 H, dd， J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J =8.5 Hz), 7.31-7.46 (6 H, m)， 7.64-7,75 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J=l.l Hz)。参考例306在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙酸(6.00 g)和三乙胺(2.26 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入氯曱酸异 丁酯(2.24g)，并将该混合物搅拌IO分钟。在相同温度下，加入曱醇(50ml), 水(50ml)和硼氢化钠(1.41 g),并搅拌该混合物同时使其在1小时内升温至室 温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-l:l,v/v)，得到3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基)—4-异丙氧基苯基)丙-l-醇(3.86g,收率66%)，其为白色固体。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.32 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.75-1.90 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.61 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.40-4,56 (1 H， m), 6.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.78 (1 H， dd, J = 8.5, 2.4 Hz)， 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8,23-8.30 (1 H， m)。参考例307在冰冷却下，向2-(节氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(5.00 g)和氯乙酸乙酯 (1.85 ml)于四氢呋喃(60 ml)/叔丁醇(20 ml)中的混合液中加入叔丁醇钾(2.14 g)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。加入IN氢氧化钠水溶液(20ml)， 并搅拌该混合物同时使其在2小时内升温至室温。加入乙酸(10ml),并将该 混合物在50。C搅拌4小时。将反应溶液升温至室温，加入1N氢氧化钠水溶 液和乙酸乙酯，并将该混合物依次用水和饱和石友酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgS04),并减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(O:l-l:l, v/v),得到p-(千氧基M-0曱氧基乙氧基)苯基]乙醛(1.80 g, 收率34°/。)，其为无色的油状物。iH-NMR (300 MHz, CDC13)5:3.45 (3 H, s), 3,62 (2 H, d， J = 2.1 Hz), 3.70-3,78 (2 H， m), 4.07-4.15 (2 H， m), 5.05 (2 H, s), 6.50 (1 H, dd， J = 8.3, 2.4 Hz)， 6.62 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1 H， d, J = 8.3 Hz)， 7.28-7.43 (5 H， m)， 9.68 (1 H, t, J = 2.1 Hz)。参考例308在水冷却下，向[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙醛(1.80 g)，曱醇(25 ml) 和水(25 ml)的混合物中小份地加入硼氢化钠(0.34 g)，并将该混合物在相同温 度下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，减压蒸发曱醇，剩余物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(0:1-7:3， v/v)，得到2-[2-(苄氧 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙醇(l,50g，收率83%)，其为无色的油状物。丽R (300顧z， CDC13)5:2.88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.70-3.76 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.06-4.13 (2 H， m), 5.04 (2 H, s), 6,47 (1 H, dd, J = 8.3， 2.4 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.48 (5 H, m)。 参考例309在冰冷却下，向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基甲氧基)苯 曱醛(IO.O g)和溴乙酸乙酯(11.6 g)于四氢呋喃(100 ml)/叔丁醇(100 ml)中的混 合液中加入叔丁醇钾(7.78 g)，并将该混合物在相同温度下搅拌12小时。减 压蒸发溶剂，向剩余物中加入8N氢氧化钠水溶液(17 ml),水(34 ml)和四氩 呋喃(50 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸(200 ml),并将 该混合物在60。C搅拌4小时。将反应溶液升温至室温，用8N氢氧化钠水溶 液中和并加入乙酸乙酯。该混合物依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将 有机层干燥(MgS04),并减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(0:1-4:6, v/v)。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]乙醛(2.07 g,收率20%)，其为无色结晶。'H-函R (300 MHz， CDC13)5:3.48 (3 H, s), 3.54 (2 H, d, J = 1.9 Hz), 5.18(2 H, s), 6.91 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz)， 7,22-7.28 (1 H, m)， 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz)， 8,25 (1 H， s), 9.67 (1 H， t, J =2.1 Hz)。 参考例310在冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯 基]乙醛(1.54 g),曱醇(60 ml)和水(25 ml)的混合物中分成小份地加入硼氢化 钠(0.23 g),并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入 IN盐酸，减压蒸发曱醇，剩余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(O:l-l:l, v/v)，得到2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基 甲氧基)苯基]乙醇(1.32g,收率85%),其为白色固体。'H-NMR (300固z， CDC13)S: 1.49-1.58 (1 H， m), 2.75 (2 H, d), 3.47 (3 H, d), 3.80 (2 H， d)， 5.15 (2 H, d), 6.81 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6,96 (1 H， dd, J = 8.5, 2.4 Hz)， 7.22-7.32 (1 H, m), 7.99 (1 H, d， J = 2.3 Hz)， 8.26 (1 H， dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。参考例311向{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶 -2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]乙酯(0.19 g)中加入10%盐酸-曱醇溶液(5 ml),并将该混合物在40。C搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-l:l， v/v),浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基} 氨基曱酸2-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)乙酯(0.085 g, 收率48%)，其为无色结晶。'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:1.15 (6 H， d， J = 6.0 Hz), 2.87 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (2 H， q, J = 5.7 Hz)， 3.44-3.65 (3 H, m)， 4.36 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 5.21 (1 H, s), 5.28-5.41 (1 H， m), 6.59 (1 H， d， J = 2.6 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.4， 2.5 Hz), 7.19 (1 H, d， J = 8.5 Hz)， 7.61 (1 H， s), 8.03 (1 H， d, J = 2.1 Hz)， 8.32 (1 H， d, J= 1.1 Hz)。参考例312将(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙烯 酸乙酯(9.5 g)和10%把-碳于乙醇(300 ml)中的悬浮液在氢气氛和室温下搅拌过滤，并减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(0:l-18,v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基] 氧基}_4_(曱氧基曱氧基)苯基]丙酸乙酯(8.1 g,收率85%),其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.17-1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 2.52-2.62 (2 H, m)， 2.77 (2 H， t, J = 7.6 Hz)， 3.47 (3 H, s), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.15 (2 H, s)， 6.81 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.88-6.99 (1 H， m)， 7.24 (1 H， d, J = 8.3 Hz)， 7.98 (1 H, d,J= 1.9 Hz), 8.26(1 H， s)。参考例313在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)他啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基) 苯基]丙酸乙酯(8.0 g)于乙醚(30ml)中的溶液中滴加1.5 M的二异丁基氢化铝 于甲苯中的溶液(36.8 ml),搅拌该混合物同时使之在4小时内升温至室温。 向反应混合物中加入饱和盐水，过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(O:l-l:l， v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡 啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙-1-醇(5.18 g,收率72%),其为白色 固体。丄H陽固R (300 MHz, CDC13)5:1.36 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 1.75-1.91 (2 H, m), 2.48-2.60 (2 H, m), 3.48 (3 H， s), 3.61 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 5.15 (2 H， s), 6.80 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.94 (1 H, dd， J = 8.5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。参考例314向{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶 -2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]丙酯(5.2 g)中加入10%盐酸-甲醇溶液(50 ml),并将该混合物在40。C搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-6:4, v/v),得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酯(3.9&收率81%),其为无色的油状物。iH-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.17 (6 H, d, J = 6.1 Hz), 1.86-2.02 (2 H, m), 2.62 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.24 (2 H, q, J = 5.6 Hz)， 3,50-3.70 (3 H， m), 4.13 (2 H,t, J = 6.1 Hz)， 5.34 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.48 (1 H, br.s.), 6.64 (1 H， d, J = 2.3 Hz)， 6.71 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.14 (1 H， d， J = 8.3 Hz), 7,92 (1 H, br.s.)， 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1 H, s)。 参考例315将(2E)-3-0([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-t基]氧基卜l羟基苯基)丙烯酸乙酯 (3.00 g)， 4-溴丁腈(1.72g)，碳酸钾(2.14g)，碘化钠(1.74 g)和N,N-二曱基曱 酰胺(20ml)的混合物在50。C搅拌15小时。冷却之后，将反应混合物倒入水 中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-氰基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(3.30 g，收 率94%)，其为无色结晶。熔点106-107°C。 参考例316将(2￡)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (3.00 g), 2-(2-溴乙基)-2-曱基-l,3-二氧戊环(2.27g),碳酸钾(2.14g)，捵化钠 (1.74 g)和N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在50°C搅拌15小时、在80。C 搅拌6小时。冷却之后，将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅 胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:4-l:l,v/v)。所得固体用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到(2E)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱基-l，3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(2.86g, 收率74%)，其为无色结晶。 熔点90-91。C。 参考例317将(犯)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2_基]氧基}-4_羟基苯基)丙烯酸乙酯 (3.00 g)，溴丙酮(1.59g),碳酸钾(2.14g),碘化钠(1.74g)和N，N-二曱基甲酰 胺(20 ml)的混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓 缩。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2五)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比 啶-2-基]氧基卜4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.77g,收率81%)，其为无 色结晶。熔点167-168。C。 参考例318将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(3.00 g)，缩水甘油基异丙基醚(4.50 g),碳酸钾(6.42 g),碘化钠(5.80 g)和N，N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在50。C搅拌15小时、在80。C搅拌6小时。 冷却之后，将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4-l:l， v/v),得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(3.16 g,收率 81%)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.17 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 2.54 (1 H, d， J = 4.5 Hz)， 3.48-3.68 (3 H, m), 4.00-4.24 (5 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 16.2 Hz)， 6.72 (1 H, s), 6.78-6.93 (1 H, m)， 7.61-7.72 (2 H， m)， 8.02 (1 H, s)， 8.25 (1 H, s)。参考例319向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(3-氰基丙氧基)苯基]丙烯 酸乙酯(3.25 g),四氢呋喃(15 ml)和乙醇(10 ml)的混合物中加入1M氢氧化钠 溶液(14.3ml)，并将该混合物在50。C搅拌2小时。将反应混合物倒入水中， 并将该混合物用1M盐酸溶液(14.4 ml)中和且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(3-氰基丙氧基)苯基]丙 烯酸(2.38g,收率78%)，其为无色结晶。熔点183-185°C。 参考例320向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙烯 酸乙酯(2.46 g),四氢呋喃(40 ml)和乙醇(IO ml)的混合物中加入1M氢氧化钠 溶液(ll.l ml)，并将该混合物在50。C搅拌3小时。将反应混合物倒入水中， 并将该混合物用1M盐酸溶液(11.2 ml)中和且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙 烯酸(311mg，收率14%)，其为无色结晶。熔点179-180°C。 参考例321向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-[2-(2-曱基-l，3-二氧戊环 隱2_基)乙氧基]笨基}丙烯酸乙酯(2.75 g),四氢呋喃(IO ml)和乙醇(10 ml)的混 合物中加入1M氬氧化钠溶液(ll.O ml),并将该混合物在50。C搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用1M盐酸溶液(11.1 ml)中和且用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得固 体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-[2-(2-曱基-1,3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙烯酸(1.79&收率69%), 其为无色结晶。熔点144-146。C。 参考例322向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧基} -4_(2-羟基-3_异丙氧基丙氧 基)苯基]丙烯酸乙酯(3.15 g)，四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入 1M氢氧化钠溶液(12.5 ml)，并将该混合物在50。C搅拌3小时。将反应混合 物倒入水中，并将该混合物用1M盐酸溶液(12.6ml)中和且用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得固体用乙酸乙西旨-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)苯基]丙烯酸(2.18 g，收率73%)，其为无色结晶。熔点 92-93。C。参考例323将(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧 基)苯基]丙烯酸(772 mg)，吡咬(0.014 ml)和乙酸酐(4 ml)的混合物在室温下搅 拌3小时。将反应混合物浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己 烷洗脱(l:4-1:1， v/v)。将所得油状物溶解于四氢呋喃(20 ml),加入^L和的石灰 酸氢钠水溶液(IO ml),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物 浓缩，向剩余物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到(2E)-3-(4-[2-(乙酰氧基)-3-异丙氧基丙氧基]-2-([3-氯-5-(三氟曱 基)他啶-2-基]氧基}苯基)丙烯酸(441 mg,收率53%),其为无色结晶。熔点 134-135。C。参考例3240。C下，向5-曱基-lH-吡咯-2-曱醛(2.00 g)， 2,4-二氯苄基氯(3.95 g)和N,N-二曱基曱酰胺(l0 ml)的混合物中加入氢化钠(60%于油中，806 mg),并将该混 合物在0。C下搅拌1小时、在室温下搅拌8小时。将反应混合物倒入水中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:10-l:4，v/v)。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到l-(2,4-二氯卡基)-5-曱基-lH-吡咯-2-曱 醛(4.35g,收率89%),其为淡黄色结晶。熔点86-87。C。 参考例325将l-(2，4-二氯千基)-5-曱基-lH-吡咯-2-曱醛(3.76 g)，丙二酸(5.84 g),哌啶 (3.46 ml)和吡啶(25 ml)的混合物在110。C搅拌8小时。待冷却至室温之后， 将反应混合物浓缩。向剩余物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得固体用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-5-曱基-lH-吡咯-2-基] 丙烯酸(2.51g，收率58%),其为黄色结晶。熔点181-182°C。 参考例3260°C下，向3,5-二甲基-lH-吡咯-2-曱醛(3.30 g),2，4-二氯千基氯(5.76 g)和N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)的混合物中加入氢化钠(60%于油中，U8 g),并将该混 合物在0。C下搅拌1小时、在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入水中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:10-1:5, v/v)。所 得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到l-(2,4-二氯千基)-3,5-二甲基-lH-吡咯 -2-曱醢(5.16g,收率65%)，其为黄色结晶。熔点88-89。C。 参考例327将l-(2,4-二氯苄基)-3，5-二曱基-lH-吡咯-2-曱醛(5.71 g),丙二酸(8.41 g)，哌 啶(4.99 ml)和吡啶(30 ml)的混合物在110。C搅拌10小时。待冷却至室温之后， 并将反应混合物浓缩。向剩余物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5-l:l,v/v)。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄基)-3，5-二曱基-lH-吡咯-2-基]丙烯酸 (914mg，收率14%),其为黄色结晶。熔点193-194°C。 参考例328向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(甲氧基曱氧基)-1,1-二 曱基丙氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(lll mg)于丙酮(3 ml)中的溶液 中加入1N盐酸(2ml)，并将该混合物在50。C搅拌6小时。待使之冷却至室 温之后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙 酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2￡)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺半水合物(69 mg,收率78%),其为白色 结晶。熔点80-83。C。 参考例329将2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(1.00 g)， 丙二酸(280 mg)，吡咯烷(0.225 ml)和乙酸(5 ml)的混合物在100。C搅拌4.5 小时，水冷却至室温。向反应混合物中依次加入1N盐酸(2 ml)和水(20 ml), 并将该混合物在室温下搅拌1小时。滤集沉淀的结晶，用水(20ml)洗涤两次 并风干。向所得黄色粉末状加入二异丙基醚-己烷(l:l， v/v, 10ml)，并将该混 合物搅拌l小时。滤集结晶，用二异丙基醚-己烷(l:l, v/v, 10ml)洗涤三次并 干燥，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙烯酸(989mg，收率88%),其为淡黄色结晶。 参考例330向(2E)-3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(2.50 g)于N，N-二曱基 曱酰胺(20 ml)中的溶液中加入2,5-二溴-3-曱基-6-p比啶(3.06 g)和碳酸钾(3.24 g),并将该混合物在100。C搅拌72小时。冷却之后，将水倒入反应混合物 中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:3， v/v)，得到(2E)-3-[2-[(5"A-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基〗 丙烯酸乙酯(2.16g，收率52%)，其为无色结晶。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.28 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3 H， s), 3.42 (3 H, s)， 3,71-3.74 (2 H, m), 4.09-4.12 (2 H， m), 4.19 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.33 (1 H， d， J = 16.0 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.66-7.67 (1 H, m)， 7.76 (1 H, d, J = 16.0 Hz)， 7.99 (1 H, d, J =1.9 Hz)。参考例331向(2E)-3-[2-[(5-溴-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙 酯(880 mg)于四氢呋喃(10 ml)和乙醇(10 ml)中的混合液中加入IN氢氧化钠 水溶液(4.0ml),并将该混合物在60。C搅拌1小时。冷却之后，将反应混合 物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(5-溴-3-曱基吡啶-2-基) 氧基]—4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(785 mg，收率95%),其为无色结晶。 熔点157.0-157.9。C。 参考例332向2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(3-曱氧基丙氧基)苯曱醛(1.50 g)于四氢呋 喃(15 ml)中的溶液中加入曱氧基乙酸曱酯(0.97 g)和叔丁醇钠(1.05 g),并将 该混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l，v/v),得到(2Z)-3-[2-羟基 -4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸曱酯(870 mg,收率69%),其为无 色结晶。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:2.00-2.05 (2 H, m), 3.35 (3 H, s)， 3.54 (2 H, t, J = 6.1 Hz)， 3.78 (3 H， s), 3.86 (3 H, s)， 4.06 (2 H， t， J = 6.1 Hz)， 6.45-6.48 (2 H: m), 7.09 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.14 (1 H， s), 9.08 (1 H, s)。参考例333向(22)-3-[2-羟基-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸曱酯(836 mg)于 N,N-二曱基曱酰胺(8 ml)中的溶液中加入2,3-二氯-5-(三氟曱基)吡啶(920 mg) 和碳酸钾(780mg),并将该混合物在80。C搅拌5小时。冷却之后，将水倒入 反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(1:4， v/v),得到(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基》-4-(3-曱氧基 丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸曱酯(1.25g,收率93%),其为无色结晶。!H-画R (300 MHz, CDC13) 5:2.00-2.05 (2 H, m)， 3.34 (3 H， s), 3.53 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (3 H, s)， 3.77 (3 H, s)， 4.07 (2 H, t, J = 6.0 Hz)， 6.68 (1 H, s), 6.88 (1 H, dd， J = 8.9， 2.6 Hz), 7.04 (1 H， s), 8.00 (1 H, d, J = 2.6 Hz)， 8.22 (1 H， d， J = 8.9 Hz)， 8.25-8.26 (1 H, m)。参考例334向(2Z)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-甲氧基丙烯酸曱酯(1.07 g)于四氢呋喃(4 ml)和曱醇(4 ml)中的混合液中加入 1N氢氧化钠水溶液(4.5 ml),并将该混合物在60°C搅拌1小时。冷却之后， 将反应混合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 氧基^4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸(582mg,收率56%),其为无 色结晶。熔点153.0-153,5。C。 参考例3350°C下，向3-[2-(苄氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(4.84 g)于曱笨(50 ml)中的溶液中加入1.5 M的二异丁基氢化铝于曱苯中的溶液(16.0 ml)，并将 该混合物在0。C下搅拌5小时。向反应混合物中加入曱醇和硅藻土，并将该 混合物搅拌30分钟。滤出硅藻土，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:3,v/v),得到3-[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-l-醇(3.35g,收率78%)，其为无色的无定形固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.54 (1 H， s)， 1.78-1.86 (2 H, m), 2.69 (2 H, t， J = 7.2 Hz)， 3.44 (3 H, s), 3.54-3.60 (2 H， m), 3.71-3.74 (2 H, m), 4,07-4,10 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 6.46 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.58 (1 H， d， J = 2.3 Hz), 7.05 (1 H, d， J = 8.3 Hz), 7.30-7.50 (5 H, m)。参考例336向3-[2-(千氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇(1.01 g)于四氢呋喃(15 ml) 中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(780mg),并将该混合物在室温下搅拌2小 时。向反应混合物中加入(氨基曱基)环丙烷(475 mg)，并将该混合物在室温 下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙國旨-己烷洗脱(3:7, v/v),得到(环丙基甲基)氨基曱酸3-[2-(苄氧基)-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙酯，其为无色的无定形固体(1.20g)。将所得无定形固体溶 解于曱醇(100ml)，加入10%钇-碳(130 mg),并将该混合物在氢气氛和室温 下搅拌1小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:2， v/v)，得到(环丙基曱基)氨基曱酸3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(940mg,收率99%)，其为无色结晶。'H-画R (300固z， CDC13) 5:0.16-0.22 (2 H, m)， 0.48-0.53 (2 H， m)， 0.91-0.99 (1 H, m), 1.86-1.95 (2 H， m), 2.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz)， 3.02-3.07 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71-3.74 (2 H, m), 4.05-4.11 (4 H, m), 4.76-4.83 (1 H, m), 5.59 (1 H, s)， 6.41-6.46 (2 H， m)， 6.97 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。参考例337在冰冷却下，向2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(曱氧基曱氧基)苯 甲醛(10.0g)， 2-膦酰基丙酸三乙酯(7.24 g)，四氬呋喃(30 ml)和N，N-二曱基 曱酰胺(30 ml)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(1.28 g)，并将该混合物搅拌 2小时。向反应混合物中加入0.1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基)苯基]-2-曱 基丙烯酸乙酯和(2Z)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(曱氧基甲 氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸乙酯的混合物(11.4 g)。向所得混合物(5.00 g)于乙醇(50 ml)中的溶液中加入浓盐酸(2.5 ml)，并 将该混合物在50。C搅拌5小时。将反应混合物浓缩，剩余物进行硅胶柱色 语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-3:7,v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶， 得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-羟基苯基)-2-曱基丙烯 酸乙酯(3.04g, 73%)，其为无色结晶。'H誦函R (300固z, CDC13) S:1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3 H， d, J = 1.5 Hz), 4.17 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (1 H, s)， 6.72 (1 H， d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.5， 2.4 Hz)， 7.35 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1 H, d， J = 1.3 Hz)， 7.97 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1 H， dd, J = 2.1, 1.1 Hz)。参考例338向(2E)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)外匕啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)-2-曱基丙烯酸 乙酯(3.00 g)于N,N-二曱基曱酰胺(50 ml)中的溶液中加入异丙基碘(1.50 ml) 和碳酸钾(4.12 g)，并将该混合物在50°C搅拌2小时。将反应混合物过滤， 向滤液中加入乙酸乙酯。该混合物依次用饱和盐水和水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-2:8, v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4-异丙氧基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(3.17 g, 96%),其为无色结晶。!H-雨R (300 MHz, CDC13) S: 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz)， 1.96-2.09 (3 H， m), 4.02-4.27 (2 H, m), 4.42-4.67 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H， dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.96 (1 H， d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。参考例339向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基M-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸乙酯(3.00g),乙醇(20ml),四氢呋喃(10ml)和水(10ml)的混合物中加入 氩氧化锂一水合物(2.27g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合 物用1N盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(0:1-2:8, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三 氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙烯酸(2.00 g, 71%)，其为 无色结晶。!H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.36 (6 H, d， J = 6,0 Hz), 2.05 (3 H， d, J = 1.5 Hz), 4.48-4.64 (1 H， m), 6.70 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.7， 2.4 Hz)， 7.41 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7,64 (1 H, s), 7.97 (1 H， d, J = 1.9 Hz), 8.19-8.28 (1 H, m)。参考例340在水冷却下，向千醇(2.00 g)于乙腈(100 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(2.75g),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(5.3 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入2-(氨基乙基)-5-曱基吡嗪(11.4g)，搅拌该混 合物同时使其在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:8-1:0, v/v)，浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到({[(5-曱基他嗪-2-基)曱基]氨基}磺酰基)氨基曱 酸千酯(3.27g，53。/。)，其为无色结晶。化NMR (300 MHz, CDC13) 5:2.55 (3 H, s), 4.38-4.49 (2 H, m)， 5.15 (2 H， s), 6.06 (1 H， br.s.), 7.32-7.47 (6 H, m), 8.30 (1 H， s)， 8.46 (1 H, s)。参考例341在水冷却下，向千醇(2.00 g)于乙腈(100 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酉旨(2.75 g)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(5.3 ml), 将该混合物搅拌l小时，加入2-(2-氨基乙基)吡啶(11.3 g)，搅拌该混合物并 4吏之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用曱醇-乙酸乙酯洗脱(0:l-l:0, v/v)并浓缩，得到{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸千酯(4.58 g, 74%),其为黄色油状物。'H-醒R (300 MHz, CDC13) 5:3,03 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,44-3.55 (2 H, m), 5,12 (2 H, s), 7.08-7.18 (2 H, m), 7.32 (5 H, s)， 7.55-7.66 (1 H, s), 8.40-8.48 (1 H, m)。参考例342在冰冷却下，向苄醇(2.00 g)于乙腈(100 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(2.75g),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(5.3 ml)， 将该混合物搅拌l小时，加入2-(2-氨基乙基)吡啶(11.3 g),搅拌该混合物并 使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩 余物进行硅月交柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(O:l-l:l, v/v),浓缩，并用乙 酸乙酯-己烷结晶，得到(吡咯烷-l-基磺酰基)氨基曱酸千酯(2.99g, 54%),其 为无色结晶。'H-顧R (300 MHz, CDC13) 5:1.80-1.96 (4 H, m)， 3.41-3.54 (4 H， m)， 5.17 (2 H, s), 7.16 (1 H, br.s.), 7.32-7.43 (5 H, s)。 参考例343将({[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]氨基}磺酰基)氨基甲酸苄酯(3.00 g)和10%钯-碳 (0.30g)于曱醇(80 ml)中的悬浮液在氢气氛和室温下搅拌6小时。将反应混合 物过滤，并减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱，用曱醇-乙酸乙酯洗脱 (0:l-2:8,v/v)，浓缩并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-
磺酰胺(1.29g,72。/。)，其为无色结晶。'H-雨R (300 MHz, CDC13) 5:2.59 (3 H， s)， 4.47 (2 H, s), 4.68 (2 H， br.s,), 5.33 (1 H, br,s.), 8.41 (1 H, s), 8.50 (1 H， s)。参考例344将{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸千酯(4.58 g)和10%钇-碳(0.46 g) 于乙醇(100 ml)中的悬浮液在氢气氛和室温下搅拌6小时。将反应混合物过 滤，并减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱，用曱醇-乙酸乙酯洗脱(0:l-l:0, v/v)并浓缩，得到N-(2-吡啶-2-基乙基)磺酰胺(1.46 g， 53%)，其为无色的固体。 'H-雨R (300 MHz, DMSO-d6) 5: 2.94 (2 H, t， J = 7.6 Hz), 3.16-3.29 (2 H, m), 6.41-6.69 (3 H， m), 7.13-7.34 (2 H， m), 7.62-7.78 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J = 4.5 Hz)。参考例345将(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基曱酸千酯(2.50 g)和10%钇-碳(0.30 g)于乙醇(80 ml)中的悬浮液在氮气氛和室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤，并减压 蒸发溶剂。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到吡咯烷-l-磺酰胺(1.04 g, 79%), 其为无色结晶。'H-NMR (300 MHz， CDC13) 5:1.81-2.02 (4 H， m)， 3.19-3.37 (4 H， m), 4.50 (2 H, br.s.)。参考例346将(冗)-3-(2_{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2_基]氧基}-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯 (11.4 g),氧化铂(IV)(133 mg)和乙醇-四氢呋喃(292 ml， v/v4/l)的混合物在氢 气氛和室温下搅拌6小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅月交 柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:3， v/v),得到3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比 啶-2-基]氧基)-4-羟基笨基)丙酸乙酯(10.8g,收率94%),其为无色的油状物。'H-固R (300 MHz， CDC13) 5:1,14-1.31 (3 H, m), 2.57 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (2 H， t, J = 7.7 Hz)， 4.02-4.18 (2 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 7,0 Hz)， 6.59 (1 H， d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.3， 2.4 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1 H， s), 8.27 (1 H， s)。参考例347室温下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯 (1.01 g)， l-丁醇(0.29g),三丁基膦(1,05 g)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.31 g)，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物 浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓缩滤液，所得剩余物进行硅 胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:9-3:7, v/v),得到3-(4-丁氧基-2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(1.1 g,收率95%)，其为无色的 油状物。iH-薩R (300 MHz, CDC13) 5:0.96 (3 H, t， J = 7.4 Hz)， 1.21 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 1.37-1.81 (4 H, m), 2.52-2.61 (2 H, m), 2.70-2.80 (2 H, m), 3.87-3.97 (2 H, m), 4.03-4.15 (2 H, m), 6.64 (1 H, d， J = 2,6 Hz), 6.78 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H， d, J = 8.5 Hz)， 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H， d, J = 1.1 Hz)。参考例348将3 -(4- 丁氧基-2- {[3 -氯-5 -(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(1.1 g)溶解于乙醚(5 ml)，在0。C下加入二异丁基氢化铝于曱苯中的1.5 M溶液(4.1 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入曱醇和水， 并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:3-2:3, v/v),得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-(4-丁氧基-2-{[3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基}苯基) 丙-1-醇(0.69 g,收率69%),其为无色结晶。熔点72.6-72.7。C。 参考例349向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.03 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(5.3 ml)中的溶液中加入1-溴-3-曱氧基丙烷(0.60 g)，碳酸 钾(0.73 g)和碘化钠(0.80 g)，并将该混合物在80。C搅拌18小时。向反应混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:17-2:3, v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.84g，收率69%)，其为无色的油状物。'H-固R (300 MHz, CDC13) 5:1,21 (3 H, t， J = 7.0 Hz)， 1.98-2.08 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.96-4.14 (4 H， m)， 6.65 (1 H， d， J = 2.7 Hz), 6.79 (1 H， dd, J = 8.5， 2.5 Hz), 7.22 (1 H， d, J = 8.3 Hz)， 7.98 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, s)。参考例350将3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙酸乙 酯(840mg)溶解于乙醚(3.6ml),在0。C下加入1.5 M 二异丁基氢化铝甲苯溶 液(3.0ml)，并将该混合物在室溫下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入曱醇 和水，并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得剩余物进行 硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:3-l:l， v/v),得到无色结晶。用乙酸 乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(3-甲氧 基丙氧基)苯基]丙-1-醇(665 mg,收率87%),其为无色结晶。熔点68.7_70.9°C。 参考例351向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.03 g)于 N，N-二曱基曱酰胺(5.3 ml)中的溶液中加入氢化钠(60。/。于油中，0.15 g)，并将 该混合物在0。C下搅拌30分钟。此外，还加入4-溴-l-丁烯(0.53g)，并将该 混合物在50。C搅拌48小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-3:7,v/v),得到3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酸乙酯(0.68 g, 收率58%),其为无色的油状物。^-NMR (300固z， CDC13) 5:1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.47-2.61 (4 H, m)， 2.76 (2 H, t， J = 7,6 Hz)， 3.95-4.01 (2 H, m), 4.04-4.13 (2 H, m)， 5.06-5.20 (2 H， m), 5.80-5.96 (1 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8,5, 2.6 Hz)， 7.22 (1 H， d， J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, d， J = 1.1 Hz)。参考例352将3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}苯基)丙酸 乙酯(6S3 mg)溶解于乙醚(3.0ml)，在0°C下加入二异丁基氢化铝于曱苯中的 1.5M溶液(2.6ml),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加 入曱醇和水，并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:3-2:3， v/v),得到无色结晶。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]氧基}苯基)丙-1-醇(525 mg,收率85%),其为无色结晶。熔点 75.2-75.8。C。参考例353于室温下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯 (1.09 g)， 2-呋喃基曱醇(0.41 g),三丁基膦(1.14g)和四氢呋喃(11 ml)的混合物 中加入1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.42 g),并将该混合物搅拌30分钟。将反 应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓缩滤液，所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(1:9-1:4, v/v)，得到3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-呋喃基曱氧基)苯基]丙酸乙酯(1.05 g,收 率80%),其为无色的油状物。'H-薩R (300 MHz, CDC13) 5:1.17-1.24 (3 H, m), 2.53-2.62 (2 H， m), 2.78 (2 H， t， J = 7.6 Hz)， 4.04-4.15 (2 H, m), 4,96 (2 H, s), 6.35-6.43 (2 H， m)， 6.74 (1 H, d， J = 2.6 Hz)， 6.87 (1 H, dd， J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21-7.27 (1 H, m)， 7.41-7.46 (1 H， m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H， dd， J = 2.3, 0.9 Hz)。参考例354将3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-呋喃基曱氧基)苯基]丙酸乙酯(1050 mg)溶解于乙醚(4.5 ml),在0。C下加入二异丁基氢化铝于曱苯中的 1.5 M溶液(3.7 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中 加入曱醇和水，并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:3-2:3， v/v),得到无色结晶。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-呋喃基曱氧基)苯基]丙-l-醇(734 mg,收率77%),其为无色结晶。熔点 68.0-68.6。C。 参考例355于室温下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟甲基户比啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯 (1.09 g), 4-(2-羟基乙基)吗啉(0.55 g),三丁基膦(1.13 g)和四氢呋喃(ll ml)的 混合物中加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.41 g),并将该混合物搅拌2小时。 将反应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓缩滤液，所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:l-7:3， v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(l. 14 g,收率81%),其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.17-1.30 (3 H, m), 2.52-2.61 (6 H， m), 2.72-2.82 (4 H, m), 3.69-3.75 (4 H, m), 4.04-4.16 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。参考例356将3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酸 乙酯(1139 mg)溶解于乙醚(4.5 ml)，在0°C下加入二异丁基氢化铝于曱苯中 的1.5M溶液(3.8ml),并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物 中加入曱醇和水，并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯洗脱，得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-吗啉-4-基乙 氧基)苯基]丙-l-醇(737mg,收率71%),其为无色结晶。熔点69.2-70.4°C。 参考例357于室温下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙酸乙酯 (1.05 g),四氢糠醇(0.41 g),三丁基膦(1.09 g)和四氢呋喃(10 ml)的混合物中 加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.36 g),并将该混合物搅拌20小时。将反应混合物浓缩，加入二异丙基醚，并滤出沉淀的结晶。浓缩滤液，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:17-1:4, v/v)，得到3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酸乙酯(789 mg,收率62%),其为无色的油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13) S:1.21 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.86-2.17 (4 H， m), 2,52-2.61 (2 H， m), 2.76 (2 H， t， J = 7.7 Hz)， 3.75-3.96 (4 H, m), 4.04-4,14 (2 H, m), 4.22-4.30 (1 H, m), 6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H， dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。参考例358将3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基] 丙酸乙酯(739 mg)溶解于乙醚(3.0ml)，在0°C下加入二异丁基氬化铝于曱苯 中的1.5M溶液(2.6ml),并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物 中加入曱醇和水，并将该混合物搅拌一会儿，用硅藻土过滤，并浓缩。所得 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:3-2:3, v/v),得到无色结 晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}_4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇(495 mg,收率73%)，其为无色结 晶。熔点91.3-93.6。C。 参考例359将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基M-(2-[(三异丙基曱硅烷基) 氧基]乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(12.1 g)和10%4巴-碳(1.21 g)于乙醇(250 ml)中 的悬浮液在氢气氛和室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤，并减压蒸发溶 剂，得到3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-{2-[(三异丙基曱硅烷基) 氧基]乙氧基)苯基)丙酸乙酯(12.1 g,定量)，其为无色的油状物。'H画画R (300 MHz, CDC13) 5:1,00-1.10 (21 H, m), 1.21 (3 H， t, J = 7.2 Hz): 2.47-2.64 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.86-4.21 (6 H, m), 6.67 (1 H, d， J = 2.6 Hz), 6.76-6.87 (1 H， m), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26(1 H，d, J = 1.1 Hz)。参考例360向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-{2-[(三异丙基曱硅烷基)氧基] 乙氧基}苯基)丙酸乙酯(12.1 g)于乙醚(50 ml)中的溶液中滴加1JM二异丁基氬化铝于曱苯中的溶液(34.3 ml),搅拌该混合物同时使之在4小时内升温至 室温。向反应混合物中加入^fe和盐水，过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅 胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-2:8,v/v)并浓缩，得到3-(2-{[3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-{2-[(三异丙基曱硅烷基)氧基]乙氧基}苯基)丙-1-醇(8.74g, 77%),其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.98-1.19 (21 H, m), 1,37(1 H, t, J = 5,7Hz): 1.73-1.92 (2 H， m)， 2.49-2.57 (2 H， m)， 3.60 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 4.01-4.04 (4 H, m), 6,66 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.77-6.88 (1 H， m), 7.22 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H， dd， J = 2.2, 1.0 Hz)。实施例1向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (3.49 g)于四氢呋喃(40 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪哇(2.08 g),并将该 混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷 -1-石黄酰胺(1.63 g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.0ml),并将该混合物 搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N 盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:4-1:1, v/v)，得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(1.62 g,收率35%), 其为白色羽毛状结晶。熔点140-142°C。 实施例2向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基笨基)丙酸(530 mg)于 四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(313 mg)，并将该混合物在 回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-l-磺酰胺 (225 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30ml)，并将该混合物搅拌过 夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、 饱和碳酸氯钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-l:l,v/v)，得到白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(353 mg,收率50%)，其为白色羽毛状结晶。熔点94-95。C。!H-画R (300 MHz, CDCl3)5:0.85-0.94 (3 H, m), 1.24-1.41 (10 H, m), 1.60-1.73 (2 H, m), 2,55 (2 H, t， J = 7.2 Hz)， 2.96 (2 H， t, J = 7.1 Hz)， 3.12-3.20 (2 H, m)， 4.36-4.55 (1 H, m)， 6.45 (1 H， d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1 H, dd, J = 8.4， 2.5 Hz)， 7.17 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1 H, d， J = 2.1 Hz), 8.33-8.43 (1 H， m)。所得粗结晶在与实施例2相同的条件下用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 结晶。该结晶的X-射线粉末衍射图利用Cu-Ka射线(管电压(tube voltage): 40 KV;管电流(tube current): 50 mA)作为辐射源和RINT2100型UWma+ (Rigaku Corporation)测量，并示于图1中。X-射线粉末衍射的数据(主峰)衍射角26(°) 间距(spacing): d值(埃))6.50 13.612.8 6.9016.4 5.39 17.2 5.1519.5 4.5422.1 4.01 22.7 3.9124.2 3.67实施例3向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (502 mg)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(213 mg)，并将 该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入苯 磺酰胺(212mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25 ml),并将该混合物 搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N 盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:4, v/v),得到无色油状物。其进行^f咸性硅胶柱色谱，并以乙酸乙S旨-曱醇洗脱(单 独的乙酸乙酯至4:1， v/v),然后用2.0M氨曱醇溶液洗脱，得到黄色油状物。 所得油状物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l， v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(苯基 磺酰基)丙酰胺(338 mg,收率51%),其为无色的油状物。!H-丽R (300 MHz, CDC13)S:2.46 (2 H， t， J = 7.2 Hz)， 2.84 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (3 H， s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 4,04 (2 H, dd, J = 5.4， 3.9 Hz)， 6,33-6.46 (2 H, m)， 6.78 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7.44-7.55 (1 H, m), 7,60-7.69 (1 H, m), 7.82-7.89 (2 H, m), 8,08 (1 H， d, J = 1,9 Hz), 8.42-8,51 (1 H, m)， 9.39 (1 H， s)。实施例4在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙酸(1.47 g)于四氢吹喃(20 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.75 ml)和N，N-二 曱基曱酰胺(O.IO ml)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将 剩余物溶解于四氢呋喃(20 ml)。于室温下，向反应混合物中加入苯石黄酰胺 (685 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(0.80ml)和4-二曱基氨基吡啶(431mg),并将 该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-3:2， v/v), 得到淡黄色油状物。将其溶解于活性炭于乙酸乙酯中的悬浮液中，将该混合 物在室温搅拌30分钟，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-异丙氧基苯基)-N-(苯 基磺酰基)丙酰胺(1.02g，收率52%),其为白色结晶。熔点129.0-129,5°C。 实施例5在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]丙酸(114 mg)于四氢呋喃(2 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.05 ml)和 N,N-二甲基甲酰胺(O.Ol ml),并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(2 ml)。于室温下，向反应混合物中加入4-氯苯 磺酰胺(60 mg), N，N-二异丙基乙基胺(0.05 ml)和4-二曱基氨基吡啶(39 mg), 并将该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v), 得到N-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酰胺(88 mg,收率54%),其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点140-141.5°C。 实施例6在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸(140 mg)于四氢呋喃(2 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.05 ml)和 N,N-二曱基曱酰胺(O.Ol ml),并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(2 ml)。于室温下向反应混合物中加入对曱苯磺 酰胺(65mg)， N,N-二异丙基乙基胺(0.10ml)和4-二曱基氨基吡啶(42mg),并 在30分钟之后，加入N,N-二异丙基乙基胺(O.IO ml)。向反应混合物中加入 饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙 酯-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v)，得到淡黄色油状物。将所得油状物与过量的三乙 胺混合，并将过量的试剂减压蒸发。所得混合物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(1:19-4:1, v/v),得到3-[2-{[3_氯-5-(三氟曱基)吡啶J-基]氧 基〉-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]丙酰胺(23 mg, 12%), 其为无色的油状物。'H-丽R (300 MHz, CDC13)S:2.42-2.51 (2 H， m), 2.83 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.70-3.77 (2 H, m), 4.00-4.11 (2 H， m), 6.40-6.49 (2 H, m)， 6.82 (1 H, d, J = 9.1 Hz)， 7.22-7.35 (2 H， m), 7.72 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz)， 8.42(1 H， s)。实施例7在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]丙酸(169 mg)于四氬呋喃(2 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.05 ml)和 N,N-二曱基曱酰胺(O.Ol ml),并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(2 ml)。于室温下向反应混合物中加入4-曱氧基 苯磺酰胺(85 mg), N,N-二异丙基乙基胺(O.IO ml)和4-二曱基氨基吡啶(62 mg),并将该混合物搅拌80分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v)，得到无色油状物。其进行碱性硅胶柱色谱，并以乙酸乙S旨-曱醇洗脱(单 独的乙酸乙酯至4:l,v/v)，然后用2.0M氨曱醇溶液洗脱，得到红色固体。所 得固体进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v)，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(4-曱氧基苯基) 磺酰基]丙酰胺(125mg,收率53%),其为无色的固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到白色粉末。熔点118-120°C。 实施例8在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸(494 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.15 ml)和 N,N-二曱基曱酰胺(0.05ml)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(5 ml)。于室温下向反应混合物中加入2-氯苯磺 酰胺(245 mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-二曱基氨基吡啶(167 mg), 并将该混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色i脊，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(15:85-l:l,v/v), 得到无色油状物。将所得油状物与过量的三乙胺混合，并将过量的试剂减压 蒸发。所得混合物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙@旨-己烷洗脱(1:4-4:1, v/v), 得到N-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酰胺(608mg, 87%)，其为白色固体。化画R (300 MHz, CDC13)5:2.55 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.78 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.70-3.76 (2 H, m), 4.01-4,10 (2 H, m)， 6.56 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6,68 (1 H， dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.38-7.48 (2 H, m), 7.49-7.59 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.33 (1 H， d, J= 1.4Hz)。实施例9在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸(515 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.15 ml)和 N，N-二曱基曱酰胺(0.05ml)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(5 ml)。于室温下向反应混合物中加入邻曱苯磺 酰胺(221 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-二甲基氨基吡啶(140 mg), 并将该混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(15:85-l:l,v/v), 得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(2-曱基苯基)磺酰基]丙酰胺(171mg,收率24%)，其为淡黄色油状物。 化NMR (300 MHz， CDC13)5:2.37 (3 H, s), 2.50 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (2 H， t, J = 7.2 Hz)， 3.44 (3 H， s)， 3.68-3.79 (2 H， m), 4.03-4.10 (2 H, m), 6.45-6.62 (2 H， m)， 6.88 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.27 (1 H, m)， 7.30-7.39 (1 H, m), 7.44-7.57 (1 H, m), 7.97-8.11 (2 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 9.19 (1 H, s)。实施例10在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸(498 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.15 ml)和 N,N-二曱基曱酰胺(0.05ml),并将该混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(5 ml)。于室温下向反应混合物中加入4-乙基苯 石黄酰胺(249 mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-二曱基氨基吡啶(158 mg)，并将该混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入^1和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有^L层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(15:85-l:l， v/v),得到3-[2-{{3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基}氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-[(4-乙基苯基)磺酰基]丙酰胺(157mg,收率23%),其为白色固体。lH-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.29 (3 H, t, J = 7.7 Hz), 2.45 (2 H， t, J = 7,1 Hz), 2.69-2.89 (4 H， m)， 3.44 (3 H， s), 3.70-3.76 (2 H, m), 4.02-4.07 (2 H, m)， 6.39-6.52 (2 H， m), 6.82 (1 H， d， J = 8,0 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m)， 7.70-7.81 (2 H, m), 8.06 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 8.37-8.49 (1 H, m), 9.21 (1 H, s)。实施例11在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酸(496 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.15 ml)和 N,N-二曱基曱酰胺(0.05ml),并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩， 并将剩余物溶解于四氢呋喃(5 ml)。于室温下向反应混合物中加入4-氟苯磺 酰胺(225 mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-二曱基氨基吡啶(140 mg), 并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该 混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓 缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(15:85-1:1, v/v), 得到白色固体。将所得固体与过量的三乙胺混合，并将过量的试剂减压蒸发。所得混合物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l-9:l， v/v),得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基] 氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(4-氟苯基)磺酰基]丙酰胺(105 mg，收率 15%),其为白色粉末。熔点136-138。C。 实施例12向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基"比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(2.31 g)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(1.37g),并 将该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入 戊烷-1-磺酰胺(1.02 g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.80 ml),并将该 混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机 层用1N盐酸、饱和》灰酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:4,v/v), 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(493 mg, 收率16%)，其为白色结晶。熔点127-130°C。H陽丽R (300 MHz, CDC13)5:0.89 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 1.24-1.48 (4 H， m), 1.83 (2 H, tt, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.45-3.50 (2 H, m)， 3.71-3.80 (2 H, m)， 4.04-4.20 (2 H， m), 6.37 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (1 H， dd, J = 8,7, 2.4 Hz)， 7.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz)， 7.79 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.87 (1 H， s), 8.03 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。所得粗结晶在与实施例12相同的条件下用乙醇重结晶，得到结晶。该 结晶的X-射线粉末衍射图用Cu-Koc射线(管电压40KV;管电流50mA) 作为辐射源和RINT2100型Ultima十(Rigaku Corporation)测量，并示于图2 中。X-射线粉末衍射的数据(主峰) 衍射角26(°) 间距d值(埃)7.18 12.314.2 6.2716.3 5.44 17.8 4.99 18.7 4.7421.723.3 25,7 27.04.09 3.81 3.46 3.29实施例13向PE)-3-P-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基]丙烯酸 (0.95 g)于四氢呋喃(20 ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(628 mg),并将该 混合物在回流下加热1.5小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊 烷-l-磺酰胺(397mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50 ml),并将该混 合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用 1N盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v)，得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基"比啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺("8mg,收率35%),其 为白色的细针状物。熔点142-144°C。 实施例14向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(79 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入苯磺酰基异氰酸酯(105 mg),并将该 混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至3:2， v/v)，得到白色固体。该固体用 乙酸乙酯-己烷重结晶，所得固体用乙腈洗涤，进行碱性硅胶柱色谱并以2.0 M氨曱醇溶液洗脱，得到红色固体。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(1:9-1:4, v/v)，得到N-[((3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺(15 mg，收率13%, 纯度90%)，其为淡黄色油状物。'H-醒R (300 MHz, CDC13)S: 1.67-1.86 (2 H， m)， 2.43 (2 H, t， J = 7.6 Hz), 3.19 (2 H， d, J = 6.0 Hz), 3,43 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.09 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 6.57 (1 H, t, J = 5.6 Hz)， 6.67 (1 H, t, J = 2.6 Hz), 6,81 (1 H, dd， J = 8.5, 2.6 Hz), 7.13 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.40-7.53 (2 H, m), 7.60 (1 H， t, J = 7.5 Hz), 7.78-7,93 (2 H, m), 7,99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.25 (1 H， dd, J = 2.2, 1,0实施例15向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(492 mg)于乙酸乙酯(20 ml)中的溶液中加入三乙胺(0.20 ml)和曱石黄酰氯 (0.25 ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的 氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:l， v/v),得到淡橙色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙基}曱磺酰胺(211 mg,收率36%)，其为白色结晶。熔点 89-90°C。实施例16向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-l-胺(455 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(l.O ml)和苯磺酰氯(0.15 ml),并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化 铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行石圭 胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:l,v/v),得到无色的固体。用乙酸 乙酯-己烷重结晶，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙基}苯磺酰胺(205 mg,收率34%)，其为白色结晶。熔点 94-95。C。实施例17向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(45L1 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(l.O ml)和2，4-二氯苯石黄 酰氯(301mg),并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱 和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱 和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:1， v/v),得到淡黄色固体。 所得固体进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v), 得到2,4-二氯-N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-甲氧基乙氧 基)苯基]丙基〉苯磺酰胺(236mg,收率35%)，其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.68-1.82 (2 H, m), 2.46 (2 H， t, J = 7.3 Hz)， 2.75-2.96 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.65-3,78 (2 H, m), 4.00-4.15 (2 H, m), 4.99 (2 H, t, J = 6.1 Hz)， 6.65 (1 H, d， J = 2.4Hz)， 6.80(1 H, dd， J = 8.5， 2.4 Hz)， 7.11 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H, dd， J = 8.5, 1.9 Hz), 7.51 (1 H, d， J = 1.9 Hz), 7.90-8.03 (2 H， m), 8.25 (1 H, d, J = 0,9 Hz)。实施例18向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(l.Ol g)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(2.5 ml)和1-戊磺酰氯(0.50 g),并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和的氯化 铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅 胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v),得到白色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到N-P-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基^4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙基〉戊烷-l-磺酰胺(198mg,收率15%)，其为白色结晶。熔 点87-90。C。 实施例19向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(289 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和苯基曱磺酰氯 (182.1 mg),并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水 溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到>^{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙基卜l-苯基曱磺酰胺(75 mg,收率19%),其为白色结晶。熔 点97-100。C。 实施例20向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(505 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(0.5 ml)和环己烷磺酰氯 (362mg),并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v)，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基] 氧基卜4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙基}环己烷磺酰胺(53 mg,收率8%),其为 淡黄色油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.11-1.94 (10 H, m)， 1.99-2.18 (2 H， m), 2.53 (2 H, t， J = 7.3 Hz)， 2.66-2.94 (2 H， m), 3.08 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.68-3.80 (2 H， m), 3.96-4.15 (2 H， m), 6.67 (1 H, d， J = 2.6 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 8.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 0.8 Hz)。实施例21向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(196 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(0.5 ml)和3-苯基丙磺酰 氯(182mg)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水 溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v),得到白色固体。将所得固体溶 解于活性炭于乙酸乙酯中的悬浮液中，并将该混合物搅拌3小时，过滤并浓 缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙基}-3-苯基丙烷-1-磺酰胺(75 mg，收率26%),其为白色结晶。熔点101.8-102.0°C。 实施例22向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(234 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和4-氯苯磺酰氯 (185 mg),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和^暖酸氢钠水溶液和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(1:19-35:65, v/v)。将活性炭悬浮于洗脱的级分中，并将该混 合物搅拌1小时，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到4-氯-N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙基}笨磺酰胺(145 mg,收率43%),其为白色羽毛状结晶。熔点 111-113。C。实施例23向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(275 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和2-氯苯磺酰氯 (227 mg),并将该混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v)，得到淡黄色油状物。将所得油状物溶解于活 性炭于乙酸乙酯中的悬浮液中，并将该混合物搅拌l小时。将反应混合物过 滤并浓缩，得到2-氯-N-(3-[2《3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙基)苯磺酰胺(10mg，收率3%)，其为淡黄色油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.63-1.81 (10 H, m), 2.46 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 6.7 Hz), 3,43 (3 H, s), 3.69-3.76 (2 H, m), 4.01-4.12 (2 H, m), 5,00 (1 H, t， J = 6.0 Hz)， 6.64 (1 H， d， J = 2.4 Hz)， 6.79 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz)， 7.11 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.45 (1 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 3.8 Hz), 7.98 (1 H， d， J 二 1.9 Hz), 8.06 (1 H, d， J = 7.7 Hz), 8,24 (1 H, s)。实施例24向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(150 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和3-氯苯磺酰氯 (191 mg),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和石灰酸氢钠水溶液和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到3-氯-N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙基}苯磺酰胺(40 mg,收率19%)，其为白色羽毛状结晶。熔点 110-114。C。实施例25向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-胺(147 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(5.0 ml)和2-丙磺酰氯(122 mg),并将该混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(l: 19-2:3, v/v)。将活性炭悬浮于洗脱的级分中，并将该混合物搅 拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到N-P-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙基}丙烷-2-磺酰胺(11 mg,收率6%),其为淡黄色油状物。iH-薩R (300 MHz， CDC13)5:1.32 (6 H， d, J = 6.8 Hz), 1.61-2.07 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.88-2.99 (1 H， m)， 3.01-3.22 (2 H, m), 3.38-3.48 (3 H， m), 3.64-3.76 (2 H, m)， 3.95-4.17 (2 H, m)， 6.67 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H， dd, J = 8.5， 2.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8,00 (1 H, s), 8.27 (1 H， d, J = 1.1 Hz)。实施例26将(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸 (150 mg)和N,N'-羰基二咪唑(67 mg)于N，N-二甲基曱酰胺(5 ml)中的溶液在 室溫下搅拌1小时。向该混合物中加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(62 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.062 ml),并将该混合物在100°C搅拌12小 时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节 至约pH4。向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸 乙酯-己烷洗脱(l:20-2:3， v/v)并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-。比唑-5-基]—N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(124 mg，收率62%),其为无色结晶。 熔点155.5-157.5。C。 实施例27向(2E)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(2.26 g)于乙酸乙酯(40 ml)中的溶液中加入三乙胺(3.0 ml)和甲磺酰 氯(1.2 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到橙色油状物。向所得 油状物于N,N-二曱基曱酰胺(30 ml)中的溶液中加入邻苯二曱酰亚胺化钾 (1.02 g),并将该混合物在80。C搅拌2小时。待冷却至室温之后，向反应混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤， 千燥(MgS04)，过滤并浓缩。将所得固体用二异丙基醚和己烷洗涤，得到棕 色固体。向所得固体于曱醇(IOO ml)中的溶液中加入一水合肼(2.19 g)，并将 该混合物在50。C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，剩余物用乙醚洗涤，并浓缩滤液。将所得剩余物溶解于乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2_丙烯-1-胺(1.30 g,收率 63%),其为棕色油状物。向所得油状物(480 mg)于乙酸乙酯(10 ml)中的溶液中加入吡啶(0.50 ml) 和l-戊石黄酰氯(240mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物 中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和 碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:1， v/v)，得到白色固体。用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-((2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_(2_甲氧基乙氧基)苯基]_2_丙烯-1_基}戊烷-1_磺酰胺(461^,收率7%)， 其为白色结晶。熔点106,0掘.5。C。实施例28在冰冷却下，向三光气(68 mg)于二氯曱烷(5 ml)中的溶液中加入3-[2-([3-氯 -5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇(205 mg)和他 ，定(0.10ml)，并立即将反应混合物浓缩。向所得剩余物于四氢呋喃(10ml)中 的溶液中加入戊烷-1-磺酰胺(125 mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-二 曱基氨基吡啶(62 mg),并将该混合物在室温下搅拌IO分钟。向反应混合物 中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(戊基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(35 mg,收率12%)，其为白色粉末。熔 点97.5-99.0。C。'H-丽R (300 MHz, CDC13)5:0.91 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.52 (4 H， m), 1.71-1.90 (2 H, m), 1.89-2.05 (2 H， m), 2.58 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.29-3.42 (2 H, m), 3.43 (3 H， s)， 3.69-3.75 (2 H, m), 4.04-4.12 (2 H, m), 4.16 (2 H, t, J = 6.3 Hz): 6.68(1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H， dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.19(1 H， d, J = 8.5Hz), 7.34(1 H， s), 8.02(1 H，d,J = 2.1 Hz)， 8.28 (1 H，d， J = 1.1 Hz)。实施例29将{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基曱酸叔丁酯(3.44 g)溶解于4N盐酸乙酸乙酯溶 液(40 ml),并将该混合物在室温下搅拌3小时、在40。C搅拌1小时。待冷 却至室温之后，向反应混合物中加入浓盐酸(2.0 ml)，并将该混合物搅拌1 小时。加入三氟乙酸(4.0ml)，并将该混合物进一步搅拌2小时。向反应混合 物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-3:7， v/v)，得到 N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 基}-2-硝基苯磺酰胺(2.77 g,收率95%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点125.5-126.0。C。 实施例30向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (400 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和对曱 苯磺酰基异氰酸酯(202 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合 物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱 和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l,v/v)，得到无色油状物。 将所得油状物溶解于乙酸乙酯，加入乙酸酐(0.5 ml)和吡啶(0.5 ml),并将该 混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v)，得到无色油状物。所得油状物进行反相 高效液相色语，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v),得到白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)笨基]丙酯一水合物(105 mg,收率18%),其为白色结晶。炫点118-120°C。 实施例31向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (402 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和苯磺 酰基异氰酸酯(190mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸酐(0.5 ml)和吡啶(0.5 ml),并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v)，得到(苯基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(264.8 mg,收 率45%),其为无色的油状物。该油状物进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-二异丙基醚重 结晶，得到白色结晶，其为1.5水合物。熔点174-177°C。 实施例32向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (397 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-氯 苯磺酰基异氰酸酯(218 mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸 酐(0.5 ml)和吡啶(0.5 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合 物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N 盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v),得到无 色的固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(4-氯笨基)磺酰基]氨基曱酸 3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(161 mg,收率26%)，其为白色结晶。熔点147-150°C。 实施例33在冰冷却下，向三光气(130 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇(399.8 mg)和 吡啶(0.10ml),并将该混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入2-氯苯磺酰 胺(208 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(0.40ml), 4-二曱基氨基吡啶(148 mg)和四 氢呋喃(30 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和石友酸氢钠水溶液和饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，用乙 酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v),然后进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗 脱(2:3至单独的乙腈，v/v)，得到[(2-氯苯基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯(216mg,收率35%),其为无色的无定形物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.61-1.75 (2 H, m), 2.30 (2 H, t， J = 7.0 Hz),3.41 (3 H， s), 3.62-3.73 (2 H, m), 3.76-3.86 (2 H, m)， 3.97-4.07 (2 H， m)， 6.60 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.4， 2.4 Hz)， 7.00 (1 H， d, J = 8.5 Hz)， 7.17 (1 H, s), 7.30 (2 H, s), 7.92 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 8.07 (1 H， d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1 H, d， J = LI Hz)。 实施例34在冰冷却下，向三光气(136 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇(396.8 mg)和 吡啶(0.10ml),并将该混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入邻曱苯石黄酰 胺(181mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40ml)， 4-二曱基氨基吡啶(142 mg)和四 氢呋喃(30 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入IN 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和石友酸氢钠水溶液和饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v),然后进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v),得到[(2-曱基笨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(200 mg,收 率34%),其为无色的无定形物。'H-雨R (300 MHz, CDC13)S:1.59-1.83 (2 H, m), 2.27-2.41 (2 H, m), 2.56 (3 H， s), 3.41 (3 H, s), 3.60-3.76 (2 H, m), 3.76-3.91 (2 H, m), 3.98-4.05 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.67 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.22 (3 H， m)， 7.32 (1 H, d, J = 5.5 Hz)， 7.92 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.97 (1 H, d， J = 7.3 Hz), 8.20 (1 H, s)。实施例35在冰冷却下，向三光气(122 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇(386 mg)和吡 啶(0.10 ml),并将该混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入丁烷-1 -磺酰胺 (142mg), N,N-二异丙基乙基胺(0.40ml), 4-二曱基氨基吡啶(122 mg)和四氢 呋喃(30 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l， v/v)，然后进行反相高效液相色谱，并 以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v),得到(丁基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯一水合物(54mg，收率10%)，其为白色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点94.0-96.0°C。 实施例36在冰冷却下，向三光气(142 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(388 mg)和吡啶(90 并将该混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入戊烷-l-石黄酰胺(194.5 mg),N，N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)， 4-二曱基氨基吡啶(125 mg) 和四氢呋喃(30ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9至单独的乙酸乙酯，v/v)，然后进行反 相高效液相色i普，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v),得到 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-丙 烯-l-基(戊基磺酰基)氨基曱酸酯(14mg,收率3%)，其为白色无定形物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz)， 1.24-1.50 (4 H， m), 1.67-1.95 (2 H， m), 3.33-3.42 (2 H, m), 3.44 (3 H， s)， 3.71-3.79 (2 H, m)， 4.05-4.16 (2 H, m), 4.74 (2 H, dd， J = 6.7， 1,0 Hz), 5.97-6.31 (1 H, m), 6.55-6.73 (2 H, m), 6.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 8.01 (1 H, d, J =1.9 Hz)， 8.25 (1 H， dd， J = 2.1， 0.9 Hz)。实施例37向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-丙烯_1_醇(184 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.40 ml)和4-氯苯石黄酰基异氰酸酯(140 ml),并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 进一步加入4-氯苯^黄酰基异氰酸酯(90 并将该混合物搅拌10分钟。向 反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得油状物 进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v)，得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}_4-(2- 曱氧基乙氧基)苯基]-2-丙烯-l-基[(4-氯苯基)磧酰基]氨基曱酸 酯二水合物(147mg,收率52%)，其为白色结晶。熔点174.5。C(dec.)。 实施例38向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (1.90 g)于曱苯(25 ml)中的溶液中加入三乙胺(0.90 ml)和二苯基磷酰基叠氮 化物(diphenylphosphorylazide)(1.40 ml)，并将该混合物在80。C搅拌1小时。 加入千醇(0.80ml),并将该混合物在加热回流下搅拌10小时。待冷却至室温 之后，将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至2:3,v/v),得到{2-[2-{[3-氯-5-(三 氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙基}氨基曱酸苄酯(2.02 g: 收率89%)，其为白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。熔点 102.5-103.0。C。向{2-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 乙基}氨基曱酸苄酯(450 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入10%把-碳(92 mg),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓 缩滤液，得到棕色油状物。将所得油状物溶解于乙酸乙酯(5 ml),加入吡啶(l ml)和1-戊磺酰氯(227 mg),并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(单独的己烷至1:1, v/v),得到N-(3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡咬 -2-基]氧基}-4-(2_曱氧基乙氧基)苯基]乙基}戊烷-1-磺酰胺(64 mg，收率 14%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDCl3)S:0.73-0.94 (3 H, m), 1,15-1.38 (4 H, m), 1.46-1.77 (2 H, m), 2.59-2.97 (4 H， m)， 3.18-3.33 (2 H， m)， 3.43 (3 H， s), 3.60-3.78 (2 H， m)， 3.97-4.14 (2 H, m), 4.55 (1 H, t, J = 5.8 Hz)， 6.43-6.71 (1 H， m), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1 H， dd, J = 8.7， 2.3 Hz), 8.43 (1 H, s)。实施例39向3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙烷-1-胺(0.33 g)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入苯磺酰基异氰酸酯(0.14 ml),并将该混合物在室温下搅拌 过夜。滤集沉淀的结晶，用乙腈洗涤并干燥(MgS04),得到N-[({3-[l-(2，4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙基)氨基)羰基]苯磺酰胺(0.29 g,收率57%)，其为无色结晶。熔点149。C。 实施例40向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁-1-醇 (1.00 g)于乙酸乙酯(20 ml)中的溶液中加入三乙胺(1.20 ml)和曱磺酰氯(0.70 ml),并将该混合物在室温下搅拌。1小时之后，加入三乙胺(1.20ml)和曱磺 酰氯(0.50ml),并将该混合物在室温下进一步搅拌30分钟。将反应混合物用 乙酸乙酯稀释，有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涂， 干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到橙色油状物。在水冷却下，向戊烷-1-磺酰胺(679 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的 溶液中加入氩化钠(60%于油中，198 mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反 应混合物中滴加较早得到的橙色油状物于N,N-二曱基甲酰胺(20 ml)中的溶 液，并将该混合物在45。C搅拌60小时。待冷却至室温之后，向反应混合物 中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:7, v/v)，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比 啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁基}戊烷-1-磺酰胺(238 mg,收率 18%),其为黄色油状物。1H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 0,89 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.26-1.44 (4 H, m), 1.63-2.00 (4 H， m), 2.81-3.23 (5 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.69-3.77 (2 H, m), 4.04-4.13 (2 H, m), 4.35-4.45 (1 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.6 Hz)， 6.90 (1 H， dd, J = 8.7， 2.6 Hz)， 7.23 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 8.01 (1 H， d, J = 2.3 Hz)， 8.29(1 H, d,J = 0.9Hz)。实施例41向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基 丙-1-醇(1.22 g)于乙酸乙酯(50 ml)中的溶液中加入三乙胺(0.80 ml)和曱磺酰 氯(0.35 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到黄色油状物。在冰冷却下，向戊烷-1 -磺酰胺(890 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(l0 ml)中的 溶液中加入氢化钠(60%于油中，233 mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反 应混合物中滴加较早得到的橙色油状物于N,N-二曱基甲酰胺(IO ml)中的溶液，并将该混合物在50。C搅拌60小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和々包和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-35:65, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到N-(3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]-2-曱基丙基}戊烷-1-磺酰胺(355 mg，收率22%)，其为白色结晶。熔点 80-82。C。实施例42向3-{2-[(2,4-二氯节基)氧基]-4-异丙氧基苯基}丙酸(1.01 g)于四氢呋喃(30ml) 中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(651 mg),并将该混合物在回流下加热1小 时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(439 mg)和l,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60 ml)，并将该混合物搅拌过夜。将反应混 合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:l， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到3-(2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-异丙氧基苯基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺 (713 mg，收率52%)，其为白色结晶。熔点120.0-120.5°C。 实施例43向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (4776 mg)于四氢^^喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(308 mg),并 将该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入 3-曱基丁烷-1-磺酰胺(259 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25 ml)， 并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。 有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，然后进行反相高效液相色镨，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v), 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙酰胺(137 mg,收率22%)，其为白色结晶。熔点130-132。C。 实施例44向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2_氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(3.31 g)于四氢呋喃(15 ml)和乙醇(15 ml)中的溶液中加入lN 氬氧化钠水溶液(15.0ml)，并将该混合物在50。C搅拌1小时。待冷却至室温 之后，加入1N盐酸(15.0 ml),将该混合物用曱苯稀释并浓缩。将剩余物溶 解于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤两次，干燥(MgS04)，过滤并浓缩， 得3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧 基]苯基}丙酸(2.91 g,收率93%)，其为淡黄色固体。向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙 氧基]苯基}丙酸(2.23 g)于四氢吹喃(30 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑 (1.17 g),并将该混合物在回流下加热1小时。」降冷却至室温之后，向反应混 合物中加入戊烷-1-磺酰胺(1.07 g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00 ml)，并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(15:85-7:3, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到 3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯 基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(1.96 g,收率69%)，其为白色粉末。熔点 111-113。C。实施例45向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基] 苯基}丙酸的粗产物(0.67 g)于四氢呋喃(30 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二 咪唑(363 mg)，并将该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向 反应混合物中加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(343 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(0.50ml),并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和石友酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(15:85-7:3,v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶， 得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟甲基)处啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧 基]苯基卜N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙酰胺(285 mg,收率33%)，其为白色羽毛 状结晶。熔点123-125。C。 实施例46向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸(945 mg)于四氢呋喃(40 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(622 mg)，并将 该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入3-曱氧基丙烷-1-磺酰胺(415 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60 ml)， 并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。 有机层用1N盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v),然后进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v), 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]->^[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丙酰胺(622 mg,收率500/0),其为白色羽毛状结晶。熔点H2-113。C。 实施例47向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基] 苯基}丙酸(0.70 g)于四氢呋喃(15 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(392 mg)，并将该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合 物中加入戊烷-1-磺酰胺(342 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50 ml),并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(15:85至单独的乙酸乙酯，v/v)，得到白色固体。 用乙酸乙酉旨-二异丙基醚重结晶，得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-[2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(668 mg, 收率74%),其为白色粉末。熔点123-126°C。 实施例48向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (0.30 g)于N,N-二曱基曱酰胺(7 ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(0.18 g), 并将该混合物在60。C搅拌1.5小时。向反应混合物中加入吗啉(193 |ul)，并 将该混合物搅拌过夜。待冷却至室温之后，向反应混合物中加水，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(5:95-3:7,v/v),得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到吗啉-4-羧酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯(372 mg,收率98%)，其为白色粉末。熔点82.3-82.4°C。 实施例49
向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (0.30 g)于N,N-二曱基曱酰胺(7 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(0.18 g), 并将该混合物在60°C搅拌1小时。向反应混合物中加入1-丁基胺(0.22 ml)， 并将该混合物搅拌6小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加水，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。有才几层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:9-3:7, v/v)， 得到白色固体。用二异丙基醚-己烷重结晶，得到丁基氨基曱酸3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(297 mg,收率 80%),其为白色粉末。熔点91.7-91.8。C。 实施例50
向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (0.30 g)于N,N-二曱基曱酰胺(7 ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(0.18 g), 并将该混合物在60。C搅拌1小时。向反应混合物中加入N-曱基-l-丁基胺 (0.26 ml)，并将该混合物搅拌6.5小时。进一步加入N-曱基-l-丁基胺(0.26 ml)， 并将该混合物搅拌过夜。待冷却至室温之后，向反应混合物中加水，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓 缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-3:7， v/v)，得 到白色固体。用己烷重结晶，得到丁基(曱基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(271 mg,收率73%),其为 白色粉末。熔点54.0-55.2°C。 实施例51
向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (0.30 g)于N，N-二曱基曱酰胺(7 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(0.18 g), 并将该混合物在60。C搅拌1.5小时。向反应混合物中加入环丙基曱基胺(385 Hl),并将该混合物搅拌过夜。待冷却至室温之后，向反应混合物中加水，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-3:7, v/v), 得到白色固体。用二异丙基醚-己烷重结晶，得到(环丙基曱基)氨基曱酸 3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯(272mg,收率73%),其为白色粉末。熔点87.8-87.9°C。 实施例52
向(环丙基甲基)氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-羟基苯 基)丙酯(342 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入碳酸钾(225 mg) 和2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(182 mg),并将该混合物在50°C搅拌1小时。待 冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。有机层用饱和碳酸氩钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤 并浓缩。所得剩余物进^"硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:2, v/v), 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(环丙基曱基)氨基曱酸 3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯 基}丙酯(346 g,收率81%)，其为白色结晶。熔点94.0-94.5°C。 实施例53
向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-羟基苯基)丙基(环丙基曱基)氨 基曱酸酯(381 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入碳酸钾(252 mg) 和溴乙酸乙酯(0.20ml),并将该混合物在50。C搅拌30分钟。待冷却至室温 之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机 层用饱和碳酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v)，得到 {3-{[3-氯-5-(三氟曱基^比啶-2-基]氧基}-4-[3-({[(环丙基甲基)氨基]羰基}氧基) 丙基]苯氧基}乙酸乙酯(383 mg,收率84%),其为白色固体。用乙酸乙酯-己 烷重结晶，得到白色羽毛状结晶。熔点112.8-113.0°C。 实施例54
向{3-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-[3-({[(环丙基曱基)氨基]羰基}氧 基)丙基]苯氧基}乙酸乙酯(301 mg)于四氢呋喃(5 ml)和乙醇(5 ml)中的溶液中 加入1N氢氧化钠水溶液(2.0ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应 混合物中加入1N盐酸(2.0ml),将该混合物用曱苯稀释并浓缩。将剩余物溶 解于乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 剩余物用乙酸乙酯-己垸重结晶，得到{3-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-[3-({[(环丙基曱基)氨基]羰基}氧基)丙基]苯氧基}乙酸(284 mg,收率定 量)，其为白色羽毛状结晶。
!H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 0.14-0.21 (2 H， m)， 0.42-0.53 (2 H, m)，0.85-1.05 (1 H, m)， 1.74-1.97 (2 H, m), 2.48-2.58 (2 H， m), 2.96-3.06 (2 H, m), 4.02 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.72 (1 H, s), 6.71 (1 H， d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1 H, dd， J = 8.5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 7.99 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26(1 H, d， J = 0.9Hz)。 实施例55
向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1 -醇 (400 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(222 mg)，并将该混合物在40。C搅拌1小时。向反应混合物中加入3-曱氧基丙基 胺(0.55ml)，并将该混合物搅拌l小时。待冷却至室温之后，向反应混合物 中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和 碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:19-3:2,v/v)，得到白色固体。用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(3-曱氧基丙基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(276 mg，收率54°/。)，其为白 色羽毛状结晶。熔点83.5-85.0。C。 实施例56
向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (405 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(224 mg)，并将该混合物在40。C搅拌1小时。向反应混合物中加入2-乙氧基乙基 胺(0.55ml),并将该混合物搅拌l小时。待冷却至室温之后，向反应混合物 中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(l: 19-2:3， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2-乙氧基乙基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧 基乙氧基)苯基]丙酯(250mg，收率48%)，其为白色粉末。熔点66_68°(:。 实施例57
向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶J-基]氧基)4-异丙氧基苯基]丙烯酸 (598.8 mg)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(368 mg)，并 将该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入 3-曱氧基丙烷-1-磺酰胺(355 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.40 ml),并将该混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用IN盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行石圭胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗
脱(1:5-9:1， v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基]"^-[(3-曱氧基丙基)磺酰基] 丙烯酰胺(296mg，收率37%),其为白色粉末。熔点129.5-130.0。C。 实施例58
向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基乙氧基)苯基]曱醇(473 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(295.3 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌1小时、在40。C搅拌30分钟。然后，加入戊烷 -1-磺酰胺(28911^), 1,8-二氮杂二环[5.4,0]十一碳-7-烯(0.30ml)和4-二曱基氨 基吡啶(215mg)，随后将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:7-1:4, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到(戊基磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(373 mg,收率54%)，其为白色结晶。熔点130-132°C。 实施例59
在冰冷却下，向三光气(445 11^)于曱苯(101111)中的溶液中加入3-曱基丁烷-1-石黄酰胺(659 mg)于曱苯(5 ml)和吡啶(0.40 ml)中的溶液，并将该混合物在室温 下搅拌1小时。然后，加入[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]甲醇(U2 g)， N,N-二异丙基乙基胺(0.75 ml), 4-二曱基氨基 吡咬(574 mg)和四氢呋喃(15 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应 混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、 饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:9-1:1， v/v),得到白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(3-曱基丁基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(19 mg，收率2%)，其为白 色羽毛状结晶。熔点122-124°C。 实施例60
在水冷却和搅拌下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]甲醇(501 mg)于曱苯(20 ml)和四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(120inl)，并在30分钟之后，加入吡啶(0.25ml)， 1小时之后， 加入异丁基胺(0.75 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中 加入IN盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳 酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-3:2,v/v)，并用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到[(异丁基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯(13 mg,收率2%),其为白色结晶。熔点 160-161。C。 实施例61
在冰冷却和搅拌下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(507 mg)于曱苯(20 ml)和四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入氯 磺酰基异氰酸酯(120 pl)，并在30分钟之后，加入吡啶(0.25 ml)， 1小时之后， 加入1 -戊胺(0.75 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加 入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸 氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行 珪胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:9-3:2,v/v),并用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到[(戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基"比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)卡酯(33 mg，收率4%),其为白色结晶。熔点 153-155。C。
实施例62
向(4-丁氧基-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)曱醇(1.04 g)于N,N-二甲基甲酰胺(IO ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(592 mg)，并将该混合 物在40。C搅拌1小时。然后，加入戊烷-l-磺酰胺(584mg)和1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.60 ml),随后将该混合物搅拌2小时。待冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层 用水、饱和碳酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v),得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(戊基磺酰基)氨基曱酸4-丁氧基-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苄酯(379 mg,收率25%)，其为白色粉末。 熔点124.5-125.5°C。 实施例63向(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)曱醇(l.OO g)于 N,N-二曱基曱酰胺(10ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(621 mg),并将该 混合物在40。C搅拌1小时。然后，加入戊烷-1-磺酰胺(594 mg)和1,8-二氮杂 二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60 ml),随后将该混合物搅拌2小时。待冷却至室 温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有 机层用水、饱和碳酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓 缩。所得剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-45:55,v/v), 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(戊基磺酰基)氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苄酯(500 mg,收率34%)，其为 白色粉末。熔点70-73。C。 实施例64
向丙烷-l-磺酸3-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(羟基曱基)苯酯(1.02 g)于N,N-二曱基曱酰胺(IO ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(613 mg)，并 将该混合物在40。C搅拌1小时。然后，加入戊烷-1-磺酰胺(569 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60 ml),随后将该混合物搅拌2小时。待冷 却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀 释。有机层用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l: 19-2:3, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到3-{[3-氯-5-(三 氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-[({[(戊基磺酰基)氨基]羰基}氧基)曱基]苯基丙烷 -1-磺酸酯(12711^，收率13%),其为白色羽毛状结晶。熔点86-89。C。 实施例65
向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]曱醇(l .08 g)于四氢呋喃(15 ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.50 ml)， 4-氯苯 磺酰基异氰酸酯(0.44 ml)和4-二曱基氨基吡啶(355 mg)，并将该混合物在室 温下搅拌30分钟。进一步加入4-氯苯磺酰基异氰酸酯(0.44 ml)，并将该混 合物搅拌l小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物 用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l，v/v)，得到无色的固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)千酯(264mg，收率16%),其为白色粉末。熔点112-115。C。 实施例66
在冰冷却和搅拌下，向[2_{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(520 mg)于曱苯(20 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml),并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml)。 1小时之后，加入1-丁基 胺(0.80 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-二异 丙基醚重结晶，得到[(丁基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(542mg，收率71%)，其为白色粉末。熔 点164-165。C。 实施例67
在搅拌和冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(521 mg)于甲苯(20 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml),并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml),在1小时之后，力口入环丙 基曱基胺(750 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。所得 固体用二异丙基醚洗涤，并用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到{[(环丙基 曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲 氧基乙氧基)千酯(481 mg,收率63%),其为白色粉末。熔点150.0-150.5°C。 实施例68
在搅拌和冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(513 mg)于曱苯(20 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml),并在30分钟之后，加入吡啶(0.30ml)。 l小时之后，加入对-氯苯 胺(659 mg),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。所得固体用二 异丙基醚洗涤，并用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到([(4-氯苯基)氨基] 磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 千酯(32.1mg，收率4%),其为白色粉末。熔点159。C(dec.)。在搅拌和冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(541 mg)于曱苯(20 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml)，并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml)。 1小时之后，加入吗淋(0.80 ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀,。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l， v/v)，得到(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(65 mg， 8%),其为 无色的油状物。'H陽画R (300 MHz, CDCl3)5:3.24-3.34 (4 H, m), 3.44 (3 H， s), 3.59-3.79 (6 H, m), 4.07-4.18 (2 H, m), 5.10 (2 H， s)， 6.71 (1 H， s), 6.75 (1 H, d， J = 2.4 Hz): 6.88 (1 H, dd, J = 8.6， 2.5 Hz), 7.41 (1 H， d, J = 8.5 Hz)， 8.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.27(1 H, dd, J = 2,2, 1.0 Hz)。实施例70在搅拌和冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]甲醇(506 mg)于曱苯(20 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml),并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml)。 l小时之后，加入1-己胺 (0.80 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-2:3， v/v)并用乙酸乙酉旨-二异丙基醚重结晶，得到[(己基氨基) 磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 千酯(71 mg，收率9%),其为白色结晶。!H-画R (300 MHz, CDCl3)5:0.79-0.97 (3 H, m), 1.17-1.38 (6 H, m), 1.40-1.55 (2 H， m), 2.94 (2 H, q， J = 7.0 Hz), 3.44 (3 H， s), 3.69-3.79 (2 H, m), 4.07-4.15 (2 H, m), 5.14 (2 H, s)， 5.19 (1 H， t， J = 6,2 Hz), 6.73 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.87 (1 H， dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.15 (1 H， s)， 7.42 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1， 0.9 Hz)。实施例71向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]曱醇(500mg)于N，N-二曱基甲酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(337 mg)， 并将该混合物在40。C搅拌1小时。然后，加入N-己基-N-曱基石黄酰胺(389 mg) 和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30ml)，并将该混合物在室温下搅拌5 小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机 层用饱和碳酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v)，得到{[己 基(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(85mg，收率11%),其为无色的油状物。JH画NMR (300 MHz, CDC13)5: 0.76-0.97 (3 H, m), 1.14-1.36 (4 H, m), 1.41-1.64 (4 H, m), 2.87 (3 H， s), 3,09-3.23 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.67-3.85 (2H, m)， 4.07-4.18 (2 H, m)， 5.08 (2 H， s), 6.74 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.87 (1 H， dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.04 (1 H, s), 7,41 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz)， 8.26(1 H， dd, J = 2.1, 0.9Hz)。实施例72向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (511 mg)于四氬呋喃(6 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(314 mg),并将该 混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入N-己基-N-曱基磺酰胺(250 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30 ml)， 并将该混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v),得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-{[己基(曱基)氨基]磺酰基} 丙酰胺(59 mg， 收率8%), 其为无色的油状物。'H画丽R (300 MHz， CDC13)5: 0.83-0.93 (3 H, m)， 1.19-1.37 (6 H, m),I. 44-1.57 (2 H， m), 2.52 (2 H, t， J = 7.3 Hz)， 2.76 (3 H, s), 2.89 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.01-3.12 (2 H， m), 3.42 (3 H, s), 3.68-3.74 (2 H, m), 3.97-4.11 (2 H, m)， 6.56 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.19 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.67 (1 H, s)。实施例73向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸(508 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(296.1 mg)，并将 该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入石黄 酰胺(221 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30ml),并将该混合物搅 拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有 机层用饱和碳酸氪钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。 所得剩余物用四氢呋喃-二异丙基醚重结晶，得到^(氨基磺酰基)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酰胺(489 mg， 收率81%),其为白色粉末。熔点158-159。C。 实施例74向4-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸 (550.1 mg)于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(321 mg)，并将 该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊 烷-1-磺酰胺(261 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30ml),并将该混 合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用 1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l， v/v),得到白 色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基] 氧基)-4—(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丁酰胺(151 mg,收率21%)， 其为白色羽毛状结晶。熔点96-97°C。 实施例75在搅拌和冰冷却下，向[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(500 mg)于二氯曱烷(15 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.15ml)，并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml)。 l小时之后，加入3-曱 氧基丙基胺(0.80 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加 入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液 和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l,v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(458 mg，收率61%),其为白色羽毛状结 晶。熔点149.0-149.5。C。 实施例76在搅拌和冰冷却下向[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]曱醇(455 mg)于二氯曱烷(15 ml)中的溶液中加入氯^:酰基异氰酸 酯(0.15ml),并在30分钟之后，加入吡啶(0.30 ml)。 1小时之后，加入2-乙 氧基乙基胺(0.80ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加 入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液 和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-l:l,v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到{[(2-乙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(301 mg,收率44%),其为白色羽毛状结 晶。熔点142.5-143.0°C。 实施例77向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸 (518.8 mg)于四氩呋喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(309 mg)，并 将该混合物在回流下加热1小时。-降冷却至室温之后，向反应混合物中加入 戊烷-1-磺酰胺(218 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30 ml),并将该 混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层 用IN盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3,v/v)， 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丁酰胺(251 mg,收率 37%)，其为白色结晶。熔点136.9-137.1。C。 实施例78向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丁酸 (511 mg)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(290 mg),并将 该混合物在回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入3-曱氧基丙烷-1-磺酰胺(230 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30 ml), 并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。 有机层用IN盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3-4:l， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)p比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丁酰胺(330mg，收率49%)，其为白色结晶。熔点107-109°C。 实施例79在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-1-醇(2.01 g)于四氢呋喃(100 ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.81 g), [(2-硝基苯基)磺酰基]氨基曱酸叔丁酯(1.81 g)和偶氮二羧酸二乙酯40%曱苯 溶液(3.80ml),并将该混合物在0。C下搅拌10分钟、在室温下搅拌l小时。 将反应混合物浓缩，所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (3:7-7:3， v/v),得到叔丁基{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基曱酸酯(3.44 g,收率定量)， 其为淡黄色固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S: 1.26-1.32 (9 H， m), 1.96-2.08 (2 H， m)， 2.46-2.59 (2 H, m)， 3.44 (3 H, s), 3.67-3.77 (4 H, m)， 4.03-4.14 (2 H, m), 6.69 (1 H, d， J = 2.6 Hz)， 6.84 (1 H， dd， J = 8,5, 2.6 Hz), 7.22-7.25 (1 H, m)， 7.67-7.77 (3 H, m)， 7.98 (1 H， d, J 二 2.3 Hz)， 8.22-8.30 (2 H， m)。实施例80将3-[l-(2，4-二氟千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(140 mg)， N,N'-羰基二 咪唑(77 mg)和四氢呋喃(5.0 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(72 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(72 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2,v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氟千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 -5-基]-^(戊基磺酰基)丙酰胺(50 mg，收率25%)，其为无色结晶。熔点 107-108。C。 实施例81将3-[1-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg)， N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入戊烷-1-石黄酰胺(254 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2,v/v)，浓缩，并用乙酸乙面旨-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 -5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(450 mg,收率66%),其为无色结晶。熔点 126画129。C。 实施例82将3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入苯磺酰胺(264 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[1-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-1& 吡唑-5-基]-N-(苯基磺酰基)丙酰胺(170mg,收率24%)，其为无色结晶。熔点 184-185。C。实施例83将3-[l-(2，4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入4-(三氟曱基)苯石黄酰胺(378mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳—7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯苄 基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]-N-U4-(三氟曱基)苯基]磺酰基)丙酰胺(700 mg, 收率89。/。)，其为无色结晶。熔点167-169。C。 实施例84将3-[l-(2,4-二氯节基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入l-笨基曱磺酰胺(320 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-(苄基磺酰基)-3-[l-(2,4-二氯 千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酰胺(620mg,收率87%),其为无色结晶。 熔点183-184。C。 实施例85将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N，N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入丙烷-1-磺酰胺(240 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7画 烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(l:19-l:l,v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 一5-基]-N-(丙基磺酰基)丙酰胺(520 mg,收率80%),其为无色结晶。熔点 124-126°C。 实施例86将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(370mg), N,N'-羰基二 咪唑(253 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入丁烷-1-磺酰胺(171 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(237 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-1:2, v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-(丁基磺酰基)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酰胺(450 mg，收率66%),其为无色结晶。熔点 133-134。C。实施例87将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N，N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入己烷-1-磺酰胺(278 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行^l:胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-3:7， v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2，4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 -5-基]-N-(己基磺酰基)丙酰胺(340 mg，收率48%)，其为无色结晶。熔点 103-106°C。 实施例88将3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入2-曱基苯磺酰胺(288 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-3:7, v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 —5-基]-N-[(2-曱基苯基)磺酰基]丙酰胺(260 mg，收率36%),其为无色结晶。 熔点165-166°C。 实施例89将3-[1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500mg), N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入丙烷-2-磺酰胺(207 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2， v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 -5-基]->^-(异丙基磺酰基)丙酰胺(350 mg,收率54%)，其为无色结晶。熔点 135-136。C。实施例90将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二 咪唑(341 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入环己烷磺酰胺(274 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(427 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2， v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到>^-(环己基磺酰基)-3-[1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酰胺(3卯mg,收率55%)，其为无色结晶。熔点 137-138。C。 实施例91将3-[l-(2，4-二氯节基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N,N'-羰基二 咪哇(341 mg)和四氢呔喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却至室温之后，加入3-苯基丙烷-1-石黄酰胺(334 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳—7-烯(427 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用^L和盐水洗涤，干 燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:24-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶,得到3-[1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]-N-[(3-苯丙基)磺酰基]丙酰胺(570 mg,收率76%), 其为无色结晶。熔点132-134。C。 实施例92将3-[l-(2,4-二氯节基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(400mg)， N，N'-羰基二 咪唑(272 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 '至室温之后，加入3-曱基丁基-1-石黄酰胺(203 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(256 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgSO》，并浓缩。剩余物进行珪胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:19-1:2, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[1-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]-N-
丙酰胺(400 mg,收率 73%)，其为无色结晶。熔点143-145°C。 实施例93将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙酸(500mg), N,N'-羰基二咪 唑(356 mg)和四氬吹喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却至 室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(267 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (336 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:1， v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-m-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(470 mg，收率67%),其为无色结晶。熔点 115-117。C。实施例94将(2E)-3-[1-(2,4_二氯千基)-3-异丙氧基-111-吡唑-5-基]丙烯酸(500 mg)， N,N'-羰基二咪唑(343 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。 待冷却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(256 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳_7-烯(322 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:19-2:3, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯苄 基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(220 mg,收率 32%),其为无色结晶。熔点109-112。C。 实施例95将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(410 mg), N，N'-羰 基二咪唑(274 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待 冷却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(220 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯(276 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加 入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-2:3, v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙 基-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(140mg，收率24%),其为无色结 晶。熔点149-151°C。 实施例96将3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异丙基-lH-吡唑-5-基〉丙酸(500 mg),N,N'-羰基二咪唑(323 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。 待冷却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(241 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳_7—烯(305 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:16-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-{1-[2-氯-4-(三氟甲基) 苄基]-!3-异丙基-lH-吡唑-S-基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(260 mg，收率38%)， 其为无色结晶。熔点144-145°C。 实施例97将3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(500 mg), N，N'-羰基二咪 唑(328 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却至 室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(245 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (309 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]-N-(:戊基磺酰基)丙酰胺(450 mg,收率66%),其为无色结晶。熔点 104-105。C。iji-画R (300固z, CDC13)S:0.85-1.00 (6 H, m)， 1.24-1.87 (10 H, m)， 2.53-2.63 (2 H， m), 2.75-2.86 (2 H, m)， 3.33-3.43 (2 H, m)， 4.08 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 5,19 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd， J = 8.5, 2.2 Hz)， 7.39 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 8.17 (1 H, brs)。实施例98将(2E)-3-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(2.50 g), N,N'-羰基 二咪唑(1.65 g)和四氢呋喃(50ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(1.23 g)和1 ，8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(1.55g),将该混合物在室温搅拌15小时，然后在加热回流下搅拌2小时， 并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸(100ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-1:2, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得 到(2E)-3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰 胺(1.01g,收率30%)，其为无色结晶。熔点95-98。C。 实施例99在冰冷却下，向(2E)-3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(820 mg)于四氢呋喃(15 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(528 mg)和N，N-二曱基曱酰 胺(20mg)，并将该混合物搅拌l小时。将反应混合物浓缩。在冰冷却下，向 剩余物于四氢呋喃(15 ml)中的溶液中加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(403 mg), N,N-二异丙基乙基胺(861 mg)和4-二曱基氨基吡啶(271 mg),并将该混合物 在室温下搅拌15小时并浓缩。向剩余物中加入1N盐酸(100 ml),并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-3:7， v/v)，浓缩，并用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2￡)-3-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯苄基)-111-吡唑-5-基]-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(540 mg,收率48%),其为无色结晶。 熔点119-120。C。实施例100将3-[l-(2,4-二氯节基)-3-苯基-lH-吡唑-5-基]丙酸(2.00 g), N,N'-羰基二咪唑 (1.30g)和四氢呋喃(35ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却至室温 之后，加入戊烷-1-磺酰胺(967 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.22 g)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:100-l:2,v/v)，浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[1-(2,4-二氯千基)-3-笨基-11^-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(290 mg,收率11%),其为无色结晶。熔点 145-147。C。实施例101将3-[l-(2,4-二氯节基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(750 mg)， N,N'-羰基二咪唑(489 mg)和四氢呋喃(20 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小 时。待冷却至室温之后，加入戊烷-1-石黄酰胺(365 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一石友_7-烯(459 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物 中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:19-2:3, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到3-[1-(2,4-二氯苄基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基^^黄酰基)丙酰胺(310 mg,收率30%)，其 为无色结晶。熔点108-112。C。 实施例102将3-[3-(千氧基)-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(400 mg), N,N'-羰基二 咪p坐(240 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷却 至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(179 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(226 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:25-l:2,v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[3-(苄氧基)-l-(2，4-二氯苄基)-lH-吡唑 -5_基]_^(戊基磺酰基)丙酰胺(300 mg,收率56%),其为无色结晶。熔点 139画141。C。实施例103在水冷却下，向(2E)-3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸 (730 mg)于四氢呋喃(7.0 ml)中的溶液中依次加入亚石克酰氯(471 mg)和N,N-二 曱基曱酰胺(20mg),并将该混合物搅拌l小时。将反应混合物浓缩。将剩余 物溶解于四氢呋喃(10ml)，并在冰冷却下加入戊烷-l-磺酰胺(179mg), N，N-二异丙基乙基胺(768 mg)和4-二曱基氨基吡啶(242 mg)。将该混合物升温至 室温，搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行 硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:12-l:l， v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)-N-(戊 基石黄酰基)丙烯酰胺(250mg,收率25%),其为无色结晶。熔点159-160°C。 实施例104将3-{3-丁氧基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1&吡唑-5-基}丙酸(680 mg)， N，N'-羰基 二咪唑(448 mg)和四氢呋喃(12 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。待冷 却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(334 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳 -7-烯(421 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥 (MgSO》，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v)，得到3-(3-丁氧基-l-[4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基) 丙酰胺(170 mg,收率18%)，其为无色的油状物。'H画NMR (300固z， CDC13)5:0.88 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 0.94 (3 H, t, J = 7.4 Hz)， 1.23-1.51 (6 H， m), 1.63-1.80 (4 H, m), 2.50-2.62 (2 H， m), 2.71-2.83 (2 H, m)， 3.27-3.40 (2 H, m), 4.06 (2 H, t， J = 6.6 Hz), 5.21 (2 H, s), 5.51 (1 H， s)， 7.17 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (2 H， d， J = 8.3 Hz)。实施例105将3-U-(2，4-二氯千基)-3-[(5-曱基-l,3,4-p恶二唑-2-基)曱氧基]-lH-吡唑-5-基〉 丙酸(250 mg)， N,N'-羰基二咪唑(148 mg)和四氢呋喃(5.0 ml)的混合物在加热 回流下搅拌1小时。待冷却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(97 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(139mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并 浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷(l:12-2:l， v/v)、乙酸乙酯和甲醇-氯仿(1:16-1:7, v/v)洗脱，浓缩并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-{1-(2，4-二氯千基)-3-[(5-曱基-1,3,4-喁二唑-2-基)曱氧基]-lH-吡唑-S-基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺piOmg，收率63%)，其为 无色结晶。熔点156-158°C。 实施例106在冰冷却下，向(2E)-3-(3-丁氧基-l-[2-氯4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基〉 丙烯酸(690 mg)于四氢呋喃(7.0 ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(407 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(20mg),并将该混合物搅拌l小时。将反应混合物浓缩。在水 冷却下，向剩余物于四氢^^喃(10 ml)中的溶液中加入戊烷-l-磺酰胺(272 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(663 mg)和4-二曱基氨基吡啶(209mg)，并将该混 合物在室温下搅拌15小时并浓缩。向剩余物中加入IN盐酸(IOO ml)，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:12-1:1, v/v),浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-(3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄 基]-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(370 mg,收率40%),其为无色 结晶。熔点130陽132。C。 实施例107将3-{3-丁氧基-1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-111-吡唑-5-基}丙酸(600 mg)，N,N'-羰基二咪唑(360 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(15 ml)的混合物在室温下搅拌1小 时，加入戊烷-1-磺酰胺(269 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(338 mg),并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反应混合 物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液 用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到:3-(:3-丁氧基-i-P-氯4-(三氟曱基)苄基HH-吡唑-s-基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(320mg,收率40%)，其为无色结晶。熔点131-133。C。 实施例108将3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(760 mg), N,N'-羰基二咪唑(455 mg)和N,N-二曱基甲酰胺(15 ml)的混合物在加热回流 下搅拌1小时。待冷却至室温之后，加入戊烷-1-磺酰胺(297 mg)和1,8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(428 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。 向浓缩物中加入1N盐酸(200ml)和乙酸乙酯(20ml)，并滤集所生成的沉淀，得到3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基) 丙酰胺盐酸盐(500mg,收率46%),其为白色固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.81 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.14-1.38 (4 H, m),I. 52-1,67 (2 H， m), 2.57-2.67 (2 H, m), 2,71-2.83 (2 H， m), 3.27-3.37 (2 H， m), 5.20 (2 H， s)， 5.28 (2 H, s), 5.71 (1 H, s), 6.63 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7.35 (1 H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.56-7.74 (3 H, m), 8.08-8.18 (1 H, m), 8.67 (1 H, d, J = 4.8 Hz),II. 71 (1 H， m)。实施例109将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(520 mg), N,N'-羰基二咪唑(341 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(10ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入戊烷-l-磺酰胺(254mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(320mg),并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反 应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶， 得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-他唑-5-基]-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(25 mg,收率4%)，其为无色结晶。熔点82-85。C。 实施例110将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(520 mg)， N,N'-羰基二咪唑(341 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(10ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(254 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0〗 十一碳_7-烯(320 mg),并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温 之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:1， v/v),浓缩，并用乙酸乙酯 -己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-(2-曱氧基乙氧基)-111-吡唑-5-基]-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(310 mg，收率44%),其为无色结晶。 熔点110-114。C。 实施例111将(2E)-3-( 1-[2-氯-4-(三氟曱基)卡基]-3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)丙烯酸(600 mg), N,N'-羰基二咪唑(375 mg)和N，N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在室温下搅拌l小时，加入戊烷-1-磺酰胺(279 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(352 mg),并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反 应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用水和饱和盐水洗涤，千燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 镨，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:2， v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶， 得到(2E)-3-{ l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基 磺酰基)丙烯酰胺P50mg,收率44%),其为无色结晶。熔点139_140。C。 实施例112将(2E)-3-(l-P-氯4-(三氟曱基)千基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基》丙烯酸(600 mg), N,N'-羰基二咪唑(375 mg)和N，N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入3-甲基丁烷-1-磺酰胺(279 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳_7-烯(352 mg)，并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温 之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2， v/v),浓缩，并用乙酸乙酯 -己烷结晶，得到(2E)-3-{l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基卜N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(250 mg,收率44%),其为无色结晶。 熔点139-140。C。 实施例113将(2E)-3-{1 -[2画氯斗(三氟曱基)苄基]-3-[(3-曱基氧杂环丁烷-3_基)曱氧 基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(460 mg), N，N'-羰基二咪唑(226 mg)和N,N-二曱基 曱酰胺(15ml)的混合物在室温下搅拌1小时，加入戊烷-l-磺酰胺(169mg)和 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(213 mg),并将该混合物在100。C搅拌15 小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-4:1, v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2￡)-3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基),基]-3-[(3-曱基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(200 mg,收率38%),其为无色结晶。熔点144-147°C。 实施例114将(2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(1.00 g)， N,N'-羰基二咪唑(686 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(25 ml)的混合物在室温下搅拌1小 时，加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(512 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (645 mg)，并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反应 混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃 取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-3:7， v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得 到(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)-N-[(3-曱基丁基)磺酰 基]丙烯酰胺(380mg,收率28%),其为无色结晶。熔点132-135°C。 实施例115将(2EKH 1-[2-氯-4-(三氟甲基)卡基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(640 mg), N,N'-羰基二咪唑(401 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(20ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入3-曱氧基丙烷-1-磺酰胺(303 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯(378mg)，并将该混合物在100。C搅拌4小时。待冷却至室温之 后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行 硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2￡)-3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙氧基-111-吡唑-5-基卜N-[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丙烯酰胺(510mg，收率59%)，其为无色结晶。 熔点138-139。C。 实施例116在冰冷却下，向(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑 -5-基]丙烯酸(660 mg)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入亚石克酰氯(395 mg) 和N,N-二曱基曱酰胺(20 mg),并将该混合物搅拌l小时。将反应混合物浓 缩。在冰冷却下，向剩余物于四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入戊烷-l-磺酰胺 (301 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(644 mg)和4-二曱基氨基吡啶(203 mg)，并将 该混合物在室温下搅拌15小时并浓缩。向剩余物中加入1N盐酸(IOO ml)， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-(2，4-二氯苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(160mg,收率18%),其为淡 黄色结晶。熔点154-157。C。实施例117将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3-(四氢JH-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-S-基]丙烯酸 (660 mg)， N,N'-羰基二咪唑(404 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在 室温下搅拌1小时，加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(301 mg)和1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(380mg)，并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至 室温之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-3:7， v/v),浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[1 -(2，4-二氯千基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-lH-吡唑-S-基]-N-[O曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(W0mg,收率36%),其 为无色结晶。熔点143-144。C。 实施例118将PE)J-(l-P-氯4-(三氟曱基)千基]-:3-环丙基-lH-吡唑-S-基)丙烯酸(660 mg), N，N'-羰基二咪唑(426 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(318 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳_7-烯(401 mg)，并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温 之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:l,v/v),浓缩，并用乙酸乙酯 -己烷结晶，得到pE)-3-(1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3_环丙基-111-吡唑-5-基卜N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(480 mg，收率54%),其为无色结晶。 熔点145-147°C。 ' 实施例119将(2E)-3-[l-P-氯4-(三氟曱基)千基];(环丙基曱氧基)-lH-吡唑_5-基]丙烯酸 (300 mg)， N，N'-羰基二咪唑(182 mg)和N，N-二曱基曱酰胺(8.0 ml)的混合物在 室温下搅拌1小时，加入3-曱氧基丙烷-1-磺酰胺(138 mg)和1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(171 mg),并将该混合物在100°C搅拌15小时。待冷却至 室温之后，将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余 物进行石圭胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丙烯酰胺(260mg,收率65%)， 其为无色结晶。熔点137-138。C。 实施例120将3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙酸(430 mg), N,N'-羰基二咪唑(260 mg)和四氢呋喃(10 ml)的混合物在加热回流下搅 拌1小时。待冷却至室温之后，加入3-曱氧基丙烷-l-石黄酰胺(197mg)和l,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(244mg)。 将该混合物在室温搅拌15小时，并 浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-[1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-(环丙基甲氧基)-1&吡唑-5-基]-1^[(3-曱氧基丙基)磺 酰基]丙酰胺(390mg,收率68%)，其为无色结晶。熔点152-154。C。 实施例121将PE"-P-叔丁基-l-p-氯4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-S-基》丙烯酸(840 mg), N,N'-羰基二咪唑(528 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)的混合物在室温 下搅拌1小时，加入戊烷-1-磺酰胺(345 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(497mg)，并将该混合物在100。C搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反 应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:2,v/v),浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶， 得到(2E)-3-(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(400mg,收率35%)，其为无色结晶。熔点147-148°C。 实施例122将3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三氟甲基)千基]-111-吡唑-5-基}丙酸(700 mg),N,N'-羰基二咪唑(408 mg)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。 4寺冷却至室温之后，加入戊烷-1-石黄酰胺(286 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳_7_烯(412 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进^f亍硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:19-2:1, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到3-{3-叔丁基-1-[2-氯-4-(三 氟曱基)千基]-lH-吡唑巧-基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(SOOmg,收率53%)，其为无色结晶。熔点136-137°C。!H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1,23-1.47 (13 H, m), 1.70-1.85 (2 H， m)， 2.57-2.68 (2 H, m)， 2.77-2.87 (2 H， m), 3.34-3.43 (2 H， m), 5.39 (2 H， s)， 5.99 (1 H, s)， 6.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz)， 7,42 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H， s)， 8.00 (1 H, brs)。实施例123将3-(3-叔丁基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)卡基]-lH-吡唑-5-基》丙酸(500 mg),N,N'-羰基二咪唑(313 mg)和四氢呋喃(15 ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。 待冷却至室温之后，加入3-曱氧基丙烷-l-磺酰胺(237 mg)和1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(296mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓 缩物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:19-7:3, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到3-{3-叔丁基-1-[2-氯 —4-(三氟甲基)千基]-lH-吡唑-5-基)-N-[(3-甲氧基丙基)磺酰基]丙酰胺(370 mg: 收率55%),其为无色结晶。熔点149-150。C。 实施例124在冰冷却下，向{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(1.89 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，479 mg),并将 该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浸于冰浴中，加入l-(2,4-二 氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-曱醛(1.00 g),并将该混合物搅拌l小时。将 反应混合物倒入饱和盐水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-3:7,v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(((E)-2-[1-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]乙烯基H黄酰基)氨基曱酸叔丁酯(610 mg,收率39%),其为无色结晶。熔点152-153°C。 实施例125将己酸(107 mg)， N,N'-羰基二咪唑(299 mg)和四氢呋喃(6 ml)的混合物在加热 回流下搅拌l小时。待冷却至室温之后，加入(E)-2-[l-(2，4-二氯苄基)-3-异丙 氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺酰胺(300 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(305 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-3:7, v/v),浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-(KE)-2-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基 -111-吡唑-5-基]乙烯基}磺酰基)己酰胺(110 mg,收率29%),其为无色结晶。 熔点73-75。C。 实施例126将己酸(98 mg)， N,N'-羰基二咪唑(273 mg)和四氢呋喃(4 ml)的混合物在加热 回流下搅拌l小时。待冷却至室温之后，加入2-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧 基-lH』比唑-5-基]乙磺酰胺(220 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0〗十一碳-7-烯(256 mg)。将该混合物在室温搅拌15小时，并浓缩。向浓缩物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色潘，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:24-3:7， v/v),浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-((2-[l-(2，4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑 画5陽基]乙基H黄酰基)己酰胺(25mg,收率9%),其为无色结晶。熔点107_108oC。 实施例127在水冷却下，向{[(二苯基磷酰基)曱基]磺酰基}氨基曱酸叔丁酯(7.24 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(120 ml)中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，479 mg),并 将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用冰浴冷却，加入3-丁氧 基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-甲醛(4,00 g),并将该混合物搅拌l小时。将 反应混合物倒入饱和盐水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和 盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(((E)-2-[3-丁 氧基-1-(2,4-二氯千基)-旧-吡唑-5-基]乙烯基}磺酰基)氨基曱酸叔丁酯(610 mg,收率39%),其为无色结晶。熔点152-153。C。 实施例128在水冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，l二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(500 mg), 4-吡咯烷子基(pyrrolidino)吡啶(182 mg)和吡啶(10 ml)的混合物中加入己 酰氯(497 mg),并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物加到1N 盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。在冰冷却下，向剩余物， 4-二曱基氨基吡啶(299 mg), N，N-二异丙基乙基胺(318 mg)和N,N-二曱基乙 酰胺(10ml)的混合物中加入己酰氯(331 mg)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用 1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-3:7， v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到N-(p-[:3-丁氧基-i-p+二氯节基)-iH-吡唑-s-基]乙基}磺酰基)己酰胺(250mg,收率40%)，其为无色结晶。熔点90-92。C。 实施例129在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(500 mg) ， 4-二曱基氨基吡咬(299 mg), N,N-二异丙基乙基胺(318 mg)和N,N-二甲 基乙酰胺(IO ml)的混合物中加入氯曱酸丁酯(336 mg)，并将该混合物在室温 下^E拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-3:7， v/v)，浓缩，并用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯千基)-111-吡唑-5-基]乙基} 磺酰基)氨基曱酸丁酯(420mg,收率67%),其为无色结晶。熔点108-111°C。'H-雨R (300固z， CDC13)5:0.94 (3 H, t， J = 7.2 Hz), 0.95 (3 H, t， J = 7.2 Hz)， 1.30-1.80 (8 H, m), 2.97-3.07 (2 H, m)， 3.58-3,68 (2 H， m), 4.08 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2 H, t, J 二 6.6 Hz), 5.18 (2 H, s), 5.60 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.16(1 H, dd， J = 8.3， 2.1 Hz), 7.39(1 H， d, J = 2.1 Hz)。实施例130在水冷却下，向(E)-2-[l-(2,4-二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺 酰胺(l.OO g), 4-二曱基氨基吡啶(604 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(640 mg)和 N，N-二曱基乙酰胺(20 ml)的混合物中加入氯曱酸丁酯(676 mg)，并将该混合 物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-l:3， v/v),浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到({(E)-2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙烯基}磺酰基)氨基曱酸丁酯(470 mg， 收率38%),其为无色结晶。熔点 137-138。C。实施例131在冰冷却下，向(E)-2-[l-(2,4-二氯爷基)-3-丁氧基-lH-吡唑-5-基]亚乙基磺酰 胺(l.OO g), 4-二甲基氨基p比咬(604 mg)， N，N-二异丙基乙基胺(640 mg)和N,N-二曱基乙酰胺(20 ml)的混合物中加入己酰氯(666 mg)，并将该混合物在室温 下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-3:7, v/v)，浓缩，并用乙 酸乙酯-己烷结晶，得到N-(((E)-2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基] 乙烯基H黄酰基)己酰胺(WOmg，收率67%),其为无色结晶。熔点117-119。C。 实施例132在水冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(181 mg), N，N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N,N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸丙酯(181 mg),并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯千基)-111-吡唑-5-基]乙基}磺 酰基)氨基曱酸丙酯(250mg,收率69%)，其为无色结晶。熔点92-94。C。 实施例133在水冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg), 4-二曱基氨基吡啶(181 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N,N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸异丁酯(202 mg),并将该混合物在室温 下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:7, v/v),浓缩，并用乙 酸乙酯-己烷结晶，得到((2-[3-丁氧基-l-PA二氯节基)-lH-吡唑-S-基]乙基} 磺酰基)氨基曱酸异丁酯(280mg，收率75%)，其为无色结晶。熔点114-116°C。 实施例134在水冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(181 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N，N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸2-曱氧基乙酯(205 mg),并将该混合物 在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯萃耳又。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:19-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到((2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯节基)-lH-吡唑-5-基] 乙基}磺酰基)氨基曱酸2-曱氧基乙酯(280 mg,收率75%)，其为无色结晶。 熔点82-86°C。 实施例135在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯节基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg), 4-二曱基氨基吡啶(181 mg), N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N，N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸戊酯(223 mg)，并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-3:7， v/v),浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-1-(2，4-二氯千基)-1&吡唑-5-基]乙基}磺 酰基)氨基曱酸戊酯(250mg,收率65%)，其为无色结晶。熔点91-93°C。 实施例136在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-P+二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg), 4-二甲基氨基吡啶(181 mg), N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N,N-二甲 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸千酯(252 mg),并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。萃耳又液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙西旨-己烷洗脱(l:19-3:7， v/v),浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯千基)-11"1-吡唑-5-基]乙基}磺 酰基)氨基曱酸千酯(130mg，收率33%)，其为无色结晶。熔点99-101。C。 实施例137在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg), 4-二曱基氨基吡啶(181 mg)， N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N，N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸烯丙酯(allyl chloroformate)(178 mg), 并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:24-3:7, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯苄基)-1H-吡唑-S-基]乙基)磺酰基)氨基曱酸烯丙酯P00mg,收率550/0)， 其为无色结晶。熔点94-95。C。实施例138在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg)， 4-二甲基氨基吡啶(181 mg), N，N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N,N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯甲酸己酯(178 mg),并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩 余物进行硅月交柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-3:7, v/v),浓缩，并用乙 酸乙酯-己烷结晶，得到(p-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙基〉 磺酰基)氨基曱酸千酯(160mg,收率41%)，其为无色结晶。熔点92-95。C。 实施例139在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg), 4-二曱基氨基吡啶(181 mg), N,N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N,N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯曱酸异丙酯(181 mg),并将该混合物在室温 下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色i普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:24-3:7, v/v),浓缩，并用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到((2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙基) 磺酰基)氨基甲酸异丙酯(240mg,收率66%),其为无色结晶。熔点120-121°C。 实施例140在冰冷却下，向2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙磺酰胺(300 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(181 mg), N，N-二异丙基乙基胺(191 mg)和N，N-二曱 基乙酰胺(5 ml)的混合物中加入氯甲酸2,2-二甲基丙酯(223 mg),并将该混合 物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，千燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:24-3:7, v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到({2-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]乙基}磺酰基)氨基曱酸2,2-二曱基丙酯(l50 mg,收率39%),其为无色结 晶。熔点116-118。C。 实施例141在冰冷却下，向3-甲基丁烷-1-磺酰胺(230 mg)，吡啶(156 mg)和曱苯(10 ml) 的混合物中加入三光气(226 mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浸于水浴中，加入[l-(2,4-二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱醇 (400mg), N,N-二异丙基乙基胺(821 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(155 mg)和四氢 吹喃(IO ml),并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向 剩余物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(l:19-l:3,v/v),浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到[(3-曱基丁基)磺酰 基]氨基曱酸[l-(2+二氯苄基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱酯(210 mg,收率 34%),其为无色结晶。熔点104-107°C。 实施例142在水冷却下，向戊烷-1 -磺酰胺(289 tng)，吡啶(196 mg)和甲苯(10 ml)的混合 物中加入三光气(283 mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合 物浸于冰浴中，加入[l-(2,4-二氯节基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱醇(500 mg)，N,N-二异丙基乙基胺(1.03 g)，4-二曱基氨基吡啶(194 mg)和四氢呋喃(10 ml)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:19-1:3, v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(戊基石黄酰基)氨基曱酸 [l-(2,4-二氯卡基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]曱酯(150 mg，收率19%),其为 无色结晶。熔点126-128°C。 实施例143向3-0-[2-氯-4-(三氟曱基)爷基]-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基)丙酸(502 mg)于 四氢呋喃(IO ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(310 mg),并将该混合物在 回流下加热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-l-石黄酰胺 (201 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30 ml),并将该混合物搅拌7 小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、 饱和碳酸氬钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩 余物进行硅胶柱色语，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:4-1:1, v/v),得到白色固体。 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-异丙氧基_111-吡唑-5-基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(39 mg，收率6%)，其为白色结晶。熔点 147.0-149.0°C。 实施例144向3-[3-异丙氧基-l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡唑-5-基]丙酸乙酯(1.09 g)于四氢呋 喃(3.5 ml)和乙醇(3.5 ml)中的溶液中加入1N氬氧化钠水溶液(7.5 ml)，并将 该混合物在50。C搅拌1小时。待冷却至室温之后，加入1N盐酸(7.5 ml), 浓缩，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤两次，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。向所得固体于四氢呋喃(8 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(167 mg)，并将该混合物在回流下加热1.5小时。待冷却至室温之后，向反应混 合物中加入戊烷-1-磺酰胺(115 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25 ml),并将该混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙 酸乙酯。有^L层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-4:1, v/v),得到3-[3-异丙氧基-l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基) 丙酰胺(45mg,收率15%)，其为淡黄色油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5: 0.84-0.94 (3 H, m), 1.24 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.27-1.45 (4 H, m), 1.64-1.81 (2 H, m), 2,66 (2 H， t, J = 7.1 Hz), 3.07 (2 H, t， J = 7.1 Hz), 3.16-3.27 (2 H, m), 4.50-4.65 (1 H, m), 5.16 (2 H， s), 5.48 (1 H, s), 7.30-7,38 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.75-7.85 (1 H, m)， 8.70 (1 H, d, J = 4.1 Hz)。实施例145向[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]乙酸(501 mg)于四氢呋喃(lO ml) 中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(322 mg)，并将该混合物在回流下加热50 分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(215 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30 ml)，并将该混合物搅拌过夜。将反应混 合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:9-l:4,v/v),得到2-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺 酰基)乙酰胺(ni mg,收率25%)为淡橙色固体。'H-画R (300 MHz, CDC13)5: 0.81-1.08 (6 H， m), 1.23-1.90 (10 H， m)， 3.25-3.36 (2 H， m), 3.60 (2 H, s), 4.11 (2 H， t, J = 6.6 Hz), 5.20 (2 H， s), 5.74 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1 H, dd， J = 8.4, 2.0 Hz), 7.39 (1 H， d, J = 2.1 Hz)。实施例146向4-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯千基)-lH-吡唑-5-基]丁酸(1.36 g)于四氢呋喃(15 ml) 中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(891 mg)，并将该混合物在回流下加热1小 时20分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(645 mg) 和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.80 ml)，并将该混合物搅拌6小时。 将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、饱和 碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涂，千燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色镨，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v),得到白色固体。用 乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-[3-丁氧基-1-(2,4-二氯千基)-^-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丁酰胺(989 mg,收率54%)，其为白色结晶。熔点 121.0-122.0。C。 实施例147向5-[3-丁氧基-l-(2，4-二氯节基)-lH-吡唑-5-基]戊酸(433 mg)于四氢呋喃(10 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(312 mg),并将该混合物在回流下加热 30分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(205 mg) 和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25 ml)，并将该混合物搅拌过夜。将 反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层用饱和的氯化铵水溶 液、饱和碳酸氬钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:l，v/v)，得到白色 固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到5-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑 -5_基]_>^-(戊基磺酰基)戊酰胺(290 mg，收率50%)，其为白色结晶。熔点 91陽93。C。实施例148将3-[l-(2+二氯千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基]丙酸(0.50 g)和N,N'-羰基二 咪唑(0.25g)于四氢呋喃(10ml)中的溶液在加热回流下搅拌1小时。待冷却至 室温之后，加入曱磺酰胺(0.15 g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸(8 ml) 和盐水(10ml),并将该混合物用乙酸乙酯萃取(20 mlx2)。有机层用盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(3:l,v/v)，浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[l-(2,4-二氯 千基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-S-基]-N-(曱基磺酰基)丙酰胺(0.53 g,收率86%),其为无色结晶。熔点104-105°C。 实施例149将(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)卡基]-3-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯 酸(405 mg)和N,N'-羰基二咪唑(195 mg)于N,N-二曱基甲酰胺(4 ml)中的溶液 在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(181 mg)和1,8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.179 ml)，并将该混合物在100。C搅拌12小时。 待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸以调节pH至约4。向该混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:20-2:3， v/v),浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯_4_(三氟曱基)节基]_3_(2_曱氧基乙氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙 烯酰胺(278mg，收率52%)，其为无色结晶。熔点130.5-132,5°C。 实施例150将(2E)-3-(3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(500 mg) 和N,N'-羰基二咪唑(250 mg)于N,N-二曱基甲酰胺(5 ml)中的溶液在室温下搅 拌1小时。向该混合物中加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(233 mg)和1,8-二氮杂二 环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.232 ml)，并将该混合物在100。C搅拌12小时。待冷 却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节至约pH4。 向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:20-2:3，v/v),浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(3-丁氧基-l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-lH-吡唑-5-基)-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙 烯酰胺(304mg，收率57%),其为无色结晶。熔点89.5-90.5°C。 实施例151将(2E)-3-[1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸 (500 mg)和N,N'-羰基二咪唑(250 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液在 室温下搅拌1小时。向该混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(233 mg)和1,8-二氮杂 二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.232 ml),并将该混合物在100。C搅拌12小时。待 冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节至约pH 4。向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:20-2:3, v/v),浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-(环丙基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基 磺酰基)丙烯酰胺(345 mg，收率65°/。)，其为无色结晶。熔点M8-1S1。C。 实施例152将(2E)-3-[ 1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-p比唑-5-基]丙烯 酸(500 mg)和N，N'-羰基二咪唑(240 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液 在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入3-曱基丁烷-1 -磺酰胺(224 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.222 ml)，并将该混合物在100。C搅拌12小 时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节 至约pH4。向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(1:20-2:3, v/v),并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结 晶。向所得粗结晶中加入二异丙基醚，将该混合物搅拌1小时，并用曱醇-水重结晶，得到(2￡)-3-[1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(2-曱氧基乙氧基)-1& 吡唑-5-基]-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(292 mg，收率54%),其为无色 结晶。熔点114-116。C。 实施例153将(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]丙烯酸(535 mg)和N,N'-羰基二咪唑(221 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中 的溶液在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入3-曱基丁烷-1 -磺酰胺(206 mg) 和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.203 ml)，并将该混合物在100。C搅拌 12小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 调节至约pH4。向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用 乙酸乙酯-己烷洗脱(l:10-l:2， v/v)，浓缩，所得粗结晶用乙酸乙S旨-己烷重结 晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]-N-[(3-曱基丁基)磺酰基]丙烯酰胺(315 mg，收率45%),其为无色 结晶。熔点149.5-152.5°C。 实施例154将(2￡)-3-[1-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(四氢-2&吡喃-4-基氧基)-1&吡唑-5-基]丙烯酸(535 mg)和N,N'-羰基二咪唑(221 mg)于N,N-二曱基甲酰胺(5 ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入戊烷-1-石黄酰胺(206 mg)和 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.203 ml)，并将该混合物在100。C搅拌12 小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调 节至约pH4。向该混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:10-1:2， v/v)，浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到(2E)-3-[l-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基HH-吡唑-5-基]-N-(戊基石黄酰基)丙烯酰胺(337 11^,收率48%),其为无色结晶。熔 点跳5-161。C。 实施例155将(2E)-3-(l-[2-氯-4-(三氟甲基)千基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-基)丙烯酸(501 mg) 和N,N'-羰基二咪唑(242 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液在室温下搅 拌1小时。向该混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(225 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] ^~一碳-7-烯(0.223 ml),并将该混合物在100。C搅拌12小时。待冷却至室温 之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节至约pH4。向该混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:20-1:2, v/v)，浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-{1-[2-氯_4-(三氟曱基)节基]-3-环丙基-1H-吡唑；基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(313 mg,收率46%)，其为无色结晶。熔点139-140.5°C。 实施例156将3-{1-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-环丙基-11^-吡唑-5-基}丙酸(450 mg)和 N,N'-羰基二咪唑(216 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液在室温下搅拌 1小时。向该混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(201 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯(0.199ml)，并将该混合物在100。C搅拌12小时。待冷却至室温 之后，向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节至约pH4。向该混 合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱 (1:20-1:2， v/v),并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶。所得粗结晶通 过HPLC进行纯化(乙腈:水，含0.01%TFA, 40:60-100:0， v/v)，并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-U-[2-氯-4-(三氟曱基)苄基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(261 mg,收率43%),其为无色结晶。熔点 151.5-153.5。C。 实施例157将3-(l-[2-氯-4-(三氟曱基)千基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-基〉丙酸(450 mg)和 N，N'-羰基二咪唑(216 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液在室温下搅拌 1小时。加入3-曱基丁烷-1-磺酰胺(201 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.199ml)，并将该混合物在100。C搅拌12小时。待冷却至室温之后，向 反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物调节至约pH 4。向该混合物中加 水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:2, v/v), 并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶。所得粗结晶通过HPLC进行 纯化(乙腈:水，含0.01%TFA, 40:60-100:0, v/v),并用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到3-(l-[2-氯-4-(三氟甲基)千基]-3-环丙基-lH-吡唑-5-基卜N-[(3-曱基丁基) 磺酰基]丙酰胺(191 mg，收率31%),其为无色结晶。熔点160.5-162.5°C。 实施例158向(2E)-3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(0.86 g)于乙腈 中的溶液(IO ml)中，加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.74 g), 4-二曱基氨基吡啶(0.47 g)和戊烷-l-磺酰胺(0.43 g),并将该混合物在室温下 搅拌15小时。将反应混合物浓缩，将水倒入所得剩余物中，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l， v/v)。所得粗结晶用 乙酸乙面旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(0.30 g,收率25%),其为无色结晶。熔点 97.5-98.3。C。实施例159将(2E)-3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)笨基]-N-(戊基磺酰基)丙烯 酰胺(165 mg)和10%4巴-碳(40 mg)于曱醇(20 ml)中的溶液在氢气氛和室温下 搅拌2小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 3-[2-(环己基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(151 mg,收率91%)，其为无色结晶。熔点81.0-82.0°C。实施例160向(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(400 mg)于四氢 呋喃(8 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(338 mg),并将该混合物在回流 下加热30分钟。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1,8-二氮杂二环 [5.4.0]-7-十一碳烯(310 mg)和戊烷-l-磺酰胺(215 mg),并将该混合物在60。C 搅拌100小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:l， v/v)，得到(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基^ 黄酰基)丙烯酰胺(147 mg，收率25%)，其为无色 结晶。熔点64.8-66.3。C。 实施例161向(2E)-3-[2-{[ 1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(558 mg)于乙腈(8 ml)和N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的混合液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(334 mg), 4-二曱基氨基吡啶(246 mg)和戊烷-l-磺酰胺(232 mg)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应 混合物中加水，并将该混合物用乙S交乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤， 千燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色镨，并用.乙酸乙酯-己烷洗 脱(3:2， v/v),得到4-(5-(2-曱氧基乙氧基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基] 丙小烯-1—基)苯氧基)哌。定小羧g殳叔丁酯(177mg,收率24%)，其为无色的无 定形固体。!H-NMR (300 MHz， CDC13) 5:0.90 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 1.25-1,47 (4 H, m)， 1.47 (9 H, s), 1.83-1.86 (4 H， m), 1.92-2.00 (2 H, m), 3.26-3.32 (2 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.46-3.54 (2 H, m), 3.74-3.79 (4 H, m), 4.13-4.16 (2 H, m), 4.47-4,53 (1 H, m), 6.43 (1 H， d, J = 15.6 Hz)， 6.51-6.52 (2 H, m), 7.41-7.44 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 15.6 Hz)， 8.12(1 H， brs)。实施例162将4-(5-(2-曱氧基乙氧基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-l-烯-l-基〉 苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(181 mg)和10。/。4巴-碳(40mg)于曱醇(20 ml)中的溶 液在氢气氛和室温下搅拌2小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2， v/v)，得到4-(5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-{3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙基}苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(147mg),其为无色的无定形固体。向所得无色的无定形固体于乙酸乙酯(4 ml) 中的溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2 ml)，并将该混合物在室温下搅拌 2小时。将反应混合物浓缩并干燥，得到(2E)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(哌啶 -4-基氧基)苯基]->^-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(123 mg,收率94%)，其为无色的 无定形固体。!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S:0.84 (3 H， t， J = 7.1 Hz), 1.23-1.31 (4 H, m), 1.50-1.60 (2 H， m), 1.79-1.90 (2 H, m), 2.02-2.13 (2 H， m)， 2.48-2.50 (2 H, m), 2,70-2.75 (2 H, m), 3.10-3.18 (4 H, m), 3.27-3.29 (2 H, m), 3.29 (3 H, s), 3,62-3.64 (2 H， m), 4.02-4.05 (2 H, m)， 4.65-4.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, d， J = 8.2 Hz), 6.61 (1 H， s)， 7.02 (1 H， d, J = 8.2 Hz)， 8.73 (2 H, brs), 11.61 (1 H， brs)。实施例163向(2E)-3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(517 mg)于四氢呋喃 (10 ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(392 mg),并将该混合物在回流下加 热1小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一》友烯(386mg), 4-二甲基氨基吡啶(238mg)和戊烷-l-磺酰胺(374mg),并 将该混合物在回流下加热22小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:l， v/v),得到(2E)-3-[2-(环 己氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(321 mg，收率 44%)，其为无色的无定形固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13) S:0.90 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.45 (6 H, m)， 1.52-1.65 (4 H, m), 1.78-1.90 (4 H, m), 1.97-2.05 (2 H, m), 3.46 (3 H, s), 3,48-3.55 (2 H, m), 3.76-3.77 (2 H， m), 4.13-4.16 (2 H, m), 4.26-4.35 (1 H, m), 6.45-6.53 (3 H， m), 7.40 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 7.70 (1 H， brs), 7.94 (1 H， d, J = 15.6 Hz)。实施例164将(2E)-3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺 (238 mg)和10%钇-碳(40 mg)于曱醇(20 ml)中的溶液在氢气氛和室温下搅拌3 小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(3:7， v/v),得到3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊 基磺酰基)丙酰胺(2Mmg，收率99%)，其为无色结晶。熔点64.1-65.4°C。向(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸(500 mg) 于乙腈(5 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(533 mg),三乙胺(495 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(189mg)和戊烷-l-磺酰胺(239mg)，并将该混合物在 室温下搅拌28小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l， v/v)，得到 (2E)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(四氬呋喃-2-基曱氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基) 丙烯酰胺(489mg，收率69%),其为无色的无定形固体。'H陽丽R (300 MHz, CDC13) 5:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.48 (4 H, m), 1.71-2.20 (6 H, m), 3.45 (3 H， s), 3.45-3.54 (2 H, m), 3.74-3.77 (2 H, m)， 3.85-4.02 (4 H, m), 4.11-4.16 (2 H， m), 4.35-4.42 (1 H， m), 6,52-6.54 (2 H, m), 6,61 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.38 (1 H, d， J = 8.1 Hz)， 7.85 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.56 (1 H, brs)。实施例166将(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基) 丙烯酰胺(319 mg)和10%4巴-碳(40 mg)于曱醇(20 ml)中的溶液在氢气氛和室 温下搅拌2小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:3， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙S旨-己烷重结晶，得 到3_[4_(2_曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙 酰胺(296mg，收率92%)，其为无色结晶。熔点57.8-58.9°C。 实施例167将(2E)-3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2_甲氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯 酰胺(268 mg)和10%钇-碳(41 mg)于曱醇(20 ml)中的溶液在氢气氛和室温下 搅拌2小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酉旨-己烷洗脱(3:7， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(230 mg,收率85%),其为无色结晶。熔点81.7-82.8。C。 实施例168向(2E)-3-[2-[(2,4-二氯节基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(530 mg)于 乙腈(IO ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(461 mg),三乙胺(410mg)， 4-二曱基氨基吡啶(166mg)和戊烷-l-磺酰胺(203 mg)，并将该混合物在 室温下搅拌40小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l,v/v)。所得粗结 晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(385 mg,收率54%)，其为无色结晶。 炫点137.6画138.2。C。 实施例169向(2E)-3-[2-[(2，4-二氯节基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基) 丙烯酰胺(210 mg)于曱醇(15 ml)和四氢呋喃(15 ml)中的混合液中加入钇-活 性炭乙二胺络合物(30mg),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌2小时。滤 出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(1:3， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到3-[2-[(2,4-二氯千 基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(128 mg,收率 60%),其为无色结晶。熔点106.7-108.2。C。 实施例170向(2E)-3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(600 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(6 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(407 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(290 mg)和戊烷-l-磺酰胺(241 mg),并将该混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加水，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥.(MgS04)，并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l， v/v)。所得粗结晶 用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(352 mg，收率43%),其为无色结 晶。熔点119.0-120.3。C。 实施例171向(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(167 mg)于甲醇(10 ml)和四氢吹喃(10 ml)中的混合液中加入 4巴-活性炭乙二胺络合物(20 mg)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌7小 时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯 -己烷洗脱(l:4,v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(l 16 mg, 收率69%)，其为无色结晶。熔点92.2-93.6°C。 实施例172向(2E)-3-H-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱基-2-苯基-l,3-哺唑-4-基)曱氧基]苯基〉 丙烯酸(650 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入2-甲基-6-硝基苯曱酸酐(543 mg),三乙胺(489 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(195 mg)和戊烷-l-磺酰胺(242 mg), 并将该混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水 溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v),得到(2E)-3-{4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱基-2-苯基-1,3-嚅唑-4-基)曱氧 基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(780mg,收率91%)，其为无定形固体。■H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.87 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.27-1.40 (4 H, m), 1.75-1.83 (2 H， m)， 2.43 (3 H， s), 3.40-3.44 (2 H， m), 3.45 (3 H, s)， 3.74-3.78 (2 H, m), 4.16-4,19 (2 H, m)， 5.03 (2 H， s), 6.53-6.58 (2 H, m)， 6.76 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.38-7.48 (4 H， m), 7.85-7.91 (2 H, m)， 7,99-8.02 (2 H, m)。实施例173将PE)-3-H-0曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱基-2_苯基-1,3-嚅唑-4-基)曱氧基]苯 基〉-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(270 mg)和10%4巴-碳(40 mg)于曱醇(30 ml)中的 溶液在氢气氛和室温下搅拌4小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:2， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯 -己烷重结晶，得到3-{4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-曱基-2-苯基-1,3-哺唑-4-基) 曱氧基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(240 mg,收率88%),其为无色结晶。 熔点95.9-96.7°C。 实施例174向(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-硝基-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基〉丙烯酸 (443 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐(309mg), 4-二曱基氨基吡啶(164mg)和戊烷-l-磺酰胺(157mg),并将该 混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-{4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-硝基-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(75mg，收率13%),其为无色结晶。熔点 164.5-165.2。C。 实施例175向(2E)-3-[2-[2-氯-4-(三氟曱基)苯氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(715 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(502mg)， 4-二曱基氨基吡啶(278mg)和戊烷-l-磺酰胺(261 mg),并将该混 合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯 -己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[2-氯-4-(三氟曱基)苯氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(285 mg，收率30%),其为无色结晶。熔点 134.1-135.1。C。 实施例176向(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2- {[4-(三氟曱基)苯基]氨基}苯基)丙烯酸(3 50 mg)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入2-甲基-6-硝基苯曱酸肝(350 mg)，三乙胺 (283 mg), 4-二曱基氨基吡啶(135mg)和戊烷-l-磺酰胺(144mg)，并将该混合 物在室温下搅拌30小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l,v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-{[4-(三氟曱 基)苯基]氨基)苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(M9mg,收率31%)，其为黄色 结晶。熔点142.3陽142,6。C。 实施例177将(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-{[4-(三氟曱基)苯基]氨基}苯基)-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(200 mg)和10%4巴-碳(35 mg)于曱醇(20 ml)中的溶液在氢气氛 和室温下搅拌2小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2，v/v),得到3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-{[4-(三 氟曱基)苯基]氨基)苯基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(101mg,收率50%),其为无 定形固体。iH-雨R (300 MHz, CDC13) 5:0.86 (3 H， t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.38 (4 H, m), 1.62-1.71 (2 H, m), 2.65 (2 H, t， J = 6.5 Hz), 2.88 (2 H， t, J = 6.5 Hz), 3.29-3.34(2 H, m), 3.43 (3 H， s)， 3.71-3.73 (2 H, m), 4.03-4.06 (2 H， m), 6.58 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 8.4， 2.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1 H， d, J = 8.4 Hz)， 7.45 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1 H, s)。 实施例178向(2E)-3-[2-[(5-溴-l,3-噻唑-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(660 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(573 mg),三乙胺 (497 mg), 4-二曱基氨基吡啶(206mg)和戊烷-l-磺酰胺(249mg)，并将该混合 物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:3,v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2￡)-3-[2-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)曱基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(676 mg,收率77%),其为黄色 结晶。熔点88.5-89.1°C。 实施例179向4-(5-(2-曱氧基乙氧基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-l-烯-l-基》 苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02 g)于乙酸乙酯(12 ml)中的溶液中加入4N氯 化氢乙酸乙酯溶液(6ml)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合 物浓缩并干燥，得到(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺盐酸盐(859 mg,收率95%)，其为淡黄色无定形 固体。'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5:0.85 (3 H, t, J = 7.1 Hz)， 1.22-1.40 (4 H, m), 1.60-1.72 (2 H, m)， 1.80-1.95 (2 H， m), 2,10-2.18 (2 H, m), 3.02-3.30 (4 H, m), 3.30 (3 H， s), 3.34-3.48 (2 H, m), 3.64-3.66 (2 H， m), 4.14-4.17 (2 H， m), 4,77-4.82 (1 H, m), 6.57 (1 H， d, J = 15.6 Hz)， 6.66 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 6.75 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1 H， d， J = 15.6 Hz)， 8.62 (1 H, brs)， 8.83 (1 H, brs), 11.76(1 H, s)。实施例180向(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(哌啶4-基氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯 酰胺盐酸盐(175 mg)于吡啶(5 ml)中的溶液中加入乙酸酐(110mg)和4-二曱基 氨基吡啶(45mg),并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩， 向所得剩余物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并以乙酸乙酯-曱醇洗脱(19:l，v/v),得到(2E)-3-[2-[(l-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(110 mg，收率 62%)，其为无定形固体。!H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.90 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 1.25-1.45 (4 H, m)， 1.80-2,06 (6 H, m)， 2.13 (3 H， s), 3.39-3.55 (7 H, m), 3.70-3.74 (1 H, m)， 3.74-3.77 (2 H, m)， 3.85-3.95 (1 H, m)， 4.13-4.16 (2 H, m)， 4.59-4.63 (1 H， m)， 6.51-6.56 (3 H, m)， 7.42 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.91 (1 H， d， J = 15,6 Hz), 8.卯(1H, brs)。实施例181向(2E)-3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯 酰胺盐酸盐(190 mg)于吡啶(5 ml)中的溶液中加入苯曱酰氯(91 mg)和三乙胺 (83 mg),并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，向所得 剩余物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(4:l， v/v),得到(2E)-3-[2-[(l-苯曱酰基哌啶-4-基)氧 基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(163 mg,收率75%)， 其为无色的无定形固体。'H陽固R (300 MHz， CDC13) S:0.89 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.46 (4 H, m),I. 78-2.20 (6 H， m), 3.30-3.55 (6 H， m), 3.55-3.90 (4 H， m), 3.93-4.18 (3 H, m), 4.61-4.65 (1 H, m), 6.45-6.53 (3 H, m), 7.38-7.43 (6 H, m)， 7.96 (1 H, d, J = 15.9 Hz)， 8.54 (1 H， s)。实施例182向(2￡)-3-[2-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)曱基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(260 mg)于1，2-二甲氧基乙烷(6 ml)中的溶液中加入二羟基苯 基硼烷(84mg)， 2N碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯基膦)钇(0)(56mg),并将 该混合物在回流下加热7小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中，并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓 缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)，得到 (2E)-3-{4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(5-苯基-l ,3-噻唑-2-基)曱基]苯基〉-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺(135mg,收率52%)，其为淡黄色无定形丄H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.39 (4 H, m), 1.78-1.88 (2 H, m)， 3.43 (3 H, s), 3.43-3.49 (2 H， m), 3.73-3.76 (2 H, m)， 4.13-4.16 (2 H, m), 6.49 (1 H, d， J = 15.9 Hz)， 6.86-6.92 (2 H, m), 7.31-7.44 (6 H, m)， 7.51 (1 H， d， J = 9.0 Hz)， 7.86 (1 H, d, J = 15.9 Hz)， 8.59 (1 H， s)。实施例183向2-{[3-氯-5-(三氟曱基)畎啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯曱醛(1.40 g) 于乙酸(7 ml)中的溶液中加入丙二酸乙酯(2.46 g)和吡咯烷(3.73 g),并将该混 合物在100。C搅拌72小时。向反应混合物中加入1N盐酸(1.5 ml)和水(14 ml)， 并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入所得混合物中，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7， v/v)，得到 (2E)-2-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)亚苄基]丁 酸(450 mg),其为棕色油状物。向所得油状物于乙腈(8 ml)中的溶液中加入 2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(276 mg)，三乙胺(275 mg), 4-二甲基氨基吡啶(101 mg) 和戊烷-1-磺酰胺(126 mg),并将该混合物在室温下搅拌18小时。向反应混 合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得 到(2E)-2-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)亚苄 基]-N-(戊基磺酰基)丁酰胺(63 mg,收率3%),其为无色结晶。熔点 104.5-105.6。C。 实施例184向(2E)-3-[2-([2-氯-4-(三氟曱基)笨基]氨基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 (487 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基笨甲酸酐(449 mg),三乙 胺(370mg), 4-二甲基氨基吡啶(144mg)和戊烷-l-磺酰胺(177mg),并将该混 合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)。 所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([2-氯-4-(三氟曱基)苯基] 氨基^4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(255 mg,收率 39%)，其为黄色结晶。熔点173.5-174.8°C。实施例185向(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-曱基-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}丙烯 酸乙酯(630 mg)于四氢呋喃(8 ml)和乙醇(8 ml)中的混合液中加入1N氢氧化 钠水溶液(3.5ml)，并将该混合物在60。C搅拌1小时。冷却之后，将反应混 合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将7jc倒入所得混合物中，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 所得剩余物用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-曱基 -5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}丙烯酸(383 11^),其为淡黄色结晶。将所得结晶 溶解于乙腈(IO ml),并加入2-曱基-6-硝基苯曱酸肝(411 mg)，三乙胺(305 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(126mg)和戊烷-l-磺酰胺(156mg)，且将该混合物在 室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l，v/v)。所得粗结 晶用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-甲基-5-硝 基吡啶-2-基)氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(n8mg,收率35%),其为 无色结晶。熔点148.0-150.3。C。 实施例186向(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2- {[6-(三氟曱基)哒嗪-3 -基]氧基}苯基)丙烯酸 乙酯(483 mg)于四氢呋喃(12 ml)和乙醇(8 ml)中的混合液中加入1N氢氧化钠 水溶液(2.5ml),并将该混合物在室温下搅拌5小时。冷却之后，将反应混合 物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩， 得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2- {[6-(三氟曱基)哒嗪_3-基]氧基}苯基)丙烯 酸(353 mg)，其为无色结晶。将所得结晶溶解于乙腈(10ml),加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(377mg)，三乙胺(280mg), 4-二甲基氨基吡啶(113 mg)和戊烷 -1-磺酰胺(139 mg)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中 加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水 和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色语，并用乙 酸乙酉旨-己烷洗脱(2:3， v/v),得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-([6-(三氟曱基) 哒嗪-3-基]氧基)苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(U0mg,收率20%)，其为无 色的无定形固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.42 (4 H, m), 1.75-1.84 (2 H, m)， 3.37-3.42 (2 H， m), 3.43 (3 H, s), 3.72-3.75 (2 H, m), 4.12-4.15 (2 H, m), 6.32 (1 H, d， J = 15.6 Hz), 6.77 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.89 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz)， 7.45 (1 H， d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1 H， d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 15.6 Hz)， 7.88 (1 H, d， J = 9.0 Hz)， 8.32 (1 H， s)。实施例187向(2E)-3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯 酸(358 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基笨曱酸肝(324 mg)，三 乙胺(275 mg) ， 4-二甲基氨基吡啶(113 mg)和戊烷-1 -磺酰胺(i 3 8 mg)，并将该 混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物进行硅月交柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:2， v/v)。 所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧 基]-4-(2—曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(421 mg,收率 88%),其为黄色结晶。熔点97.0-98.0。C。 实施例188向(2￡)-2-[2-[(3,5-二氯口比啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)亚苄基]丁酸(325 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(332 mg),三乙胺 (247 mg), 4-二甲基氨基吡啶(98 mg)和戊烷-l-磺酰胺(130 mg)，并将该混合 物在室温下搅拌44小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7， v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-2-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-甲氧基乙氧基)亚节基]-N-(戊基^ 黄酰基)丁酰胺(363 mg,收率84%),其为无色 结晶。熔点118.0-118.4。C。 实施例189向(2E)-3-[2-[(2，4-二氯苯曱酰基)氨基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(304 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(359 mg),三乙胺 (235 mg), 4-二曱基氨基吡啶(99 mg)和戊烷-1-磧酰胺(136 mg),并将该混合 物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l,v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2，4-二氯-N-(5-(2-曱氧基乙氧 基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-l-烯-l-基)苯基)苯曱酰胺(160 mg，收率40%),其为无色结晶。熔点176.8-177.1°C。 实施例l卯
向(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱基丙烯 酸(338 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-贿基苯曱酸酐(312 mg),三 乙胺(265mg)， 4-二曱基氨基吡啶(100mg)和戊烷-l-磺酰胺(130mg),并将该 混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3， v/v)。 所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧 基]—4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱基-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(394 mg,收率 84%),其为黄色结晶。熔点116.0-116.8°C。 实施例191
向(2E)-3-[2-[(2,4-二氟苯曱酰基)氨基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(366 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(369 mg)，三乙胺 (340 mg), 4-二曱基氨基吡啶(120 mg)和戊烷-l-磺酰胺(157 mg)，并将该混合 物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将 该混合物用乙酸乙酯萃:f又。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l， v/v)。所得粗 结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2,4-二氟-N-(5-(2-甲氧基乙氧 基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-l-烯-l-基)苯基)苯曱酰胺(158 mg，收率32%),其为无色结晶。熔点140.0-140.8°C。 实施例192
向(2E)-3-[2-({5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-曱基吡啶-2-基}氧基)-4-(2-甲氧基乙 氧基)苯基]丙烯酸(256 mg)于乙腈(8 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱 酸酐(244 mg),三乙胺(180mg), 4-二甲基氨基吡啶(76 mg)和戊烷-l-磺酰胺 (99mg)，并将该混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入饱和的 氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色:^普，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[6-(5-(2-曱氧基乙 氧基)-2-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-l-烯-l-基》苯氧基)-5-曱基吡啶 -3-基]氨基曱酸叔丁酯(288 mg，收率86%),其为黄色结晶。熔点 149.5-150.2oC。 实施例193
向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-《2-[(三异丙基曱硅烷基) 氧基]乙氧基}苯基)丙烯酸(7.90 g)于乙腈(30 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.51 g), 4-二曱基氨基吡啶(2.59 g)和1-戊磺 酰胺(2.19g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水 溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱 色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:20-1:4, v/v)，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟 曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-[(三异丙基曱硅烷基)氧基]乙氧基》苯基)-N-(戊基 磺酰基)丙烯酰胺(4.50 g，收率46%)，其为白色固体。用二异丙基醚-己烷重 结晶，得到白色粉末。熔点106-108°C。
'H画丽R (300 MHz， CDC13) S:0,89 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 0.98-1.17 (21 H， m), 1.21-1,49 (4 H， m)， 1.70-1.92 (2 H, m), 3.35-3.56 (2 H, m), 3.91-4.19 (4 H， m)， 6.37 (1 H， d， J = 15.8 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7， 2.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.72-7.83 (2 H, m), 8.03 (1 H, d， J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz)。
实施例194
在冰冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-羟基乙氧 基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(252 mg)于吡啶(2 ml)中的溶液中加入乙 酸酐(0.088 ml),并将该混合物搅拌l小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氲 钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干 燥，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:l， v/v)。 所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2-(3-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基H-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯氧基)乙酸乙 酯(237mg,收率87%)，其为白色结晶。熔点141-144°C。 实施例195
向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙烯酸(0.79 g)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳 二亚胺盐酸盐(541 mg), 4-二曱基氨基吡啶(398 mg)和戊烷-l-磺酰胺(269 mg),并将该混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱， 并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:20-l:4， v/v)，得到白色固体。用乙醚-己烷重结晶， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)卩比啶-2-基]氧基)-4-(四氢呋喃-2-基曱氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(202 mg，收率20%),其为白色粉末。熔点 126.5-128.5。C。 实施例196
向(2EKH2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-[2-(l,3-二氧戊环-2_基)乙 氧基]苯基}丙烯酸(1.00 g)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐(541 mg), 4-二曱基氨基吡啶(398 mg)和戊烷-l-磺酰胺 (328 mg),并将该混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:20-1:4, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己 烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(1,3-二氧 戊环-2-基)乙氧基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(194mg,收率15%)，其为 白色粉末。熔点116-118°C。 实施例197
向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙 烯酸(l.OO g)于乙腈(12ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(782mg), 4-二曱基氨基吡啶(374mg)和戊烷-l-磺酰胺(295 mg)，并 将该混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙面旨-己烷洗脱(1:20-1:2, v/v),得到白色固体。用乙醚-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]-N-(戊 基磺酰基)丙烯酰胺(M0mg，收率12%)，其为白色粉末。炫点80.5-82.5。C。 实施例198向(2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-乙氧基-1-(乙氧基曱基) 乙氧基]苯基}丙烯酸(831 mg)于乙腈(12ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱 氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(652 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(312 mg)和戊烷-l-磺 酰胺(257 mg),并将该混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入 1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠 水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:20-l:4，v/v)，得到白色固体。用二异丙基 醚-己烷重结晶，得到(2EKH2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[2-乙 氧基-l-(乙氧基甲基)乙氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(397 mg,收率 38%)，其为白色粉末。熔点83-85.5。C。
'H-画R (300固z, CDC13) 5:1.26-1.44 (7 H， m)， 1.46-1,70 (4 H, m)， 1.70-2.04 (4 H, m), 3.45 (3 H， s)， 3.73-3.76 (2 H， m), 4.11-4.14 (2 H, m)， 4.20-4.32 (3 H， m), 6.38-6.52 (3 H, m), 7.42 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 7.93 (1 H， d, J = 16.2 Hz)。
所得粗结晶按与实施例198相同的条件用乙醚-己烷重结晶，得到结晶。 该结晶的X-射线粉末衍射图用Cu-Ka射线(管电压40KV;管电流50 mA) 作为辐射源和RINT2100型Ultima+ (Rigaku Corporation)测量，并示于图3 。
X-射线粉末衍射的数据(主峰)
衍射角2e(。)间距d值(埃)
4.2021.0
6.9212.8
11.37.80
12.57.06
19.04.68
20.74.28
22.93.88
24.73.60
实施例199
将(2E)-3-(l-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]曱基)-3-异丙氧基-lH-吡唑-5-基) 丙烯酸(220 mg), N,N'-羰基二咪唑(137 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(6.0 ml)的混合物在室温下搅拌1小时，加入戊烷-1-磺酰胺(102 mg)和1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(129 mg)，并将该混合物在100°C搅拌4小时。待冷却至 室温之后，将反应混合物加到1N盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅月交柱色 谱，并用乙酸乙西旨-己烷洗脱(1:19-1:2, v/v)，得到(2E)-3-(l-([3-氯-5-(三氟曱 基)p比啶-2-基]曱基}-3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(30 mg,收率10%),其为淡黄色油状物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89 (3 H， t， J = 7.2 Hz), 1,22-1.49 (10 H, m), 1.75-1.90 (2 H, m)， 3.40-3.51 (2 H, m), 4.61-4.74 (1 H, m), 5.58 (2 H, s), 6.07 (1 H, s)， 6.34 (1 H， d, J = 15,3 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 7.91-7.96 (1 H, m)， 8.61-8.65 (1 H, m), 8.74 (1 H， m)。实施例200在冰冷却下，向{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰基}氨基曱酸叔丁酯(9.03 g)于 N,N-二曱基曱酰胺(l50 ml)中的溶液中加入氢化钠(60%于油中，2.28 g),并将 该混合物在氩气氛和室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冰冷却，加入 l-(2，4-二氯千基)-3-(甲氧基甲氧基)-lH-吡唑-5-曱醛(4.80 g)于N,N-二曱基曱 酰胺(40ml)中的溶液，并将该混合物在氩气氛和0。C下搅拌1小时。将反应 混合物倒入饱和的氯化纳水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用 水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谙，用乙 酸乙酯-己烷洗脱(1:9-2:1, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到 (((E)-2-[l-(2,4-二氯苄基)-3-(曱氧基曱氧基)-lH-p比唑-5-基]乙烯基H黄酰基)氨 基曱酸叔丁酯(3.16g,收率42%),其为无色结晶。熔点139-140°C。 实施例201向(2E)-3-[2《3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(l.OO g)于四氢呋喃(25 ml)中的溶液中加入N，N'-羰基二咪唑(604 mg),并 将该混合物在回流下加热1小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中 加入3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(0.57 g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (0.70 ml),并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于 乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(15:85-9:1， v/v),得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丙烯酰胺(138 mg，收率 10%),其为白色无定形物。化NMR (300 MHz, CDC13)S:2.01-2.16 (2 H， m), 3.30 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 3.47 (2 H， t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.64 (2 H, m), 3.70-3.82 (2 H, m), 4.06-4.20 (2 H， m), 6.38 (1 H, d, J = 15.6 Hz)， 6.68-6.76 (1 H， m)， 6.91 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz)， 7.60 (1 H, d， J = 8.9 Hz), 7.79 (1 H, d， J = 15.6 Hz)， 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz) 8.25(1 H， dd, J = 2,l,0.9Hz)。实施例202向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-异丙氧基苯基)丙酸(0.50 g)于 四氢呋喃(15 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(340 mg),并将该混合物在 回流下加热1小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入3-曱氧基 丙烷-1-磺酰胺(0.31 g)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.40ml)，并将该 混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将浓缩物溶解于乙酸乙酯。有机层 用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并 浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-l:l， v/v)， 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)->1-[(3-曱氧基丙基)磺酰基]丙酰胺(4.12 g，收率 99%)，其为白色结晶。熔点114-115°C。 实施例203在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-1-醇(499 mg)于二氯曱烷(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入3-曱基-l-丁基胺(0.40ml)，并将该混合物在 室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯 稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(1:19-1:1, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷然后用乙醇-水重结晶， 得到{[(3-曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(85mg, 收率12%)，其为白色结晶。 熔点123.0-123.5。C。H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.14 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.84-2.00 (2 H, m),2.56 (2 H, t, J = 7.4 Hz)， 3.15-3.27 (2 H， m), 3.44 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.55-3.62 (1 H, m), 3.73 (2 H， dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.09 (2 H， dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.14 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 5.40 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.68 (1 H, d， J = 2,6 Hz)， 6.83 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.19 (1 H， d, J = 8,7 Hz), 7.47 (1 H， s), 8.01 (1 H, d， J = 2.1 Hz)， 8.27 (1 H, dd， J = 2.1, 0.9 Hz)。 实施例204在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-1-醇(497 mg)于二氯甲烷(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入2-异丙氧基乙基胺(0.40ml),并将该混合物 在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙 酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙 基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酯(730 mg，收率97%)，其为白色结晶。熔点 113.5-114.0oC。所得粗结晶在与实施例204相同的条件下用乙S孚-己烷重结晶，得到结 晶。该结晶的X-射线粉末衍射图用Cu-Kcx射线(管电压40KV;管电流 50 mA)作为辐射源和RINT2100型Ultima+ (Rigal(u Corporation)测量，并示 于图4。X-射线粉末衍射的数据(主峰)衍射角26(°) 7.74 11.0 15.518.720.823.9 27,5间距d值(埃;) 11.4 8.01 5.70 4.75 4.27 3.72 3.24实施例205向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-1-醇 (495 mg)于N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(296 mg),并将该混合物在40。C搅拌1小时。待使之冷却至室温之后，向反应混 合物中加入N-(4-曱基环己基)磺酰胺(254 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳 -7-烯(0.30 ml),并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩，得到淡黄色固体。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯 -己烷洗脱(1:19-2:3^ )，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(4-曱基环己基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(323 mg,收率43%),其为白色结晶。熔点 121.5-121,8°C。 实施例206在冰冷却下，向3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基!-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-1-醇(504 mg)于二氯曱烷(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30ml)， 并将该混合物搅拌l小时。加入2-苯基乙基胺(0.40ml),并将该混合物在室 温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀 释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-1:1， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-苯基乙基)氨基]磺 酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]丙酯(596mg,收率76%),其为白色结晶。熔点110-113°C。 实施例207向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-l-醇 (493 mg)于N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(291 mg),并将该混合物在40。C搅拌1小时。待使之冷却至室温之后，向反应混 合物中加入N-[2-(2-噻吩基)乙基]磺酰胺(275 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳—7-烯(0.30ml)，并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩，得到淡黄色固体。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯 -己烷洗脱(1:19-45:55, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磧酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(319mg，收率41%)，其为白色结晶。 熔点117.5-118.0°C。 实施例208在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-1-醇(483 mg)于二氯曱烷(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.15 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30ml)， 并将该混合物搅拌l小时。加入2-吡啶-2-基乙基胺(0.40 g),并将该混合物 在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合 物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:9-9:l,v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(439mg,收率58%),其为白色粉末。熔点 91-93。C。^隱NMR (300 MHz， CDC13)5:1.78-1.97 (2 H, m)， 2.53 (2 H, t， J = 7.4 Hz), 3.06 (2 H, t, J = 6.2 Hz)， 3.43 (3 H, s)， 3.52 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2 H, dd， J = 5.5, 4.0 Hz), 3.98-4,15 (4 H， m), 6.37 (1 H, br. s.), 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1 H, dd， J = 8.5， 2.6 Hz)， 7.09-7.21 (3 H， m), 7.61 (1 H， ddd, J = 7.6， 7.6， 1.9 Hz)， 7,99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.49 (1 H, dd， J = 5.1, 1,9 Hz)。所得粗结晶在与实施例208相同的条件下用乙酸乙酯-己烷重结晶，得 到结晶。该结晶的X-射线粉末衍射图用Cu-Koc射线(管电压40 KV;管电 流50 mA)作为辐射源和RINT2100型Ultima+ (Rigaku Corporation)测量， 并示于图5中。X-射线粉末衍射的数据(主峰) 衍射角2e(°) 间距d值(埃)17.3 20.1 20.7 22.7 23.75.12 4.42 4.30 3.91 3.75实施例209向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-甲基 丙酸(495 mg)于二氯曱烷(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺(242mg), 4-二曱基氨基吡啶(252mg)和戊烷-l-磺酰胺(243 mg),并 将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗 涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 面旨-己烷洗脱(1:19-1:1, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-甲基 -N-(戊基磺酰基)丙酰胺，其为白色结晶。熔点136.5-138.0°C。 实施例210向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱氧 基丙酸(512 mg)于二氯曱烷(10 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺(269 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(278 mg)和戊烷-l-磺酰胺(266 mg), 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(l:9-65:35,v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得 到白色结晶。所得结晶进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:9-1:2， v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱氧基-N-(戊基磺酰基)丙酰 胺(154mg，收率23%),其为白色结晶。熔点76.0-78.0°C。 实施例211向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基丙烯酸(220 mg)于二氯曱烷(10 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨4-二曱基氨基吡啶(299 mg)和戊烷-l-磺酰胺(106 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19-l:l， v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己炕重结 晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-2-曱基-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(158mg,收率55%)，其为白色结晶。 熔点108-111。C。 实施例212在水冷却下，向^(氨基磺酰基)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧 基}_4_(2_甲氧基乙氧基)苯基]丙酰胺(201 mg)于四氢呋喃(20 ml)中的溶液中 加入三苯基膦(143 mg)， l-丁醇(0.10 ml)和偶氮二羧酸二乙酯40%-曱苯溶液 (0.30 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得剩余 物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:1， v/v),得到 白色固体。其进行^ 威性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(单独的己烷至 单独的乙酸乙酯)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-(氨基 磺酰基)-^丁基-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酰胺(30mg,收率13%)，其为白色结晶。熔点102-103。C。 实施例213在冰冷却下，向N-(氨基磺酰基)-3-P-([3-氯-S-(三氟曱基)吡啶-l基]氧 基}_4-(2_甲氧基乙氧基)苯基]丙酰胺(201 mg)于四氢呋喃(20 ml)中的溶液中 加入三苯基膦(143 mg)， 2-曱氧基乙醇(0.10 ml)和偶氮二羧酸二乙酯40%-甲 苯溶液(0.30ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-65:35, v/v)，得到白 色固体。其进行碱性硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:19至单独的乙 酸乙酯，v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-(氨基磺酰 基)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基M-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺(65mg，收率29%),其为白色结晶。熔点101.0-101.rC。 实施例214向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酸 (507 mg)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺(0.25 g), 4-二曱基氨基吡啶(335 mg)和N-戊基磺酰胺(202 mg),并将该混合 物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至9:l,v/v)，得到白色固体。所得固体进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-l:4，v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙酰胺(14 mg,收率2%)，其为白色结晶。熔点 153.0-153.5。C。!H-雨R (300 MHz, CDCl3)5:0.85-0.93 (3 H， m), 1.20-1.37 (4 H， m), 1.47 (2 H, tt, J = 7.3， 7.2 Hz), 2.57 (2 H， t, J = 7.2 Hz)， 2.71 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 2.92 (2 H, t, J = 7.3 Hz)， 3.42 (3 H, s), 3.68-3,74 (2 H, m), 4.03-4.08 (2 H, m), 4.99 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.55 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.78 (1 H， dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.19 (1 H, d， J = 8.5 Hz)， 8.07 (1 H， d， J = 2.3 Hz)， 8.35 (1 H, dd， J = 2.0, 0.8 Hz), 8.76 (1 H, s)。实施例215向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(837 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(515mg), 4-二曱基氨基吡啶(385 mg)和N-戊基磺酰胺(336mg)，并 将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-7:3， v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。该结晶用乙 醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基 乙氧基)笨基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙烯酰胺(104 mg,收率9°/。)，其为白色 结晶。熔点120陽122。C。 实施例216向(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(300 mg)于二氯曱烷(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺(0.20g), 4-二曱基氨基吡啶(236 mg)和戊烷-l-磺酰胺(115 mg)，并 将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和」暖酸氢钠水溶液及饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-45:55,v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到pZ)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2_基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(139 mg，收率35%),其为白色结晶。熔点 104-106。C。实施例217向(2￡)-3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5_(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙烯酸(789 mg)于乙腈(6 ml)中的溶液中加入1-乙基 -3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(356 mg), 4-二曱基氨基吡啶(209 mg)和 戊烷-l-磺酰胺(176mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中 加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酯-己烷洗脱(l:19-2:3， v/v)，得到pE"-(4-0([叔丁基(二苯基)曱硅烷基] 氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)^-(戊基磺酰基) 丙烯酰胺(515mg,收率54%),其为无色的固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到作为二水合物的白色结晶。熔点108.0-108.5。C。 实施例218向(冗)-3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基)苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(490 mg)于四氢呋喃(6 ml) 中的溶液中加入四正丁基氟化铵1.0M-四氢呋喃溶液(1.20 ml)，并将该混合 物在50。C搅拌20分钟。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙 酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(15:85至单独的乙S交乙酯, v/v)，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺一水 合物(234mg,收率69%),其为白色结晶。熔点112.5-112.8°C。 实施例219在冰冷却下，向(2￡)-3-[2-(4-氨基苯氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙 酯(0.92 g)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入氯化铜(513 mg)和亚硝酸叔丁酯 (0.45 ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用28。/。w/w氨水、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(单独的己烷至1:1, v/v)。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己 烷洗脱(l:19-2:3， v/v),得到橙色油状物。向所;浮油状物于四氩呋喃(l ml)和乙醇(l ml)中的溶液中加入1N氢氧化 钠水溶液(2.5 ml),并将该混合物在50。C搅拌30分钟。待使之冷却至室温之 后，向反应混合物中加入1N盐酸(2.5ml),并将该混合物用乙酸乙酯稀释。 有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。向所得剩余物于乙腈(2 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(339 mg), 4-二曱基氨基吡啶(208 mg)和戊烷-l-磺酰胺(142 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的己烷至1:1， v/v)，得到无色油状物。所得剩余 物进行反相高效液相色谱，并以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v)，得到 3-[2-(4-氯苯氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺半水合物 (30mg，收率2%),其为淡黄色油状物。化麵R (300 MHz, CDC13)5: 0.83-0.92 (3 H, m), 1.21-1.41 (4 H, m), 1.65-1.78 (2 H, m), 2.61 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (2 H， t， J = 7.4 Hz), 3.26-3.37 (2 H, m), 3.41 (3 H, s), 3,69 (2 H， dd, J = 5.5， 3.8 Hz), 4.01 (2 H, dd， J = 5.6, 3.9 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.61-6.72 (1 H， m), 6.86-6.93 (2 H， m)， 7.16 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.32 (2 H， m)。然后，得到淡黄色固体。用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-苯氧基苯基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(44 mg，收率4%),其 为白色结晶。熔点70.4-70.5°C。实施例220向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(409 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(311 mg), 4-二曱基氨基吡啶(198 mg)和N-(2-笨基乙基)磺酰胺 (195mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基)-2-曱基-N-([(2-苯基乙基) 氨基]磺酰基}丙烯酰胺(246 mg,收率42%)，其为白色结晶。熔点 147.0-147.5。C。 实施例221向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(216 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(154 mg), 4-二曱基氨基吡啶(102 mg)和N-(3-曱氧基丙基)磺酰胺 (102mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有才几层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基H-异丙氧基苯基)-N-([(3-曱氧基丙基)氨基] 磺酰基}-2-曱基丙烯酰胺(79 mg，收率27%)，其为白色结晶。熔点 120.0-121.0。C。 实施例222向(2E)-3-(2- {[3-氯-5-(三氟甲基)败啶-2-基]氧基} -4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(215 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(155 mg), 4-二甲基氨基吡咬(108 mg)和N-(2-异丙氧基乙基)磺酰 胺(106 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-己烷重结晶，得到 (2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基)-N-很2-异丙 氧基乙基)氨基]磺酰基}-2-曱基丙烯酰胺(160 mg，收率54%),其为白色结晶。 熔点137.5-137.7°C。 实施例223向(2E)-3-(2- {[3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基} -4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(210 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(170 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(110 mg)和N-(4-曱基环己基)石黄酰胺 (88mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-(2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基H-异丙氧基苯基)-2-曱基-N-U(4-曱基环己 基)氨基]磺酰基}丙烯酰胺(130 mg，收率49%),其为白色结晶。熔点 176.8-177.2。C。 实施例224向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(218 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(161 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(107 mg)和N-戊基磺酰胺(75 mg), 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三 氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙烯 酰胺(176mg，收率69%),其为白色结晶。熔点137.8-138.5°C。 实施例225向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(210 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(159 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(112 mg)和N-[2-(2-噻吩基)乙基]磺 酰胺(89mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基-N-(([2-(2-噻吩基) 乙基]氨基H黄酰基)丙烯酰胺(181 mg，收率69%),其为白色结晶。熔点 130-131。C。实施例226向(2E)-3-[2- {[3-氯_5_(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(220 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(172 mg), 4-二曱基氨基吡咬(117 mg)和N-戊基磺酰胺(74 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基-N-[(戊基 氨基)磺酰基]丙烯酰胺(167 mg，收率65%),其为白色结晶。熔点152.5-153.0。C。 实施例227向(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-甲基丙烯酸(218 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(163 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(109 mg)和N-(3-曱氧基丙基) 磺酰胺(102mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到 (2E)-3陽[2-{[3-氯巧-(三氟曱基)吡啶_2_基]氧基}-4陽(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-([(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基)-2-曱基丙烯酰胺(83mg,收率28%),其 为白色结晶。熔点121-122°C。 实施例228向(2E)-3-P-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基》4-0甲氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(420 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(276 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(167 mg)和N-(2-苯基乙基)磺酰胺(188 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:19-45:55,v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。 用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}丙烯酰胺(75 mg,收率 13%)，其为白色结晶。熔点85.0-85.5。C。 实施例229向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(419 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(304 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(193 mg)和4-氯苯石黄酰胺(174 mg), 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-N-[(4-氯苯基)磺 酰基]-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酰胺(386mg,收率72%),其为白色结晶。熔点182.0-182.5。C。实施例230向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(270 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(181 mg)，4-二曱基氨基吡啶(114 mg)和4-氯苯磺酰胺(114 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2￡)->^-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-2-甲基丙烯酰胺(194 mg,收率54%),其为白色结晶。熔点 145.7-145.8。C。 实施例231向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基M-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(216 mg)于乙腈(2.5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(163 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(143 mg)和N-(四氢呋喃-2-基曱基) 磺酰胺(106mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-己烷重结晶，得到 (2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基 -N-([(四氢呋喃-2-基曱基)氨基]磺酰基》丙烯酰胺(119 mg，收率39%)，其为 白色结晶。熔点125.3-126.5。C。 实施例232向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(424 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(319mg)， 4-二甲基氨基吡啶(218mg)和3-氯苯磺酰胺(191mg),并 将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合 物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-N-[(3-氯苯基)磺酰 基]-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯 酰胺(587 mg,收率100%),其为白色结晶。熔点157.0-158.0。C。 实施例233向(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(446 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 石友二亚胺盐酸盐(327 mg)， 4-二曱基氨基吡卩定(192 mg)和3-氯苯磺酰胺(179 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-N-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酰胺(250 mg，收率44%)，其为白色结晶。熔 点89隱92。C。实施例234向(2E)-3-[2- {[3 -氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(845 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(635 mg), 4-二曱基氨基吡咬(331 mg)和4-(三氟曱基)苯石黄酰胺 (446 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]_>1-{[4-(三氟曱基)笨基]磺酰基}丙烯酰胺(794 mg,收率64%),其为白色 结晶。熔点186.3-186.5。C。 实施例235向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(834 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(516 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(331 mg)和2-氯苯磺酰胺(383 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-N-[(2-氯苯基)磺 酰基]-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)败啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酰胺(822mg,收率70%)，其为白色结晶。熔点168-169°C。 实施例236向(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(833 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(529 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(343 mg)和对曱苯磺酰胺(372 mg),并将该混合物在室温下搅拌过^复。向反应混合物中加入IN盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用IN盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯_5_(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-[(4-甲基苯基) 磺酰基]丙烯酰胺(831 mg，收率73%),其为白色结晶。熔点102.5-106.5°C。 实施例237向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(843 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(629 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(346 mg)和4-氟苯磺酰胺(350 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5陽(三 氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]->^-[(4-氟苯基)磺酰基]丙 烯酰胺(670mg,收率58%),其为白色结晶。熔点183.0-184.0。C。 实施例238向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(843 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(600mg), 4-二甲基氨基吡啶(352mg)和苯石黄酰胺(307mg),并将 该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤 并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(苯基磺酰基)丙烯酰胺(774 mg，收率71%),其为白色结晶。熔点135.5-136.0。C。 实施例239向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(206 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(276mg), 4-二曱基氨基吡啶(97mg)和2-吡咬磺酰胺(71mg),并将 该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤 并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱 基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(吡啶-2-基磺酰基)丙烯酰胺(36mg,收率13%),其为云母状结晶。熔点164.0-165.0。C。 实施例240向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)化啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(846 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(620 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(339 mg)和3-吡咬磺酰胺(314 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5陽(三 氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(吡啶-3-基磺酰基)丙烯 酰胺(557 mg，收率51%)，其为白色结晶。熔点165-167°C。 实施例241向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(851 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(573 mg), 4-二曱基氨基吡啶(336 mg)和间曱苯磺酰胺(375 mg), 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三 氟曱基)p比啶-2-基]氧基H-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(3-曱基苯基)磺酰基] 丙烯酰胺(737 mg，收率63%),其为白色结晶。熔点147.0-147.5°C。 实施例242向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(837 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(625 mg), 4-二曱基氨基吡啶(339 mg)和3-氰基苯磺酰胺(369 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]-N-[(3-氰基苯基)磺酰基]丙烯酰胺(931 mg，收率80%)，其为白色结晶。 熔点195-197。C。 实施例243向(2E)-3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(837 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(632 mg), 4-二曱基氨基吡啶(332 mg)和三氟曱磺酰胺(306 mg)， 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯_5_(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(三氟甲基)磺 酰基]丙烯酰胺(428mg,收率39%),其为白色结晶。熔点125.5-128.0。C。 实施例244向(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基丙烯酸(860 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(795 mg), 4-二曱基氨基吡啶(316 mg)和2,2,2-三氟乙磺酰 胺(320 mg),并将该混合物在室温下搅拌过4艾。向反应混合物中加入1N盐 酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]丙烯酰胺(905 mg,收率80%)，其为白色结晶。熔点 159.0-159.5°C。 实施例245向(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-甲基丙烯酸(871 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(814 mg), 4-二曱基氨基吡啶(355 mg)和三氟曱磺酰胺 (305 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2￡)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2-曱基-N-[(三氟 甲基)磺酰基]丙烯酰胺(980 mg,收率86%)，其为白色结晶。熔点 146.0-147.0。C。 实施例246向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙 烯酸(840 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(634 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(370 mg)和2，2,2-三氟乙磺酰胺(324mg),并将该混合物在室温下搅拌过^艾。向反应混合物中加入IN盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用IN盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到(2E)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-[(2,2,2-三氟乙 基)磺酰基]丙烯酰胺(847 mg,收率76%)，其为白色结晶。熔点146.0-147.5。C。 实施例247向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(曱基磺酰基)丙氧基] 苯基}丙烯酸(474 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(373 mg), 4-二曱基氨基吡啶(186 mg)和戊烷-l-磺酰胺 (144 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并滤集所生成的固体并用水洗涤，得到白色固体。用乙醇-水重结晶，得到 (2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]氧基V4-[3-(曱基磺酰基)丙氧基]苯 基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(326 mg，收率56%),其为白色结晶。熔点 194-196。C。实施例248向(2E)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(3-羟基-3-曱基丁氧基)苯 基]丙烯酸(446 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(360 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(230 mg)和戊烷-l-磺酰胺(150 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-3:2， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-羟基-3-曱基丁氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(242 mg，收率42%)，其为白色结晶。熔点 135.5-136.0oC。 实施例249向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-[3-(甲氧基曱氧基)-l,l-二 曱基丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(975 mg)于四氢呋喃(2.5 ml)和乙醇(2.5 ml)中 的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.0 ml),并将该混合物在50。C搅拌30分 钟。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入IN盐酸(5.0 ml),并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。向所得油状物于乙腈(10ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(767 mg), 4-二曱基氨基吡啶(293 mg)和戊烷-l-磺酰胺(262 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:19-1:1， v/v)。所得剩余物进行反相高效液相色谱，并 以乙腈-水洗脱(2:3至单独的乙腈，v/v)，得到(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基) 他啶-2-基]氧基M-[3-(曱氧基曱氧基)-l，l-二曱基丙氧基]苯基卜N-(戊基磺酰 基)丙烯酰胺P22mg,收率21%),其为无色的油状物。'H-NMR (300固z, CDCl3)5:0.73-0.97 (3 H， m)， 1.18-1.36 (4 H, m)， 1.38 (6 H, s)， 1.65-1.89 (2 H, m)， 2.03 (2 H, t， J = 7,1 Hz)， 3.35 (3 H， s), 3.37-3.54 (2 H， m), 3.74 (2 H, t, J = 7.2 Hz)， 4.61 (2 H， s), 6.45 (1 H, d， J = 15.6 Hz)， 6.77 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.80 (1 H， d, J = 15.6 Hz), 7.92-8.08 (1 H， m)， 8.18-8.29 (1 H， m)。实施例250向(2E>3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯 基]丙烯酸(3.62 g)于乙腈(40 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(3.21 g)， 4-二曱基氨基吡啶(1.54 g)和戊烷-l-磺酰胺(1.27 g), 并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-1:1, v/v)。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:4-l:l，v/v)。所 得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:9-9:1, v/v)。剩余物用 二异丙基醚研磨，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-羟 基-2-曱基丙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺-0.10 二异丙基醚-0.19乙酸 乙酯络合物(424 mg,收率9%)，其为白色固体。用丙酮-己烷重结晶，得到 白色结晶，其为0.23丙酮溶剂化物。熔点98-100。C。'H-雨R (300 MHz， CDCl3)5:0.86-0.94 (3 H, m), 1.21-1.45 (4 H, m), 1.34 (6 H, s)， 1.70-1.92 (2 H， m), 2.08 (1 H, s)， 3.23—3.56 (2 H, m), 3.82 (2 H， s), 6.38 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 6.71 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.91 (1 H, dd， J = 8.8, 2.5 Hz),7.61 (1 H, d， J = 8.8 Hz)， 7.78 (1 H， d, J = 15.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.25(1 H, dd， J = 2.2, 0.8 Hz)。 实施例251向(2E)-3 - [2- {[3 -氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(3 -曱氧基丙氧基)苯基]丙 烯酸(439 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(356 mg), 4-二曱基氨基吡啶(206mg)和戊烷-l-磺酰胺(151 mg), 并将该混合物在室温下搅拌过^_。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:19-l:l， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟 曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺 (149mg,收率26%),其为白色结晶。熔点116.5-118.0°C。 实施例252向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-2,2-二 曱基丙酸(1.21 g)于四氢呋喃(25 ml)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(877 mg),并将该混合物在回流下加热1小时。待使之冷却至室温之后，向反应 混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(817 mg)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (0.80 ml),并将该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(单独的 己烷至2:3， v/v),得到3-[2-{[3-氯_5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧基}-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]-2,2-二曱基-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(1.51 g,收率96%),其为无 色的油状物。'H-画R (300顧z， CDCl3)5:0.82-0.95 (3 H, m)， 1.25 (6 H, s), 1.28-1.48 (4 H， m), 1.75 (2 H, tt, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.76 (2 H, s), 3.34-3.42 (2 H, m), 3.43 (3 H， s), 3,73 (2 H, dd, J = 5.4， 3.9 Hz)， 4.09 (2 H, dd, J = 5.5， 4.0 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.82 (1 H， dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1 H， br. s.), 8.01 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, dd， J = 2.1， 0.9 Hz)。实施例253于室温下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-2,2-二曱基-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(1.23 g)于曱醇(2 ml)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(2.12 ml),并将反应混合物浓缩。所得剩余物用冷曱 醇洗涤，得到{3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-2,2-二曱基丙酰基K戊基磺酰基)氮烷(azanide)化钠(982 mg，收率 77%)，其为白色结晶。熔点190.5-191.0°C。 实施例254向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[3-(2-曱氧基乙氧基)丙氧 基]苯基}丙烯酸(2.45 g)于乙腈(50 ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二曱氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.97 g), 4-二曱基氨基吡啶(1.26 g)和戊烷-l-磺酰胺 (788 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(2-曱氧基乙氧基)丙氧基] 苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(1.70 g，收率54%)，其为白色结晶。熔点 103.0-105.0°C。 实施例255向(2E)-3-卩-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[3-(2-曱氧基乙氧基)丙氧 基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(569 mg)于四氢呋喃(10 ml)和曱醇(10 ml) 中的溶液中加入钇-活性炭乙二胺络合物(61 mg),并将该混合物在氢气氛和 室温下搅拌12.5小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将所得剩余物溶解 于四氢呋喃(10ml)和曱醇(10ml)，加入4巴-活性炭乙二胺络合物(131 mg)，并 将该混合物在氢气氛和室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液， 得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。所得结晶进行硅 胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:9-2:3, v/v),得到白色固体。用乙酸乙 酯-己烷重结晶，得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[3-(2-曱氧 基乙氧基)丙氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(8mg，收率1%),其为白色结 晶。熔点95.0-95.8。C。 实施例256向(2E)-3-(2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶J-基]氧基)4-P-0曱氧基乙氧基)乙氧 基]苯基}丙烯酸(1.86 g)于乙腈(50 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.55 g), 4-二曱基氨基吡啶(0.99 g)和戊烷-l-磺酰胺 (611 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用IN盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基] 苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(l.Ol g,收率42%),其为白色结晶。熔点 81.0-83.0°C。实施例257向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-[2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧 基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(280 mg)于四氢呋喃(10 ml)和曱醇(10 ml) 中的溶液中加入把-活性炭乙二胺络合物(60 mg)，并将该混合物在氢气氛和 室温下搅拌8小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到白色固体。用乙酸 乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶。所得结晶进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(l:19-3:2， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 3-{2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基]苯 基)-N-(戊基石黄酰基)丙酰胺(26 mg,收率9%)，其为白色结晶。熔点 76.0隱77,5。C。实施例258向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙酸 (437 mg)于乙腈(10 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(403 mg), 4-二曱基氨基吡啶(179mg)和戊烷-l-磺酰胺(153mg)，并将 该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤 并浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷然后用乙醇-水重结晶，得到 3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-N-(戊基 磺酰基)丙酰胺(351 mg，收率62%),其为白色结晶。熔点115.0-115.2°C。 实施例259向(2E)-3-(2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-[3-(环丙基曱氧基)丙氧基] 苯基}丙烯酸乙酯(0.66 g)于四氢呋喃(3 ml)和乙醇(3 ml)中的溶液中加入lN 氬氧化钠水溶液(4ml)，并将该混合物在50。C搅拌1小时。待使之冷却至室 温之后，向反应混合物中加入1N盐酸(4 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。 有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到淡黄色油状 物。向所得油状物于乙腈(10ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(415 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(269 mg)和戊烷-l-磺酰胺(164 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(1:19-1:1， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基^4-[3-(环丙基曱氧基)丙氧基]苯基卜N-(戊基 磺酰基)丙烯酰胺(301 mg，收率46%),其为白色结晶。熔点124-125。C。实施例260在冰冷却下，向(2E)-3-[2-[(2,4-二氯苄基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)-3-曱基苯 基]丙烯酸(86 mg)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入三乙胺(59 iil)和2-曱基-6-硝 基苯曱酸酐(109mg)，并将该混合物搅拌30分钟。然后，加入4-二曱基氨基 吡啶(51 mg)和戊烷-l-磺酰胺(32 mg)，并将该混合物搅拌过夜，同时使之冷 却至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。 有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到白色 固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(2，4-二氯苄基)氧基]-4-(2-曱 氧基乙氧基)-3-曱基苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺一水合物(37 mg,收率 32%),其为白色结晶。熔点149-152。C。在实施例261~实施例423中，对于反相制备性HPLC，采用装有YMC CombiPrep Pro C18, 50x20 mm, S-5 |_im色i普柱(Gilson)的UniPoint system, 并将该混合物用含0.1%三氟乙酸的乙腈-水洗脱(5:95-100:0， v/v)。实施例261将[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]曱醇(30 mg)于二氯曱烷(0.50 ml)中的溶液冷却至0。C,加入氯磺酰基异氰酸酯(12.5 mg)于二氯曱烷(0.50 ml)中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合 物中加入吡咬(19.0 mg)于二氯曱烷(0.50 ml)中的溶液，并将该混合物在0。C 下进一步搅拌30分钟。加入异丙胺(14.2 mg)于二氯曱烷(0.50 ml)中的溶液， 并将该混合物进一步搅拌过夜，同时升温至室温。将反应混合物用二氯曱烷 (3.0 ml)和水(2.0 ml)萃取，利用PTFE管(聚四氟乙烯膜处理管，Whatman制 造)分馏，并浓缩二氯曱烷层。将剩余物溶解于DMSO(0.50ml),并通过反相 制备性HPLC进行纯化。向目标级分中加入5。/。碳酸氢钠水溶液(1.0ml),并将该混合物浓缩。向剩余物中加入水(1.0ml),将该混合物用乙酸乙酯(3.5 ml) 萃取，并通过PresepTMdehydrating (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.制造) 进行分级。水层用乙酸乙酯(3.5ml)萃取。合并乙酸乙酯层，并将该混合物用 鼓氮设备浓缩，得到[(异丙基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡 啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯(25 mg,收率57%)。 LC-MS纯度 100%, m/z二540[M-H"]，保留时间=1.89分钟。!H-NMR (400 MHz, CDC13)5:1.06 (6 H, d， J = 6.4 Hz)， 3,38-3.47 (1 H, m)， 3.42 (3 H, s), 3.69-3.75 (2 H, m), 4.05-4.13 (2 H, m), 4.99-5.10 (3 H, m), 6.67 (1 H， d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1 H， d， J = 6.6 Hz), 7.41 (1 H， d, J = 8.6 Hz)， 7.97 (1 H， d, J= l,7Hz)， 8.23 (1 H， s)。按与实施例261相同的方式，使醇[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基}_4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]曱醇，3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-l-醇，3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙-l画醇，3陽[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-l.-醇和 3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙-l-S享，与各种胺反 应，得到实施例262~实施例423的化合物。实施例262{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率33%, LC-MS纯度100%, m/z=542[M-Pf ]，保留时间=1.68分钟。实施例263{[(2-氰基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率55%, LC-MS纯度95%， m/z=551[M-H+],保留时间=1.73分钟。实施例264[(叔丁基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率50%, LC-MS纯度95%, m/z:554[M-tT]，保留时间=1.95分钟。实施例265{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5_(三氟曱基^比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率16%， LC-MS纯度100%， m/z二556[M-H^，保留时间=1.71分钟。 实施例266{[(2-曱氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率58%, LC-MS纯度100%, m/z:556[M-H^],保留时间=1.77分钟。实施例267[(环戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率30%, LC-MS纯度95%, mA^566[M-H^],保留时间=1.95分钟。实施例268{[(1-乙基丙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率55%, LC-MS纯度100%, m/z=568[M-H+],保留时间=2.01分钟。实施例269{[(3-曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率52%, LC-MS纯度100%, m/z二568[M-H^],保留时间=1.98分钟。实施例270{[(1,2-二甲基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率56%, LC-MS纯度100%， m/z=568[M-H+]，保留时间二2.00分钟。实施例271{[(1-曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)卡酯收率58%， LC-MS纯度100%, m/z:568[M-H^，保留时间=2.00分钟。实施例272{[(4-羟基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)节酯收率22。/o，LC-MS纯度100%, m/z二570[M-tf]，保留时间=1.74分钟。实施例273[(环己基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)节酯收率19%, LC-MS纯度lOOQ/o, m/z二580[M-tf]，保留时间=2.00分钟。 实施例274{[(四氢呋喃-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)节酯收率54%, LC-MS纯度100%, m/z二582[M-H^，保留时间=1.81分钟。实施例275{[(1,3-二曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率570/0, LC-MS纯度100%， m/z二582[M-H^，保留时间=2.05分钟。实施例276({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} -4-(2-甲氧基乙氧基)千酯收率23%, LC-MS纯度100%, m/z二583[M-H^，保留时间=1.67分钟。实施例277{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率62%, LC-MS纯度100%, m/z=5 84 [M-f]，保留时间=1.88分钟。实施例278({[ 1 -(甲氧基曱基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率59%，LC-MS纯度93%, m/z=584[M-H+],保留时间=1.91分钟。实施例279{[(3-乙氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-甲氧基乙氧基)千酯收率57°/。， LC-MS纯度100%, m/z=584[M-H+],保留时间=1.87分钟。实施例280({[3-(曱硫基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率67%， LC-MS纯度100%, m/z:586[M-H^],保留时间=1.88分钟。实施例281-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率46%, LC-MS纯度100%， m/z=588[M-H+],保留时间=1.91分钟。 'H陽雇R (400 MHz, CDC13)5:3.39 (3 H， s), 3.64-3.74 (2 H, m)， 3.93-4.03 (4 H, m), 4.89 (2 H, s), 5.49 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.08-7.18 (5 H, m)， 7.32 (1 H， d, J = 8.3 Hz)， 7,88 (1 H， s), 8.16 (1 H， s)。 实施例282{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率10%, LC-MS纯度100%, m/z二555[M-Hl保留时间=1.63分钟。实施例283{[(环己基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z二594[M-H^，保留时间=2.05分钟。实施例284[(环庚基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基>比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率37%, LC-MS纯度100%, m/z二594[M-H^，保留时间=2.05分钟。实施例285{[(4-曱基环己基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率44%, LC-MS纯度100%， m/z二594[M-H4],保留时间=2.06分钟。实施例286{[(3-异丙氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率74%， LC-MS纯度95%, m/z:598[M-H^，保留时间=2.00分钟。实施例287{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率61%,LC-MS纯度100。/。，m/^602[M-H^，保留时间=1.95分钟。实施例288({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)卡酯收率58%, LC-MS纯度100%, m/z二608[M-H^]，保留时间=2.03分钟。 实施例289{[(2-氧代氮杂庚环-3-基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率51%, LC-MS纯度100%, m/z=609[M-ET],保留时间=1.80分钟。实施例290[(2,3-二氢-lH-茚-2-基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基卜4_(2_甲氧基乙氧基)苄酯收率63%, LC-MS纯度100%, m/z二614[M-H^，保留时间=2.00分钟。实施例291[(2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)"比啶-2-基] 氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)卡酯收率55%, LC-MS纯度100%, m/z-614[M-tf]，保留时间=2.02分钟。实施例292[(1,2,3,4-四氩萘-1 -基氨基)磺酰基]氨基曱酸2- {[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基] 氧基} _4_(2-甲氧基乙氧基)千酯收率56%， LC-MS纯度100%, m/z=628[M-H+]，保留时间=2.05分钟。实施例293{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}_4_(2-曱氧基乙氧基)千酯收率70%, LC-MS纯度95%, m/z=618 [M-f]，保留时间=1.94分钟。 实施例294{[(4-曱氧基苄基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率66%, LC-MS纯度95%, m/z=618 [M-lf]，保留时间=1.92分钟。实施例295({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率41%, LC-MS纯度100%, m/z=623[M-H+],保留时间=1.76分钟。实施例296(吡咯烷-1 -基磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱 氧基乙氧基)千酯收率65%, LC-MS纯度95%, m/z-552[M-H^],保留时间=1.95分钟。 实施例297(哌啶-l-基磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)千酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z:566[M-H"]，保留时间=1.99分钟。 实施例298{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率58%, LC-MS纯度100%, m/z:570[M-H"]，保留时间=1.89分钟。实施例299[(4—曱基哌啶小基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2_基]氧 基卜4_(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率46%， LC-MS纯度100%, m/z二580[M-tf]，保留时间=2.05分钟。实施例300[(二丙基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率57%， LC-MS纯度100%, m/z-582[M-H^，保留时间=2.15分钟。实施例301{[乙基(2-曱氧基乙基)氨基戶黄酰基}氨基曱酸2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率62%, LC-MS纯度100%, m/z二584[M-H"]，保留时间=1.97分钟。实施例302(硫代吗啉-4-基磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)节酯收率49%, LC-MS纯度97%, m/z二584[M-H^,保留时间=1.88分钟。实施例303{[环己基(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基"比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)卡酯收率61%, LC-MS纯度100%， m/z=594[M-H^，保留时间=2.15分钟。 实施例304([(2R)-2-(曱氧基曱基)p比咯烷-l-基]磺酰基〉氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率54%， LC-MS纯度95%, m/z二596[M-H^，保留时间=1.95分钟。实施例305([(2S)-2-(曱氧基甲基)吡咯烷-l-基]磺酰基)氨基曱酸2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡 啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率61%, LC-MS纯度95%, m/z:596[M-lT],保留时间=1.95分钟。实施例306([(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率51°/。， LC-MS纯度95%, m/z=596[M-lT],保留时间=1.85分钟。实施例307(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率47%, LC-MS纯度100%, m/z=600[M-H+],保留时间=1.97分钟。实施例308{[苄基(甲基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基H-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率51 %， LC-MS纯度100%, m/z二602[M-H"]，保留时间=2.03分钟。 实施例309{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟甲基)。比啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率3%, LC-MS纯度100%, m/z=609[M-PT]，保留时间=1.70分钟。实施例310{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基曱酸2-U3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4_(2-曱氧基乙氧基)千酯收率30%, LC-MS纯度100%, m/z二609[M-H4]，保留时间=1.70分钟。 实施例311{[3-(乙酰基氨基"比咯烷-1-基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率37%, LC-MS纯度100%, m/z=609[M-ir],保留时间=1.70分钟。 实施例312({[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} _4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率33%, LC-MS纯度100%, m/z=569[M-H+],保留时间=1.67分钟。 实施例313[(哌啶-l-基氨基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5_(三氟曱基)吡啶-2_基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率5%, LC-MS纯度90%, m/z二581[M-H^，保留时间=1.65分钟。实施例314({[3-(二曱基氨基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率53%， LC-MS纯度100%， m/z=583[M-H+],保留时间=1.67分钟。实施例315{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率31%， LC-MS纯度100%， m/z二595[M-tf]，保留时间=1.70分钟。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)S: 1.89-2.00 (4 H， m), 3.07 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.24 (4 H, m)， 3.26-3.33 (2 H, t， J = 6.9 Hz)， 3.44 (3 H， s), 3.72-3.75 (2 H, m), 4.09-4,12 (2 H, m), 4.92 (2 H， s), 6.68 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.88 (1 H， dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.6 Hz)， 7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1 H, d， J = 1.2 Hz)。实施例316{[(吡啶-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2- {[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率50%, LC-MS纯度100%， m/z二589[M-H^],保留时间=1.77分钟。实施例317{[(吡啶-4-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率49%, LC-MS纯度100%, m/z二589[M-H^],保留时间=1.72分钟。实施例318{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率58%， LC-MS纯度100%, m/z=603[M--],保留时间=1.80分钟。实施例319{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} _4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率67%, LC-MS纯度100%, m/z=603[M-H+]，保留时间=1.75分钟。实施例320{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基'} _4-(2-甲氧基乙氧基)千酯收率54%， LC-MS纯度100%， m/z:603[M-H^],保留时间=1.77分钟。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5:2.61 (2 H， d， J = 3.7 Hz), 3.00-3.09 (2 H, m), 3.39 (3 H， s), 3.62-3.69 (2 H， m), 3,93-4.00 (2 H, m), 4.89 (2 H, s), 5.45-5.57 (1 H， m), 6.58 (1 H， d， J = 2.2 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1 H, m), 7.33 (2 H， d， J = 8.8 Hz), 7.87 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 8.14 (1 H, d， J = 1.0 Hz), 8.25-8.34 (2 H, m)。实施例321({[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)磺酰基)氨基曱酸2-{[3_氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率41%, LC-MS纯度100%, m/z二606[M-H4]，保留时间=1.70分钟。实施例322{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)千酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z=611 [M-lf ]，保留时间=1.72分钟。实施例323{[(2-苯胺基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苄酯收率49°/。， LC-MS纯度100%, m/z=617[M-g],保留时间=1.91分钟。实施例324[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]氨基曱酸2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)节酯收率20%, LC-MS纯度100%, m/z:581[M-H^],保留时间=1.67分钟。 实施例325[(异丙基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯收率51%, LC-MS纯度100%, m/z-568[M-H^],保留时间=1.96分钟。实施例326{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率46%， LC-MS纯度100%, m/z二570[M-ET],保留时间=1.76分钟。实施例327{[(2-氰基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率64%, LC-MS纯度95%, m/z:579[M-lT],保留时间=1.79分钟。实施例328[(叔丁基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}_4-(2-曱氧基乙氧基)笨基]丙酯收率52%, LC-MS纯度100%, m/z:582[M-H^，保留时间=2.02分钟。 tH-NMR (400廳z， CDC13)5:1.30 (9 H， s), 1.86-1.94 (2 H, m), 2.52 (2 H, t:J = 7.5 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.69-3.75 (2 H, m)， 4.05-4.13 (4 H, m), 5.08 (1 H, s),6.67(1 H, d, J = 2.5Hz)， 6.81 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.17(1 H, d, J = 8.6Hz)，7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H， s)。 实施例329{[(3-羟基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基}—4_(2-曱氧基乙氧基)笨基]丙酯收率470/0, LC-MS纯度100%, m/z=584[M-H+]，保留时间=1.78分钟。实施例330{[(2-曱氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基] 氧基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率65%， LC-MS纯度90%, m/z二584[M-tf]，保留时间=1.85分钟。实施例331[(环戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率58%, LC-MS纯度100%, m/z:594[M-H^],保留时间=2.02分钟。实施例332{[(1-乙基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率62%， LC-MS纯度100%， m/z=596[M-H+],保留时间=2.08分钟。实施例333{[(3-曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基} _4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%， LC-MS纯度100%， m/z=596[M-H+],保留时间=2.06分钟。实施例334{[(1,2-二曱基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} _4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率58%, LC-MS纯度100%， m/z二596[M-H""]，保留时间=2.07分钟。 实施例335{[(1-曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%, LC-MS纯度100%, m/z=596[M-H+],保留时间=2.08分钟。实施例336{[(4-羟基丁基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率45%, LC-MS纯度100%, m/z-598[M-H4]，保留时间=1.80分钟。实施例337[(环己基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2_{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率60%， LC-MS纯度100%， m/z二608[M-H^，保留时间=2.07分钟。实施例338{[(四氢呋喃-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶 -2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率66%， LC-MS纯度100%, m/z二610[M-H^，保留时间=1.88分钟。实施例339{[(1,3-二曱基丁基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率57%, LC-MS纯度100%， m/z:610[M-PT],保留时间=2.13分钟。实施例340({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率25%, LC-MS纯度100%, m/z二611[M-H^，保留时间=1.74分钟。实施例341{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率56%, LC-MS纯度100%， m/z=612[M-H+],保留日十间=1.94分钟。实施例342({[1-(曱氧基曱基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶 -2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率54%, LC-MS纯度95%, m/z=612[M-H+],保留时间=1.98分钟。实施例343{[(3-乙氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基} _4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率57%, LC-MS纯度100%, m/z=612[M-I^],保留时间=1.94分钟。实施例344({[3-(曱硫基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基] 氧基}—4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%, LC-MS纯度100%， m/z=614[M-W],保留时间=1.96分钟。实施例345[(苄基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率57%,LC-MS纯度100%, m/z=616[M-H+],保留时间=1.99分钟。实施例346{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率16%, LC-MS纯度100%, m/z-583[M-tf]，保留时间=1.68分钟。 实施例347{[(环己基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率61%, LC-MS纯度100%， m/z=622[M-lf],保留时间=2.13分钟。实施例348[(环庚基氨基)磺酰基]氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度100%， m/z-622[M-H^，保留时间=2.13分钟。 H-画R (400 MHz, CDC13)5:1.34-1.60 (10 H， m)， 1.87-1.96 (4 H， m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H， s), 3.38-3.46 (1 H, m), 3.70-3.75 (2 H， m), 4.05-4.14 (4 H, m), 5.00-5.09 (1 H,m), 6.68 (1 H， d, J = 2.2 Hz)， 6.82 (1 H, dd, J =8.6, 2.5 Hz)， 7.18 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8.00 (1 H， d, J = 2.0 Hz), 8,26 (1 H, s)。 实施例349[(环庚基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率58%， LC-MS纯度100%, m/z=622[M-H+],保留时间=2.13分钟。实施例350{[(3-异丙氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率53%， LC-MS纯度100%, m/z二626[M-H^，保留时间=2.00分钟。实施例351{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率54%, LC-MS纯度100%， m/z二630[M-H^，保留时间=2.03分钟。实施例352({[2-(2_噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率47%， LC-MS纯度100%， m/z^636[M-Pf]，保留时间=2.00分钟。实施例353{[(2-氧代氮杂庚环-3-基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度90%, m/z:637[M-H"]，保留时间=1.81分钟。 实施例354[(2，3-二氢-lH-茚-2-基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率54%, LC-MS纯度100%, m/z=642[M-HT],保留时间=2.04分钟。实施例355[(2，3-二氢-lH-茚-l-基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率51%, LC-MS纯度100%， m/z=642[M-HT],保留时间=2.08分钟。实施例356[(1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率51%, LC-MS纯度100%, m/z:656[M-H^，保留时间=2.11分钟。实施例357{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-P- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4_(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率47%， LC-MS纯度100%， m/z二646[M-H^，保留时间=2.00分钟。 'H画NMR (400固z, CDC13)5:1.77-1.89 (2 H, m)， 2.50 (2 H， t, J = 7.2 Hz)， 3.42 (3 H, s), 3.38-3.47 (2 H， m), 3.65-3.73 (2 H, m)， 3.98-4.08 (6 H, m)， 5.53-5.65 (1 H, m)， 6.66 (1 H， d, J = 2.5 Hz)， 6,76-6.86 (3 H, m), 6.92 (1 H, t, J = 7.1 Hz)， 7.13 (1 H, d， J = 8.6 Hz)， 7.23 (2 H， t， J = 7.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1 H, s)。 实施例358{[(4-曱氧基苄基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48°/。， LC-MS纯度100%, m/z=646[M-H+],保留时间=1.98分钟。 实施例359({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)败啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯收率40%, LC-MS纯度82%， m/z=651[M-H+],保留时间=1.80分钟。实施例360(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率57%, LC-MS纯度100%, m/z-580[M-H^],保留时间=2.00分钟。实施例361(哌啶-1-基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基).处啶-2-基]氧基}-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%, LC-MS纯度100%， m/z二594[M-H^，保留时间=2.05分钟。实施例362{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他 咬-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%， LC-MS纯度100%， m/z二598[M-lT],保留时间=1.95分钟。 实施例363[(4_曱基哌啶-1-基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基} _4—(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率46%, LC-MS纯度94%, m/z二608[M-KT]，保留时间=2.11分钟。实施例364[(二丙基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z二610[M-H^，保留时间=2.19分钟。实施例365{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z二612[M-H^]，保留时间=2.02分钟。实施例366(硫代吗啉-4-基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} _4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%, LC-MS纯度100%, m/z二612[M-H^，保留时间=1.94分钟。实施例367{[环己基(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧 基} _4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率60%, LC-MS纯度100%, m/z^622[M-ET]，保留时间=2.19分钟。 实施例368([(m)-2-(曱氧基曱基)吡咯烷-l-基]磺酰基〉氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率52%, LC-MS纯度100%, m/z=624[M-ET]，保留时间=2.01分钟。 实施例369([(2S)-2-(曱氧基曱基)吡咯烷-l-基]磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲 基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率59%, LC-MS纯度100%, m/z=624[M-H+],保留时间=2.01分钟。 实施例370([(2R,6S)-2，6-二曱基吗啉-4-基]磺酰基)氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡 啶-2-基]氧基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酯收率55%, LC-MS纯度100%, m/z-624[M-H^，保留时间=1.92分钟。实施例371(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率56%, LC-MS纯度100%, m/z=628[M-H+],保留时间=2.04分钟。实施例372([苄基(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率57%, LC-MS纯度100%, m/z=630[M-H+],保留时间=2.10分钟。实施例373 ,{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率6%, LC-MS纯度100%, m/z=637[M-H+],保留时间=1.76分钟。实施例374{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率47%, LC-MS纯度100%, m/z:637[M-ET]，保留时间=1.77分钟。 实施例375{[3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度100%, m/z-637[M-H""]，保留时间=1.77分钟。 实施例376({[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率49%,LC-MS纯度100%, m/z二597[M-H^，保留时间=1.72分钟。实施例377({[3-(二曱基氨基)丙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率39%, LC-MS纯度100%, m/z=611[M-ir]，保留时间=1.72分钟。实施例378{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基"比啶 -2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度100%, m/z=623 [M-tf],保留时间=1.74分钟。 实施例379{[(吡啶-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率43%, LC-MS纯度100%, m/z二617[M-H^]，保留时间=1.83分钟。 实施例380{[(吡啶-4-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱S交3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基] 氧基} _4-(2_曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度100%， m/z=617[M-H^]，保留日于间=1.78分钟。 实施例381{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率49%， LC-MS纯度100%, m/z二631[M-fT]，保留时间=1.87分钟。 实施例382{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度100%, m/z二631[M-;rf"],保留日于间=1.81分钟。 实施例383{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率43%， LC-MS纯度100%, m/z=631 [M-H+],保留时间=1.83分钟。 实施例384(([3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基H黄酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡 啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率39%, LC-MS纯度100%， m/z=634[M-H+]，保留时间=1.76分钟。实施例385{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)。比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率46%, LC-MS纯度100%, m/z二639[M-H^，保留时间=1.77分钟。 实施例386{[(2-苯胺基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基] 氧基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率47%, LC-MS纯度89%， m/z=645[M-H+],保留日于间=1.97分钟。 实施例387[(4_曱基哌溱小基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧 基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率36%, LC-MS纯度100%, m/z二609[M-H^],保留时间=1.72分钟。实施例388[(戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯 收率21%, LC-MS纯度100%， m/z=499[M-H+],保留时间=2.11分钟。 实施例389{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酯收率13%, LC-MS纯度100%, m/z-515[M-lT],保留时间=2.06分钟。 实施例390{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]丙酯收率16%， LC-MS纯度100%, m/z=533[M-KT],保留时间=2.14分钟。 实施例391({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率12°/。， LC-MS纯度100°/。， m/z=539[M-H+]，保留时间=2.13分钟。 实施例392{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酯收率19%,LC-MS纯度87%， m/z二549[M-H^，保留时间=2.09分钟。 实施例393({[2-(2-曱氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率18%， LC-MS纯度100%, m/z=5 63 [M-KT],保留时间=2.10分钟。 实施例394{[(2,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酯收率23%, LC-MS纯度100%， m/z二609[M-H"]，保留时间=2.26分钟。 实施例395{[(1,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酯收率30%, LC-MS纯度100%, m/z二609[M-H^，保留时间=2.23分钟。 ^-雨R (400 MHz, CDC13)5:1.30-1.42 (2 H, m)， 1.45-1.68 (4 H, m), 1.69-1.79 (4 H， m), 1.88-1.97 (2 H， m)， 2.45-2.52 (2 H, m)， 3.01-3.09 (1 H， m), 3.12-3.18 (1 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71-3.76 (2 H, m), 3.79-3.84 (1 H, m), 3.86-3.91 (1 H, m), 4.05-4.11 (2 H， m), 4.18-4,25 (1 H, m)， 4.59-4.67 (1 H, m), 5.59-5.67 (1 H， m)， 6.34-6.40 (1 H， m)， 6.50 (3 H, d， J = 2.2 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-7.08 (3 H， m), 7.14-7.24 (7 H, m)。 实施例396{[(p比啶-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]丙酯收率23%， LC-MS纯度81%, m/z二520[M-H^，保留时间=2.03分钟。 实施例397{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率27。/o,LC-MS纯度100%, m/z:534[M-H^]，保留时间=2.04分钟。 实施例398({[(5-曱基他嗪-2-基)曱基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率28%, LC-MS纯度100%, m/z二535[M-lT],保留时间=1.99分钟。 实施例399{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环己氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]丙酯收率20%, LC-MS纯度100%, m/z二501[M-H^，保留时间=2.08分钟。 实施例400[(戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基] 丙酯收率57%, LC-MS纯度88%, m/z:471[M-H^，保留时间=2.05分钟。 实施例401{[(2-异丙氧基乙基)氨基]石黄酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基甲氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率37%， LC-MS纯度100%， m/z:487[M-H^],保留时间=2.04分钟。 实施例402{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙酯收率36%， LC-MS纯度100%, m/z=505[M-ET],保留时间=2.05分钟。 实施例403({[2-(2-瘗吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率50%, LC-MS纯度100%, m/z=511[M-H+],保留时间=2.07分钟。 实施例404{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-甲氧基乙 氧基)苯基]丙酯收率48%, LC-MS纯度89%， m/z=521 [M-f],保留时间=2.04分钟。 实施例405)乙基]氨基)磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率46%， LC-MS纯度100%， m/z-535[M-H^，保留时间=2.06分钟。 实施例406U(2,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基>4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率70%, LC-MS纯度100%, m/z-581[M-H^，保留时间=2.12分钟。 'H-画R (400 MHz, CDC13)5:0.23-0.31 (2 H， m), 0.49-0.58 (2 H， m)， 1,17-1.28 (1 H， m), 1.78-1.卯(2 H, m), 2.59 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.63 (2 H, d， J = 7.8 Hz), 3.69-3.76 (4 H, m), 3.97-4.07 (4 H, m), 4.20 (1 H， t， J = 7.8 Hz), 5.03 (1 H, s)， 6.36 (1 H, d， J = 8.3 Hz)， 6.44 (1 H, d， J = 1.7 Hz), 6.94 (1 H，d,J = 8.1 Hz), 7.11-7.25 (1 H， m)。 实施例407{[(1,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基甲氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率44%， LC-MS纯度100%, m/z=581[M-H+],保留时间=2.12分钟。 实施例408{[(他啶-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙酯收率37%, LC-MS纯度100%， m/z二492[M-H"]，保留时间=1.97分钟。 实施例409{[(2-败啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基甲氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙酯收率52%, LC-MS纯度100%， m/z-506[M-H^，保留时间=2.01分钟。 实施例410({[(5-甲基视嗪-2-基)曱基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[2-(环丙基甲氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯收率68%, LC-MS纯度100%, m/z二507[M-H^，保留时间=1.93分钟。实施例411{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-(环丙基曱氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)笨基]丙酯收率43%, LC-MS纯度100%, m/z二473[M-H^],保留时间=2.01分钟。 实施例412[(戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基) 苯基]丙酯收率51%, LC-MS纯度81%, m/z^501[M-H""]，保留时间=2.08分钟。 实施例413{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋 喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率36%, LC-MS纯度100%, m/z=517[M-H+],保留时间=2.01分钟。实施例414{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率45%, LC-MS纯度100%， m/z=535[M-H+],保留时间=2.01分钟。实施例415({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋 喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率46%, LC-MS纯度100%, m/z=541[M-H+]，保留时间=1.99分钟。实施例416{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃 -2-基曱氧基)苯基]丙酯收率54%, LC-MS纯度89%， m/z=551 [M-H+],保留时间=2.02分钟。实施例417({[2-(2-曱氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四 氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率49%, LC-MS纯度100%, m/z=565[M-H+],保留时间=2.03分钟。实施例418{[(2,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋 喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率41 %, LC-MS纯度100%， m/z=611 [M-fT]，保留时间=2.07分钟。实施例419{[(1,2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率41。/。，LC-MS纯度100。/。，m/z二611[M-lT],保留时间=2.09分钟。 实施例420{[(吡啶-2-基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃 -2-基曱氧基)苯基]丙酯收率17%, LC-MS纯度88°/。， m/z=522[M-H+],保留时间=1.96分钟。实施例421{[(2_吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2_(四氢呋 喃-2-基甲氧基)苯基]丙酯收率17%, LC-MS纯度100%, m/z=536[M-H+],保留时间=1.98分钟。实施例422({[(5-曱基处嗪-2-基)曱基]氨基H黄酰基)氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧 基)-2-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯收率18%, LC-MS纯度100%, m/z二537[M-H^，保留时间=1.86分钟。实施例423{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[4-(2-曱氧基乙氧基)-2-(四氢呋喃 -2-基曱氧基)苯基]丙酯收率21。/。，LC-MS纯度100。/。，m/z二503[M-H"]，保留时间=1.95分钟。实施例424向(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯 基}丙烯酸(1.73 g)于乙腈(30 ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(1.49 g)， 4-二曱基氨基吡啶(0.95 g)和戊烷-l-磧酰胺(592 mg),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯稀释。有才几层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗 脱(l:19-45:55， v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯 基〉-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(952 mg，收率42°/。)，其为白色结晶。熔点 104.6-106.5。C。 实施例425向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱基-1,3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.77 g)于四氢呋喃(4 ml)和乙醇(4 ml)中的溶液中加 入1N氢氧化钠水溶液(4 ml),并将该混合物在50°C搅拌30分钟。待使之冷 却至室温之后，向反应混合物中加入IN盐酸(4 ml)，并将该混合物用乙酸乙 酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到黄 色油状物。向所得油状物于乙腈(10ml)中的溶液中加入l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(588 mg), 4-二曱基氨基吡啶(283 mg)和戊烷-1-磺酰胺(233 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵 水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的氯化铵水溶液和饱 和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:9-55:45, v/v),得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结 晶，得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱基-l,3-二氧戊环 J-基)乙氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙酰胺(361 mg,收率40%),其为白色结 晶。熔点96.5-97.5°C。实施例426在水冷却下，向3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 丙-1_醇(274 mg)于曱苯(8 ml)中的溶液中加入氯石黄酰基异氰酸酯(109 mg)，并 将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(175mg),并将该混合物 搅拌1小时。加入28%氨溶液(268 mg),并将该混合物在室温下搅拌1.5小 时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤， 干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯洗 脱，得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(氨基磺酰基)氨基曱酸 3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(210 mg,收率 58%)，其为无色结晶。熔点153.2-153.8°C。实施例427在水冷却下，向3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 丙_1-醇(404 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(161 mg), 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(258mg)，并将该混合 物搅拌1小时。加入2-(2-氨基乙基)-吡啶(796 mg),并将该混合物在室温下 搅拌4小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用 盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(1:1-7:3, v/v),得到{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基 曱酸3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(328 g，收 率50%),其为无色的油状物。!H画NMR (300固z, CDC13) 5:1.82-1.95 (2 H, m)， 2.54 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.06 (2 H, t， J = 6.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.72 (2 H, dd, J = 5,5， 4,0 Hz), 4.03-4.14 (4 H, m), 6.60-6.66 (1 H， m), 6.76 (1 H， dd, J = 8.5， 2,6 Hz), 7.10-7.19 (3 H, m), 7.57-7.65 (1 H， m), 7.76-7.80 (1 H, m), 7.95 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 8.47-8.52(1 H， m)。实施例428在冰冷却下，向3-[2-[(3,5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 丙-1-醇(406 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(162 mg), 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(259 mg)，并将该混合 物搅拌1小时。加入3-甲氧基丙基胺(584 mg)，并将该混合物在室温下搅拌 4小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水 洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(2:3-3:2,v/v)，得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 {[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-[(3,5-二氯他啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(435 mg,收率70%)，其为无色结晶。熔点 87.9-89.0。C。实施例429在水冷却下，向3-[2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基] 丙_1_醇(400 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(160 mg)， 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(255 mg),并将该混合 物搅拌1小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(665 mg),并将该混合物在室温下 搅拌4小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用 盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用 乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:3-l:l，v/v),得到无色结晶。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶， 得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-[(3,5-二氯p比啶-2-基)氧 基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(256mg，收率41%),其为无色结晶。熔点 87.5-88.4。C。实施例430在水冷却下，向3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-乙氧基-1-(乙 氧基曱基)乙氧基]苯基}丙-1-醇(500 mg)于曱苯(13 ml)中的溶液中加入氯磺 酰基异氰酸酯(155mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡 咬(248mg)，并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(648mg), 并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物 进行HPLC(乙腈:水，含0.01%TFA, 5:95-100:0, v/v),得到无色结晶。用乙酸 乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-[2-乙氧基-l-(乙氧基曱基)乙氧基]苯基)丙 酯(145mg,收率20%)，其为无色结晶。熔点68.0-69.2°C。 实施例431在冰冷却下，向(2E)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基》比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.14 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml)， 并将该混合物搅拌l小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(0.77 g),并搅拌该混 合物，同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)， 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-8:2, v/v)，浓 缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基} 氨基曱酸酯(0.35g，收率38%)，其为无色结晶。熔点127-128°C。 实施例432在水冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.14 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入3-曱氧基丙基胺(0.66g)，并搅拌该混合物， 同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-8:2, v/v),浓缩，并用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-卩-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-l基〗氧 基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸酯(0.42g,收率47%),其为无色结晶。熔点98-100。C。 实施例433在水冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.14 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml)， 并将该混合物搅拌l小时。加入1-戊胺(0.65 g)，并搅拌该混合物，同时使之 在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(O:l-l:l, v/v),浓缩，并用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基[(戊基氨基)磺酰基]氨基曱酸酯(0.23 g,收率 26%)，其为无色结晶。JH-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.81-0.94 (3 H， m), 1.19-1.39 (4 H, m), 1.45-1.73 (2 H, m), 2.97-3.12 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.74 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.02-4.18 (2 H, m), 4.72 (2 H, dd, J = 6.6， 1.1 Hz)， 4.91-5.05 (1 H, m), 6.09-6.26 (1 H, m), 6.58-6.71 (2 H, m)， 6.83-6.94 (1 H, m), 7.13 (1 H, br.s.)， 7,48-7.56 (1 H， m)， 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1， 0.9 Hz)。实施例434在冰冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.14 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml), 将该混合物搅拌l小时，加入1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.85 g)，并搅拌该混合 物，同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用曱醇-乙酸乙酯洗脱(0:1-8:2, v/v)，浓缩并 用乙酸乙酯-己烷结晶，得到pE)-3-P-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-l基]氧 基}_4_(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基{[(2』比咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基} 氨基曱酸酯(0.40g，收率43%)，其为无色结晶。熔点154-156。C。 实施例435在冰冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.14 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml)， 将该混合物搅拌l小时，加入苯乙基胺(0.90g)，并搅拌该混合物，同时使之 在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(0:1-6:4, v/v)，浓缩，并用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到(25)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧 基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基{[(2-苯基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸酯(0.49 g， 收率53%)，其为无色结晶。熔点113-114。C。 实施例436在冰冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.60 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(0.14 ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.44 ml), 将该混合物搅拌l小时，加入2-(2-氨基乙基)吡啶(1.46g)，并搅拌该混合物， 同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(2:8-9:1, v/v)，浓缩，并用 乙酸乙酯-己烷结晶，得到pE"-卩-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-^基]氧 基}_4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基{[(2-。比啶_2-基乙基)氨基]磺酰基} 氨基曱酸酯(0.43g,收率46%),其为无色结晶。^-菌R (300 MHz, CDC13)5:3.05 (2 H, J = 6.2 Hz)， 3.44 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2 H, dd， J = 5.4， 3.9 Hz), 4.05-4.15 (2 H, m), 4.67 (2 H, dd J = 6.4, 0.9 Hz)， 6.06-6.23 (1 H, m), 6.57-6.70 (2 H, m), 6.86 (1 H， dd, J = 8.7, 2.4 Hz)， 7.08-7.18 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 8.9 Hz)， 7.54-7.66 (1 H， m), 8.00 (1 H， d, J = 2,1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0.9 Hz)， 8.44-8.54 (1 H, m)。实施例437在水冷却下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基乙 氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇(0.50 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸 酯(O.ll ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.37ml), 将该混合物搅拌l小时，加入吡咯烷(0.44g),并搅拌该混合物，同时使之在 12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSQ4),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙S旨-己烷洗脱(0:l-6:4， v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2E)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]丙-2-烯-1-基(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基曱酸酯(0.53 g，收率 73%)，其为无色结晶。熔点123-124°C。 实施例438在冰冷却下，向3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙-1-醇(1.00 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中 加入氯磺酰基异氰酸酯(0.15ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物 中加入吡啶(0.47ml),并将该混合物搅拌l小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚 (0.82 g),并搅拌该混合物，同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合 物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃iF又。乙酸乙酯层用饱和盐水 洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷 洗脱(O:l-l:l, v/v),得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸 3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氧基)苯基)丙酯(0.88g,收率66%),其为无色的油状物。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.04 (9 H, s)， 1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.85-2.01 (2 H, m), 2.54 (2 H， t, J = 7.4 Hz)， 3.16-3.29 (2 H， m), 3.44-3.63 (3 H, m), 3.89-4.20 (6 H, m)， 5.39 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.63 (1 H， d， J = 2,4 Hz)， 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.17 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.48 (7 H, m), 7.62-7.74 (7 H,m), 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.26(1 H， dd，J = 2.2, 1.0 Hz)。实施例439向{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(4-(2-{[叔丁基(二苯基)曱硅 烷基]氧基}乙氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酯(0.88 g) 于四氢呋喃(5 ml)中的溶液中加入四正丁基氟化铵1.0M-四氢呋喃溶液(5.3 ml)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加水，并将该混 合物用乙酸乙酯萃耳又。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行HPLC(乙腈:水，含0.01。/。TFA,S:9S-100:0， v/v),得到{[(>异丙氧 基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基卜4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙酯(0.32g，收率51%),其为无色的无定形固体。 !H陽NMR (300 MHz， CDC13)5:1.14 (6 H, d， J = 6.2 Hz), 1.88-2.00 (2 H, m), 2.01-2.13 (1 H, m), 2.58 (2 H, t, 3.23 (2 H, q, J = 5.5 Hz), 3.47-3.65(3 H, m), 3,95 (2 H, d, J = 4.1 Hz), 4.03-4.19 (4 H, m), 5.39 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H， dd, J = 8.5， 2.4 Hz), 7.20 (1 H， d, J = 8.5 Hz),7.54 (1 H, br.s.), 8.02 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.25-8.31 (1 H， m)。 实施例440在水冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙—1_醇(0.40 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09 ml),并 将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30 ml)，并将该混合物 搅拌1小时。加入3-曱氧基丙基胺(0.48 g)，并搅拌该混合物，同时使之在 12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进 行硅胶柱色i普，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-4:6, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[(3-曱氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-异丙氧基苯基)丙酯(0.44g,收率74%)，其为无色结曰曰曰。'H-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.75-2.02 (4 H, m),2.55 (2 H， t, J = 7.5 Hz), 3.12-3.23 (2 H, m), 3.32 (3 H， s)， 3,44-3.51 (2 H, t， J = 5.6 Hz)， 4.15 (2 H, t， J = 6.4 Hz), 4.43-4.54 (1 H, m), 5.57-5.66 (1 H， m)， 6.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.17 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H，d,J = 2.1 Hz)， 8.28(1 H,d,J= 1.3 Hz)。实施例441在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基》比啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙-1-醇(0.40 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09 ml),并 将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30 ml),并将该混合物 搅拌1小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(0.56 g),并搅拌该混合物，同时使 之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(0:l-3:7， v/v),浓缩，并用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)丙酯(0.32 g,收率51%)，其 为无色结晶。'H-函R (300 MHz, CDC13)5:1.14 (6 H， d， J = 6.2 Hz), 1.32 (6 H, d， J = 6.0Hz)， 1.86-2.02 (2 H， m), 2.54 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2 H, q, J = 5.5 Hz), 3.43-3.65 (3 H, m)， 4.15 (2 H， t, J = 6.4 Hz), 4.39-4.57 (1 H， m), 5.37 (1 H, t, J = 5.7 Hz)， 6.62 (1 H, d， J = 2.6 Hz)， 6.77 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz)， 7.17 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H， br.s.), 8.00 (1 H, d, J = 2.3 Hz)， 8.28 (1 H， d, J = U Hz)。 实施例442在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)丙-1_醇(0.40 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09 ml),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30 ml)，并将该混合物搅拌1小时。加入2-苯氧基乙基胺(0.74 g)，并搅拌该混合物，同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-3:7,v/v)，浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-异丙氧基苯基)丙酯(0.30g,收率46%)，其为无色结 曰曰曰o'H陽丽R (300 MHz, CDC13)S:1.32 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1,79-1.98 (2 H, m)， 2.53 (2 H, t， J = 7.3 Hz)， 3.41-3.56 (2 H， m)， 4.01-4.15 (4 H, m), 4.39-4.57 (1 H, m), 5.45-5.56 (1 H, m), 6,62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz)， 6.82-6.90 (2 H, m), 6.92-7.01 (1 H, m)， 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (2 H, m), 7.40 (1 H, br.s.)， 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz)， 8.28 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。实施例443在水冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙_1-醇(0.40 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09 ml)，并 将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30ml),并将该混合物 搅拌1小时。加入N-P-曱氧基乙基)曱基胺((U8g)，并搅拌该混合物，同时 使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-8:2, v/v),浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)丙酯(0.42 g,收率70%), 其为无色的无定形固体。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.32 (6 H， d， J = 6.0 Hz)， 1.86-2.01 (2 H, m), 2,54 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.00 (3 H, s), 3.36 (3 H, s)， 3.44-3.61 (4 H， m), 4.12 (2 H, t， J = 6.5 Hz), 4.40-4.57 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6,77 (1 H, dd， J = 8.5, 2.4 Hz)， 7.17 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1 H, br.s.)， 8.00 (1 H, d， J = 1.9 Hz), 8.28(1 H， dd， J = 2,1， 0,9 Hz).实施例444在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基) 丙_1_醇(0.40 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09 ml),并 将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.30ml)，并将该混合物 搅拌1小时。加入2-(2-氨基乙基)吡啶(0.66g)，并搅拌该混合物，同时使之 在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物 进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:l-8:2， v/v)，得到{[(2-吡啶-2-基 乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)处啶-2-基]氧基}-4-异 丙氧基苯基)丙酯(0.33g，收率52%),其为无色的无定形固体。'H-丽R (300 MHz, CDC13)5:1.31 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.74-1.94 (2 H, m), 2.46 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.03 (2 H, t， J = 6.6 Hz)， 3.47 (2 H, t, J = 6.5 Hz)， 4.04 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.36-4,57 (1 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6.72 (1 H, dd, J =8.5, 2.4 Hz), 7.02-7.20 (3 H, m), 7.58 (1 H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J =2.1 Hz), 8.24 (1 H， d， J = 1.1 Hz)， 8.47 (1 H, d, J = 4.3 Hz)。实施例445在水冷却下，向2-[2-(苄氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙醇(0.30g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.07 ml),并将该混合物搅拌30分钟。 向反应混合物中加入吡咬(0.23ml)，并将该混合物搅拌l小时。加入(2-氨基 乙基)异丙基醚(0.42g)，并搅拌该混合物，同时使之在12小时内升温至室温。 向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(0:1-8:2, v/v)，浓缩，并用乙酸乙酉旨-己烷结晶，得到{[(2-异丙 氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酯(026g,收率56%),其为无色结晶。^-薩R (300 MHz， CDC13)5:1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J = 6.8Hz), 3.16 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.46-3.64 (3 H， m)， 3.73 (2 H， dd， J = 5.5， 4.0 Hz), 4,03-4.14 (2 H， m), 4.34 (2 H, t， J = 6.9 Hz), 5.38 (1 H, t， J = 5,8 Hz)， 6.66 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.23 (1 H， d， J = 8.7 Hz)， 7.39 (1 H, br. s.)， 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz)， 8.25-8.33 (1 H， m)。 实施例446在冰冷却下，向2-P-(苄氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙醇(0.30g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.07 ml),并将该混合物搅拌30分钟。 向反应混合物中加入吡啶(0.23 ml)，并将该混合物搅拌1小时。加入(2-氨基 丙基)异丙基醚(0.48g),并搅拌该混合物，同时使之在12小时内升温至室温。 向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸 乙酉旨-己烷洗脱(0:1-8:2, v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[(3-异丙 氧基丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_(2_甲氧基乙氧基)苯基]乙酯(0.31 g，收率66%),其为无色结晶。iH-NMR (300 MHz, CDC13)S:1,13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H， t， J = 6.8 Hz), 3.16 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.46-3.64 (3 H, m), 3.73 (2 H， dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.03-4.14 (2 H, m)， 4,34 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.38 (1 H， t, J = 5.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.23 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.39 (1 H, br.s.), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25-8.33 (1 H, m)。实施例447在冰冷却下，向2-[2-(苄氧基)-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙醇(0.30g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.07 ml),并将该混合物搅拌30分钟。 向反应混合物中加入吡啶(0.23ml)，并将该混合物搅拌l小时。加入3-甲氧 基丙基胺(0.36 g),并搅拌该混合物，同时使之在12小时内升温至室温。向 反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用 饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色语，用乙酸乙 酉旨-己烷洗脱(0:l-9:l,v/v),浓缩，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[(3-曱氧基 丙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)败啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]乙酯(0.27g,收率60%)，其为无色结晶。'H-NMR (300MHz， CDCl3)5:1.70-1.83 (2 H, m)， 2.87 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.09 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 3.31 (3 H, s)， 3.38-3.49 (5 H, m)， 3.73 (2 H， dd, J = 5.6,3.9 Hz), 4.08 (2 H， dd, J = 5.5， 4.0 Hz)， 4.35 (2 H， t, J = 6.9 Hz), 5.52-5.64 (1 H, m), 6.65 (1 H， d, J = 2.4 Hz)， 6.84 (1 H, dd， J = 8,5, 2.6 Hz), 7.20-7.25 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8.30 (1 H， d， J = 1.1 Hz)。 实施例448在水冷却下，向2-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基) 苯基]乙醇(1.32 g)于乙腈(30 ml)中的溶液中加入氯^5黄酰基异氰酸酯(0.54 g)， 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(1.62ml)，并将该混合 物搅拌1小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(1.98 g),并搅拌该混合物，同时 使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱禾口盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱,—用乙酸乙S旨-己烷洗脱(O:l-l:l, v/v)，浓缩，并用乙酸 乙酯-己烷结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸2-[2-{[3-氯 -5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(甲氧基曱氧基)苯基]乙酯(0.29 g,收率 14%),其为无色结晶。'H-画R (300 MHz, CDC13)5:1.13 (6 H, d， J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H， t， J = 6.8 Hz)， 3.18 (2 H, q， J = 5.7 Hz), 3.42-3.63 (6 H, m)， 4.35 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.40 (1 H, t, J = 6.0 Hz)， 6.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz)， 6.95 (1 H， dd， J = 8,5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.37 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (1 H， dd， J = 2.2, 1.0 Hz)。实施例449向(2E)-3-《2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯 基》-N-(戊基石黄酰基)丙烯酰胺(463 mg)于四氢呋喃(4 ml)和甲醇(4 ml)中的溶 液中加入氧化铂(IV)(18 mg),并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌2小时。 将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶， 得到3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯 基卜N-(戊基磺酰基)丙酰胺(395.5 mg,收率85%)，其为白色结晶。^-画R (300 MHz, CDCl3)5:0.43-0.54 (2 H, m)， 0.55-0.63 (2 H， m)， 0.90 (3 H， t, J = 7.0 Hz)， 1.14-1.43 (4 H， m), 1.59-1.72 (2 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.21 (2 H, m)， 3.36 (1 H, tt， J = 6.1, 3.0 Hz), 3.71-3.83 (2 H, m), 3.91-4.08 (2 H, m), 6.51 (1 H， d， J = 2.7 Hz), 6.77 (1 H, dd, J =8.3， 2.7 Hz)， 7.18 (1 H, d， J = 8.7 Hz)， 8.08 (1 H, d， J = 2.3 Hz), 8.37 (1 H， dd, J=2.1，0.9Hz)。 实施例450在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基户比啶-2-基]氧基}-4-(曱氧基曱氧基) 苯基]丙-1-醇(5.2 g)于乙腈(IOO ml)中的溶液中加入氯磧酰基异氰酸酯(2.1 g)， 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入p比咬(4. 1 ml),并将该混合 物搅拌1小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(6.8g)，并搅拌该混合物，同时使 之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余 物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙S旨-己烷洗脱(0:l-6:4， v/v),浓缩，并用乙酸乙 酯-己烷结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯 -5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4_(曱氧基曱氧基)苯基]丙酯(5.2 g，收率 65%),其为无色结晶。'H-固R (300 MHz, CDC13)S:1.14 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.88-2.01 (2 H， m)， 2.56 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2 H， q, J = 5.7 Hz), 3.48 (3 H， s), 3.49-3.62 (3 H, m), 4.15 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.39 (1 H, t, J = 5.9 Hz)， 6.82 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.94 (1 H， dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1 H, br, s.)， 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz)， 8.27 (1 H, s)。实施例451将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.21 g), 4-二曱基氨基吡啶 (892 mg)和乙腈(10 ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-氰基丙氧基)苯基]丙烯酸 (2.08 g)和戊烷-l-磺酰胺(749 mg),并将该混合物在室温下搅拌15小时。向 反应混合物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙S交乙酯 层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结 晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-氰基丙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(708 mg，收率26%),其为无色结晶。熔点 165-166。C。实施例452将1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(150 mg), 4-二曱基氨基吡啶 (110 mg)和乙腈(3 ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入 (2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙烯酸(250 mg)和戊烷-l-磺酰胺(93 mg),并将该混合物在室温下搅拌15小时。向 反应混合物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃耳又。乙酸乙酯 层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结 晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-(2-氧代丙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(70 mg，收率30%)，其为无色结晶。熔点 187-188。C。实施例453将1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(940 mg)， 4-二曱基氨基吡啶 (691 mg)和乙腈(5 ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入 (2￡)-3-{2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-[2-(2-曱基-1,3-二氧戊环-2-基)乙氧基]苯基}丙烯酸(1.79 g)和戊烷-l-磺酰胺(580 mg)，并将该混合物在室 温下搅拌15小时。向反应混合物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。所得固 体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-口-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_[2_(2_曱基_1，3_二氧戊环_2-基)乙氧基]苯基}-^(戊基磺酰基)丙烯酰胺 (1.19 g,收率52%)，其为无色结晶。熔点90-92。C。 实施例454将(2EKH2-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基卜4-[2-(2-曱基-l,3-二氧戊环 -2-基)乙氧基]苯基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(750 mg), 1M盐酸溶液(5 ml) 和四氢呋喃(15 ml)的混合物在60。C搅拌1小时。待冷却至室温之后，浓缩 该混合物。向所得剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 层用饱和盐水洗涤，千燥(MgS04),并浓缩。所得固体用乙酸乙酯重结晶， 得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜t(3-氧代丁氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(418 mg，收率60%)，其为无色结晶。熔点 180-181°C。实施例455将1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(247 mg), 4-二曱基氨基吡啶 (182 mg)和乙腈(5 ml)的混合物在室温下搅拌1Q分钟。向该混合物中加入 (2E)-3-(4-[2-(乙酰氧基)-3-异丙氧基丙氧基]-2- {[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 氧基}苯基)丙烯酸(513 mg)和戊烷-l-磺酰胺(152 mg)，并将该混合物在室温 下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:5-l:2,v/v)。所得固体用乙醚-己烷 重结晶，得到乙酸2-(3-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基)-4-((lE)-3-氧代 -3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯氧基)-1-(异丙氧基曱基)乙酯(487 mg, 收率76%),其为无色结晶。熔点101-103°C。 实施例456向乙酸2-(3-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基卜4-((lE)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-i-烯-i-基〉苯氧基)-H异丙氧基曱基)乙酯(:3S0mg),四氢呋喃(6ml)和乙醇(4 ml)的混合物中加入1M氢氧化钠溶液(4 ml)，并将该混合物在室 温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，将该混合物用1M盐酸溶液(4.1 ml)中和且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，千燥(MgS04),并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:4-2:1, v/v)。所得 固体用乙醚-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-U3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(185 mg， 收率52%)，其为无色结晶。熔点86-88。C。 实施例457将(2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-5-曱基-lH-吡咯-2-基]丙烯酸(600 mg), l,l'-羰基 二咪唑(408 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(7 ml)的混合物在室温下搅拌1小时。 向该混合物中加入戊烷-1-磺酰胺(336 mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.434ml),并将该混合物在100。C搅拌18小时。待将反应混合物冷却至 室温之后，加入1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层 用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙 酸乙酉旨-己烷洗脱(l:4-99:l， v/v)。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到 (2E)-3-[l-(2，4-二氯千基)-5-甲基-lH-吡咯-2-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(545 mg，收率64%)，其为才竖色结晶。熔点189-190。C。 实施例458将1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(498 mg), 4-二曱基氨基吡啶 (367 mg)和乙腈(5 ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入 (2E)-3-[l-(2,4-二氯千基)-3,5-二曱基-lH-吡咯-2-基]丙烯酸(650 mg)和戊烷-l-磺酰胺(308 mg),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入 1M盐酸溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:5-1:3, v/v)。所得固体用乙酸乙酉旨-己烷重结晶，得到(2E)-3-[l-(2,4-二氯苄 基)-3,5-二曱基-lH-吡咯J-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(481 mg,收率53%)， 其为淡黄色结晶。熔点170-171。C。 实施例459于室温下，向(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧 基)苯基]丙烯酸(989 mg), 1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(682 mg)， 4-二曱基氨基吡啶(522 mg)和乙腈(4.7 ml)的混合物中加入戊烷-l-磺酰 胺(35S mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，依次加入1N盐酸(6 ml)、 乙酸乙酯(15ml)和水(6ml),并将该混合物在室温下搅拌10分钟。分出有机 层，并将水层用乙酸乙酯(8ml)萃取。合并的有机层依次用1N盐酸(4ml)和 饱和盐水(4ml)洗涤，并干燥(MgS04)。减压蒸发溶剂。剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l,v/v)。将所得粗结晶溶解于乙酸乙酯，加入 己烷并将该混合物静置1.5小时。再加入己烷(1.5 ml)，并将该混合物搅拌1.5 小时。通过用己烷过滤收集沉淀的结晶，得到(2E)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基) 吡啶-2-基]氧基} -4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(806 mg, 收率62%),其为无色结晶。所得结晶用乙醇重结晶，得到无色结晶。熔点 123-125。C。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.88 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 1.24-1.50 (4 H, m), 1.72-1,91 (2 H， m), 3.39-3.53 (5 H， m), 3.75 (2 H, dd, J = 5.3, 3.8 Hz), 4.14 (2 H, dd, J = 5.4, 3.7 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.70 (1 H， d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.60 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8.19-8.30 (1 H, m)。实施例460向(2E)-3-[2-[(5-溴-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙烯酸 (697 mg)于乙腈(15 ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(709 mg),三 乙胺(524 mg), 4-二曱基氨基吡啶(234 mg)和戊烷-l-石黄酰胺(286 mg),并将该 混合物在室温下搅拌40小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04),并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(l:l, v/v)。 所得粗结晶用乙醇-己烷重结晶，得到(2E)-3-[2-[(5-溴-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(765 mg,收率83%)， 其为无色结晶。熔点159.8-160.2。C。 实施例461向(22)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸(450 mg)于乙腈(IO ml)中的溶液中加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐 (404 mg)，三乙胺(300mg), 4-二曱基氨基吡啶(118 mg)和戊烷-l-磺酰胺(164 mg),并将该混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和的氯化 铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:3， v/v)，得到(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(3-曱氧基丙氧基) 苯基]-2-曱氧基-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(300mg，收率51%),其为无定形固 体。^-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0,89 (3 H, t， J = 7.0 Hz), 1.25-1.45 (4 H， m), 1.79-1.88 (2 H, m), 2,01-2.09 (2 H， m), 3.34 (3 H, s)， 3.42-3.49 (2 H， m), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.66 (3 H， s)， 4.08 (2 H, t， J = 6.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.90(1 H, dd， J = 9.1, 2.7 Hz), 7.17(1 H, s), 7.91 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1 H， d， J = 1.9 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.65 (1 H, s)。实施例462向[6-(5-(2-曱氧基乙氧基)-2-{(1￡)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-1-烯-1-基} 苯氧基)-5-曱基吡啶-3-基]氨基曱酸叔丁酯(327 mg)于甲醇(3 ml)中的溶液中 加入10%氯化氢甲醇溶液(3 ml),并将该混合物在室温下搅拌14小时、在 45。C进一步搅拌3小时。将反应混合物浓缩，所得粗结晶用曱醇-二异丙基 醚重结晶，得到(2E)-3-[2-[(5-氨基-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺二盐酸盐(207 mg,收率66%),其为无色结晶。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5:0.80-0.85 (3 H， m), 1.14-1.29 (4 H, m)，I. 30-1.49 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.09-3.27 (4 H, m), 3.30 (3 H， s)， 3.65-3.67 (2H， m)， 4.13-4.16 (2 H， m), 6.21-6.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 7.05 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.66-7.67 (2 H， m)， 11.93 (1 H, s)。实施例463向(2E)-3-[2-[(5-氨基-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊 基石黄酰基)丙烯酰胺二盐酸盐(321 mg)于吡啶(5 ml)中的溶液中加入乙酸酐(445 mg)和4-二曱基氨基吡啶(145 mg),并将该混合物在室温下搅拌7小时。 将反应混合物浓缩，向所得剩余物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并浓缩。 所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯洗脱。所得粗结晶用乙醇-己烷 重结晶，得到(2E)-3-[2-([5-(乙酰基氨基)-3-曱基p比啶-2-基]氧基)-4-(2-曱氧基 乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(150mg,收率49%)，其为无色结晶。 熔点187.9-188.2°C。 实施例464向(2E)-3-[2-[(5-氨基-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊 基磺酰碁)丙烯酰胺二盐酸盐(356 mg)于吡啶(5 ml)中的溶液中加入曱磺酰氯 (398 mg)和4-二曱基氨基吡啶(132 mg)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。 将反应混合物浓缩，向所得剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶 柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:l, v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重 结晶，得到(2E)-3-[2-({5-[二(曱基磺酰基)氨基]-3-曱基吡啶-2-基}氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(100 mg,收率24%),其为无色结曰曰o'H-NMR (300 MHz, CDC13) S:0.88 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.41 (4 H, m), 1.75-1,88 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 3,40 (6 H, s)， 3.43 (3 H, s)， 3.43-3.45 (2 H, m)， 3.72-3.75 (2 H， m), 4.11-4.14 (2 H, m), 6.28 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 6.67 (1 H, d, J =2.5 Hz)， 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz)， 7.53-7.56 (2 H, m), 7.82 (1 H， d, J = 15,7 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1 H， s)。实施例465向(环丙基曱基)氨基曱酸3-[2-羟基-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯(470 mg)于 N,N-二曱基曱酰胺(6 ml)中的溶液中加入5，6-二氯烟酸乙酯(476 mg)和碳酸 钾(503 mg)，并将该混合物在80。C搅拌1小时。冷却之后，将水倒入反应混 合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙S旨-己烷洗脱(1:2， v/v)。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到5-氯-6-[2-[3-({[(环丙基曱基) 氨基]羰基}氧基)丙基]-5-(2-曱氧基乙氧基)笨氧基]烟酸乙酯(698 mg,收率 95%)，其为无色结晶。熔点94.6-94.8°C。实施例466向5-氯-6-[2-[3-({[(环丙基曱基)氨基]羰基}氧基)丙基]-5-(2-曱氧基乙氧基)苯 氧基]烟酸乙酯(297 mg)于四氢呋喃(3 ml)和乙Sf"(3 ml)中的混合液中加入1N 氢氧化钠水溶液(1.2ml)，并将该混合物在60。C搅拌1小时。冷却之后，将 反应混合物浓缩，并将浓缩物用1N盐酸中和。将水倒入所得混合物中，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2Z)-3-[2-([3-氯-5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-2-曱氧基丙烯酸(270 mg,收 率96%),其为无色结晶。熔点139.5-140.8。C。 实施例467向(2E)-3-[2-[(5"Il-3-曱基吡啶-2-基)氧基]-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-N-(戊基 磺酰基)丙烯酰胺(310mg)于1,2-二曱氧基乙烷(10ml)中的溶液中加入二羟基 苯基硼烷(109 mg)， 2N碳酸钠水溶液(1.2 ml)和四(三苯基膦)4巴(0)(35 mg), 并将该混合物在回流下加热24小时。冷却之后，将水倒入反应混合物中， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:3,v/v)。所 得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(4-(2-曱氧基乙氧基)-2-[(3-曱 基-5-苯基吡啶j-基)氧基]苯基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(205 mg,收率 65%)，其为无色结晶。熔点132.8-133.5°C。 实施例468在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙 氧基)苯基]丙-1-醇(0.30 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.11 g),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.21 ml), 并将该混合物搅拌l小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(0.38 g)，并搅拌该混 合物，同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-7:3, v/v)并浓缩， 得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2- {[3-氯-5-(三氟曱基)外匕啶 -2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯基]丙酯(0.008 g， 1%),其为无色的固 体。H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.06-1.17 (6 H, m), 1.33 (3 H， s), 1.55 (3 H,s), 1.87-2.01 (2 H, m)， 2.57 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.13-3.28 (2 H, m), 3.43-3.65 (3 H， m), 3.77 (1 H, s)， 4,02-4.19 (3 H, m), 4.54 (1 H, br.s.), 5.31-5.51 (1 H, m), 6.69 (1 H， t, J = 2.6 Hz), 6.76-6.87 (1 H, m)， 7.12-7.23 (1 H， m), 7.42-7.65 (1 H， m)， 8.01 (1H, s)，8.28(lH, s)。 实施例469在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙 氧基)苯基]丙-1-醇(0.30 g)于乙腈(5 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (0.11 g)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(0.21 ml)， 并将该混合物搅拌1小时。加入2-(氨基乙基)吡啶(0.45 g),并搅拌该混合物， 同时使之在12小时内升温至室温。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混 合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涂，干燥(MgS04),并浓缩。 剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0:1-7:3, v/v),浓缩，并用乙 酸乙酯-己烷结晶，得到{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磧酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基)苯基]丙酯(0.043 g， 9°/。)，其为无色结晶。'H-画R (300 MHz， CDC13) 5:1.54 (6 H, s), 1.78-2,00 (2 H， m), 2.43-2.61 (2 H， m), 2.93-3.12 (2 H, m)， 3.40-3.60 (2 H, m), 3.93-4.19 (4 H, m), 4.37-4.62 (2 H， m), 6.42 (1 H， br.s.), 6.66 (1 H， dd， J = 11.7, 2.4 Hz), 6.71-6.86 (1 H， m), 7.01-7.22 (3 H， m), 7.52-7.67 (1 H, m), 7.99 (1 H， t， J = 2.5 Hz), 8.21-8.31 (1 H， m)， 8.44-8.54 (1 H， m)。实施例470将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(0.30g)， N-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]磺酰胺(0.16g), l-乙基-3-(3-二甲氨 基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17g)， 4-二曱基氨基吡啶(0.11 g)和N,N-二曱基曱 酰胺(5 ml)混合，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04), 并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(2:8-l:0,v/v)，浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(犯)_3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基}_4_异丙氧基苯基)-2-曱基-N-(([(5-甲基p比嗪-2-基)曱基]氨基}磺酰基)丙烯 酰胺(0.030g，70/。)，其为无色结晶。熔点126-128°C。 实施例471将(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)卩比啶-2-基]氧基}-4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(0.30 g), N-(2-吡啶-2-基乙基)磺酰胺(0.16 g)， l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(0.17 g)， 4-二曱基氨基吡啶(0.11 g)和N，N-二曱基曱酰胺(5 ml)混合，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加水，并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04),并 浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙S旨-己烷洗脱(0:l-7:3， v/v),浓缩， 并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(2丑)-3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧 基)-4-异丙氧基苯基)-2-曱基-N-([(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基)丙烯酰胺 (0.077 g， 18%),其为无色结晶。熔点121-123°C。 实施例472将(2￡)-3-(2- {[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基} -4-异丙氧基苯基)-2-曱基丙 烯酸(0.30g),吡咯烷-l-磺酰胺(0,12g), l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(0.17 g), 4-二曱基氨基吡啶(0.11 g)和N,N-二曱基曱酰胺(5 ml)混合， 并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加水，并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩 余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱(O:l-l:l， v/v)，并浓缩，得到 (2E)_3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶_2-基]氧基}_4_异丙氧基苯基)-2-曱基 -N-(吡咯烷-l-基磺酰基)丙烯酰胺(O.lO g, 26%)，其为无色的无定形固体。'H-画R (300 MHz, CDC13) 5:1.36 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.89 (4 H, br.s.), 1,99-2.12 (3 H, m), 3.49 (4 H, br.s.), 4.45-4.64 (1 H, m), 6.71 (1 H, d, J = 2.3 Hz): 6.84 (1 H, dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 7.18-7.38 (2 H， m), 7.86-8;04 (2 H， m), 8.25 (1 H， d, J = 1,1 Hz)。实施例473在冰冷却下，向3-(4-丁氧基-2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比啶-2-基]氧基)苯基) 丙-1-醇(465 mg)于曱苯(12 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(171 mg)， 并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(273 mg),并将该混合 物搅拌1小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(713mg),并将该混合物在室温下 搅拌2.5小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层 用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓縮。所得剩余物进行硅胶柱色谱，并 用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(l:3-l:l， v/v)，得到无色结晶。用乙酸乙酉旨-己烷重结晶， 得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3_(4-丁氧基-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酯(430 mg,收率61%)，其为无色结晶。熔点 91.4-91.6。C。实施例474在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(3-曱氧基丙 氧基)苯基]丙-1-醇(452 mg)于曱苯(ll ml)中的溶液中加入氯石黄酰基异氰酸酯 (160mg),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(255 mg), 并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(667 mg),并将该混合 物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色 谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(l:3-l:l，v/v)，得到无色结晶。用乙酸乙酯-己烷 重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)p比啶-2-基]氧基卜4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]丙酯(298mg,收率44%),其 为无色结晶。熔点67.4-68.0°C。实施例475在冰冷却下，向3-(4-(丁-3-烯_1-基氧基)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙-1-醇(402 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(148 mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(237 mg),并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(619 mg),并将 该混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-2:3, v/v),得到无色结晶。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(4-(丁 _3_烯_1_基氧基)_2_{[3_氯_5_(三氟曱基)吡啶_2_基]氧基}苯基)丙酯(399 mg,收率65%)，其为无色结晶。熔点111.1-113.0。C。 实施例476在冰冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-呋喃基曱 氧基)苯基]丙-1-醇(424 mg)于曱苯(10 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯 (147 mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(235 mg), 并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(614mg),并将该混合 物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进行硅胶柱色镨，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(3:7-1:1, v/v)，得到无色结晶。用乙酸乙酉旨-己烷 重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟 曱基)p比啶-2-基]氧基)-4-(2-呋喃基曱氧基)苯基]丙酯(359 mg，收率57%),其 为无色结晶。熔点118.0-119.8°C. 实施例477在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)他啶-2-基]氧基}-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙-1-醇(600 mg)于乙腈(13 ml)中的溶液中加入氯磺酰基异氰 酸酯(194 mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(309 mg)，并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(807 mg),并将 该混合物在室温下搅拌60小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酉旨-己烷洗脱(1:1-9:1, v/v)，得到无色结晶。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酯(376 mg, 收率43%),其为无色结晶。iH陽薩R (300 MHz, CDC13) 5:1.13 (6 H, d, J = 6.0 Hz)， 1.86-2.07 (2 H， m), 2.49-2.63 (6 H， m)， 2.80 (2 H， t, J = 5.6 Hz), 3.17-3.26 (2 H， m)， 3.48-3.62 (3 H， m), 3,69-3.76 (4 H, m)， 4.05-4.19 (4 H, m)， 5.43 (1 H, br. s.)， 6.64-6.68 (1 H, m), 6.77-6.82 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 8.01 (1 H， d， J = 1,7 Hz), 8.25-8.29 (1 H, m)。实施例478在水冷却下，向3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃 -2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇(383 mg)于甲苯(8.9 ml)中的溶液中加入氯磺酰基 异氰酸酯(132 mg),并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(210 mg),并将该混合物搅拌l小时。加入2-氨基乙基异丙基醚(549 mg),并将 该混合物在室温下搅拌60小时。向反应混合物中加水并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，千燥(MgS04),过滤并浓缩。所得剩余物进 行硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷洗脱(7:13-7:3， v/v),得到无色结晶。用乙 酸乙酯-己烷重结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基)氨基曱酸3-[2-{[3-氯_5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(四氢呋喃-2-基曱氧基)苯基]丙酯(246 mg, 收率45%)，其为无色结晶。'H-NMR (300固z， CDC13) 5:1.13 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.68-1.83 (2 H, m)， 1.86-2.12 (4 H, m), 2.55 (2 H， t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2 H, d, J = 4.3 Hz)， 3.44-3.62 (3 H， m), 3.76-3.96 (4 H， m)， 4.14 (2 H, t， J = 6.4 Hz)， 4.21-4.30 (1 H, m)， 5.43 (1 H, d, J = 1.7 Hz)， 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1 H, dd， J = 8,5, 2.6 Hz), 7.18 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H， dd, J = 2.2， 1.0 Hz)。实施例479在冰冷却下，向3-(2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-{2-[(三异丙基曱 硅烷基)氧基]乙氧基}苯基)丙-1-醇(10.9 g)于乙腈(150 ml)中的溶液中加入氯 磺酰基异氰酸酯(2.95 g)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入 吡啶(5.9ml),并将该混合物搅拌1小时。加入(2-氨基乙基)异丙基醚(10.8g), 并搅拌该混合物，同时使之在6小时内升温至室温。向反应混合物中加入饱 和碳酸氩钠水溶液，并将该混合物浓缩。向剩余物中加水，并将该混合物用 乙酸乙酯萃耳又。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。向剩余物于四氢吹喃(IOO ml)中的溶液中加入1.0M四正丁基氟化铵四 氢吹喃溶液(IOO ml)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓 缩，向剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐 水洗涤，干燥(MgS04)，并浓缩。剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷 洗脱(0:l-2:8， v/v),浓缩并用乙酸乙酯-己烷结晶。所得结晶进行HPLC (乙腈: 水，含0.01o/。TFA, 5:95-100:0, v/v)，并进一步用乙酸乙酯-己烷结晶，得到{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-(4_{2-[(氨基磺酰基)氧基]乙氧 基}-2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙酯(0.18 g, 1%)，其为无色 结晶。'H-丽R (300 MHz， CDC13) 5:1,14 (6 H, d， J = 6.1 Hz), 1.87-2.02 (2 H, m), 2.61 (2 H, t， J = 7,0 Hz), 3.16-3.27 (2 H， m), 3.48-3.64 (3 H, m), 4.11-4.18 (2 H, m), 4.23-4.32 (2 H, m), 4.52 (2 H, dd, J = 5.3, 3.4 Hz), 4.98 (2 H, br,s.), 5.38 (1 H: t, J = 5.7 Hz), 6,71 (1 H， d， J = 2.7 Hz), 6.82 (1 H， dd, J = 8.7， 2.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz)， 7.77 (1 H, s)， 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, s)。实验例1在小鼠中的血糖和血脂(甘油三酸S旨)降低作用将试验化合物以0.01%(对于实施例1、 2、 12、 81、 94、 96、 129和143 的化合物为0,03%,对于实施例28、 30和37的化合物为0.005%)的比例与粉末食物(CE-2， CLEA JAPAN, INC.)混合，并自由地给食于KKAy小鼠(9 14 周龄，每组5只小鼠)4 7天，其为肥胖症.非胰岛素依赖的糖尿病(II-型糖 尿病)模型。此间，自由地给食水。从眼眶静脉丛抽血。分别利用L型Wako Glu2(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)和L型Wako TG' H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),通过酶方法定量从血液中分离出来的血浆中的葡 萄糖和甘油三酸酯。结果示于表l中。在表中，"P争血糖作用(。/Q)，，表示非给药试验化合物组的血糖水平为100% 时试验化合物给药组的血糖水平的相对值(％)。另外，"降血脂作用(％)，，表示 非给药试验化合物组的血甘油三酸酯值为100%时试验化合物给药组的血甘油三酸酯相对值(％)。 表1试验化合物 (实施例号)降血糖作用 (%)降血脂作用 (%)1475325041124643265062285232304757376870586473814460944879965357975864112537012945761434776151597315570701834844196547919758871986284204523620554502075443208707121058692114946214566521881129250781212524620424701842951604304534437455843949344445552如上所示，清楚的是，本发明的化合物具有优异的降血糖作用和降血脂 作用，其可用作预防或治疗糖尿病，高脂血症(特別是高甘油三酸酯血症)，受损的葡萄糖耐受性等的药剂。实验例2 (PPARy-RXRa杂二聚体(heterodimer)酉己体活性) 将WO 03/099793中所述的PPARy:RXRoc:4ERPP/CHO-Kl细胞培养于含 10%胎牛血清[美国Life Technologies, Inc.制造]的Ham F12培养基[美国Life Technologies, Inc.制造]中，以lx104个细胞/孔播种在96-孔白色平皿[美国 Corning Coster Corporation制造]中，并在二氧化碳气体培养箱中于37°C培 养过夜。然后，从96-孔白色平皿中除去培养基，加入45 (il含0.1。/。无脂肪酸牛 血清白蛋白(BSA)的HamF12培养基和试验化合物(5 并将细胞在二氧化 碳气体培养箱中于37。C培养一天。除去培养基，加入20 nl用HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION)[美国BIO WHITTAKER制造]稀释两倍的 PicaGene 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.制造)。搅拌之后，利用1420 ARVO多标计数器[美国PerkinElmer制造]，测定萤光素酶活性。按非给药试验化合物组的萤光素酶活性为1计，由各试验化合物的萤光 素酶活性计算诱导率(induction rate)。通过PRISM [美国GraphPad Software, Inc.]分析试验化合物浓度和诱导率，以计算试验化合物的ECso值(显示诱导 率最大值的50%时的化合物浓度)。结果示于表2中。表2试验化合物EC5o(实施例号)麵)11.522,612151326264.6284.5303.8326.63721446.9473.451205810648.781169420968.4977,51119.31128.3129101517.2155121739.81833.8190151964.4197281987.8199132040.922053.12070.992084.02092.32106.72115.22141.1218802235522416225162268.5248182507.22517.42523.12553.9256133412572.12581.13714.74246.2427224293.84300.95437544391.84443.444613451154537.3如上所示，清楚的是，本发明的化合物具有优异的PPARy-RXRa杂二 聚体配体活性。制剂例l(胶嚢的制造)1) 实施例1的化合物 30 mg2) 细分的粉末纤维素 10 mg3) 乳糖 19 mg 4W更脂酸4美_1 mg总计 60 mg将1), 2), 3)和4)混合并装填于明胶胶嚢中。制剂例2C片剂的制造)1) 实施例1的化合物 30 g2) 乳糖 50 g3) 玉米淀粉 15 g4) 羧曱基纤维素钙 44 g5) 硬脂酸镁_Lg1000片总计 140 g将1)， 2)， 3)的总量和30 g的4)用水捏合，真空干燥并整粒(sized)。将整 粒的粉末与14 g的4)和1 g的5)混合，并用压片机冲压该混合物。按照该方 法，得到1000片每片含30mg实施例1的化合物的片剂。工业实用性本发明的化合物可用作预防或治疗糖尿病的药剂，其伴随较少的副作用 如体重增加、脂细胞积聚、心脏肥厚等。本申请基于在日本提交的专利申请No. 2005-232646,该申请的内容整 体引入本文作为参考。
权利要求
1.一种预防或治疗糖尿病的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐或者它们的前药id="icf0001" file="S2006800375523C00011.gif" wi="81" he="43" top= "62" left = "66" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中环A为任选被进一步取代的芳环；Ar为任选取代的单环；R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；R2为氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为主链具有1或2个原子的间隔基；Y为化学键或者主链具有1或2个原子的间隔基；W为任选取代的具有1～20个碳原子的二价烃基；Z为-CONRaSO2-，-SO2NRaCO-，-SO2NRaCOO-，-NRaSO2-，-OCONRaSO2-，-OCONRaSO2NRc-，-OCONRc-，-NRaCONRbSO2-，-NRaSO2NRbCOO-或-CONRaSO2NRc-(Ra和Rb各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基，Rc为氢原子、任选取代的烃基或氨基保护基，或者Rc和R2与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环)。
2. —种胰岛素敏化剂，其包含权利要求1的化合物或者其盐或其前药。
3. 才艮据权利要求1的药剂，其中Ar为任选取代的单环芳环。
4. 下式所示的化合物或其盐式中其中环A、 Ar、 R1、 R2、 X、 Y、 W、 Z如权利要求1中所定义的(条件是Ar不为未取代的苯环)，该化合物不包括下列化合物(4-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)苄基]氧 基)苯氧基)乙酸，(4-(2-{[(4-氯苯基)磧酰基]氨基}乙基)-3-{[3-(喹啉-2-基曱氧基)千基]氧 基}苯氧基)乙酸乙酯，[4-(二乙氨基)-2-曱基苯基]氨基曱酸1-{4-曱氧基-2-[(4-乙烯基苄基)氧基] 苯基}乙酯，N-(2-[4,S-二曱氧基-2-(2-噻吩基羰基)苯基]乙基卜N+二曱基苯磺酰胺， N-(2，2-二曱氧基乙基)->1-{3-[6-({(2,2-二曱氧基乙基)[(4-曱基苯基)磺酰 基]氨基}曱基)-2,3-二曱氧基苯氧基]-4-曱氧基苄基}-4-曱基苯磺酰胺，及 苯基氨曱酸2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙基]-4,5-二曱氧基千酯。
5. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Ar为任选取代的单环芳环。
6. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Ar为任选取代的5-或6-员单 环的芳杂环。
7. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Ar为取代的苯环。
8. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中X为氧原子。
9. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Z为-CONRaS02-。
10. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中R1为(l)C,.u)烷基或C2.H)链烯基，其各自任选被1~3个选自下列的取代基所 取代C,—6烷氧基，其任选被C^烷氧基取代； 氨曱酰基，其任选被C,—6烷基单取代或二取代； 芳香性杂环基，其任选被CL6烷基取代；非芳香性杂环基，其任选被1~3个选自Cw烷基和氧代基的取代基所取C^烷氧基-羰基；羧基；羟基；來基；曱硅氧基，其任选被1 3个选自d-6烷基和Cw4芳基的取代基所取代;C-6烷基-羰氧基；Cwo环烷氧基；Cwo环烷基-d-6烷氧基；Cu6烷基磺酰基；Cw烷基-羰基；及氨石黄酰氧基；(2) Cw。环烷基；(3) <:6.14芳基；(4) C7-13芳烷基；(5) C3-k)环烷基-C卜6烷基；(6) 单环的非芳香性杂环基；或者 C7)单环的芳香性杂环基。
11.根据权利要求4的化合物或其盐，其中W为(1) 氢原子；(2) Cm。坑基或Cwo链烯基，其各自任选被1~3个选自下列的取代基所 取代C卜6烷氧基；鹵原子；羟基；氰基；CN6烷硫基；氨曱酰基；C6.14芳 氧基；氨基，其任选被1或2个选自6烷基、(:1.6烷基-羰基和(:6.14芳基的 取代基所取代；芳香性杂环基，其任选被l 3个Cw烷基所取代；及非芳香 性杂环基，其任选被1 3个选自d.s烷基和氧代基的取代基所取代；(3) C3.k)环烷基，其任选被CL6烷基取代并任选与苯环稠合；(4) Cw4芳基，其任选被1~3个选自下列的取代基所取代任选被1 3 个卣原子取代的d-6烷基，羟基，d，6烷氧基，卣原子，硝基，及氰基；(5) Cw3芳烷基，其任选被1 3个选自C,，6烷氧基和<:6.14芳基的取代基 所取代；(6) Cwo环烷基-CV6烷基；或者(7)非芳香性杂环基，其任选被氧代基所取代。
12. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中环A为苯环或者5-或6-员芳 杂环。
13. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中Y为化学键、-0-或-802-。
14. 根据权利要求4的化合物或其盐，其中W为Cw亚烷基或(:2-6亚链 烯基。
15. 根据权利要求4的化合物或其盐，其为3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基M-异丙氧基苯基)-N-(戊基磺 酰基)丙酰胺，.(犯)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基^比啶-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，(戊基磺酰基)氨基甲酸3-[2-{ [3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-曱 氧基乙氧基)苯基]丙酯，3-[3-丁氧基-l-(2,4-二氯苄基)-lH-吡唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)丙酰胺，3-P-叔丁基-l-P-氯4-(三氟曱基)节基]-lH-吡唑-S-基)-N-(戊基磺酰基) 丙酰胺，({2-[3-丁氧基-1-(2，4_二氯苄基)-1 1-吡唑-5-基]乙基}磺酰基)氨基曱酸丁酯，(2E)-3-(2-([3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基H-[2-乙氧基-l-(乙氧基曱 基)乙氧基]苯基} -N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-([3-氯-5-(三氟曱基)p比 咬-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯，{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)他 吱-2-基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]丙酯，3-[2-{ [3-氯巧-(三氟曱基)吡啶_2_基]氧基}-4-(2-曱氧基乙氧基)苯 基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙酰胺，(冗)-3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧基}-4-(2-羟基-2-曱基丙氧基) 苯基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺，或者{[(2-异丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[2-{[3-氯-5-(三氟曱基)口比 啶-2-基]氧基} -4-(2_羟基乙氧基)苯基]丙酯。
16. 根据权利要求4的化合物或其盐的前药。
17. —种药剂，其包含权利要求4的化合物或其盐或者它们的前药。
18. —种预防或治疗哺乳动物糖尿病的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其盐或者它们的前药给药于哺乳动物。
19. 一种改善哺乳动物胰岛素抵抗的方法，该方法包括将权利要求l的 化合物或其盐或者它们的前药给药于哺乳动物。
20. 根据权利要求1的化合物或其盐或者它们的前药在制备用于预防或 治疗糖尿病的药剂中的用途。
21. 根据权利要求1的化合物或其盐或者它们的前药在胰岛素敏化剂制 备中的用途。
全文摘要
本发明提供预防或治疗糖尿病的药剂，该药剂伴随较少的副作用如体重增加、脂细胞积聚、心脏肥厚等，并且包含式(I)所示的化合物、其盐或其前药，式中各符号如说明书中所定义的。
文档编号A61K31/44GK101282725SQ20068003755
公开日2008年10月8日 申请日期2006年8月9日 优先权日2005年8月10日
发明者力丸健太郎, 若林健志, 阿部秀范 申请人:武田药品工业株式会社