用于局部施用的药物递送系统的制作方法

专利名称：用于局部施用的药物递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及新鲜制备的、高度浓缩的、有效的、卫生的药物组合物的
新的药物递送系统(SMS packagingTM)及其用途。包括硫糖铝的新的药物递 送系统用于治疗和预防哺乳动物的口腔疾病。此外，本发明提供了用于向 口腔溃疡局部施用的包含硫糖铝的药物组合物、方法和试剂盒(AftapetTM Aftakit ChemokitTM)。
背景技术：
复发性口疮性口炎(R.A.S)是非常常见的疾病。在人的一生中，20%的一 般人群患慢性疾病的症状，60%的一般人群受复发性口疮性口炎的影响。复 发性口疮性口炎(R.A.S)是慢性疾病，其可从幼年或较大年龄开始，特征是 痛性、复发性浅表口腔溃疡。溃疡通常在口腔粘膜上10-14天中出现、增大 和消失，并扰乱如讲话和进食的口腔功能，以及引起强烈疼痛。复发性口 疮性口炎以三种临床类型出现R.A.S的最常见的类型(80%)称为小口疮
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uviinor Aptitnaej ，共'十守寸止定it w月2 。朕问口、j ffi工见仓刀丄o mm且《2tf、j丄-4 个溃疡，其在10-14天后自发痊愈，直到下一次发作。另一种类型(8%)是巨 口疮(Major Aphthae)，其特征是大于1 cm直径的单个溃疡，引起巨大疼 痛。这种溃疡，在6周后才会痊愈，接着为另一个巨口疮，这种状况称为"溃 疡接着溃疡"。第三种类型为一个大的疼痛溃疡伴随数百个针尖状疼痛溃疡 的疱疹样损害(8%)。
该疾病的病因学是未知的。该损害的发生与家族史、情绪应激、饮食 缺陷、季节变化、热性感染、粘膜创伤和食物过敏相关。
目前的R.A.S溃疡的治疗的益处尚未得到证明。局部应用皮质类固醇部 分减轻了所述症状，但是由于副作用不适于长期治疗，特别不适于儿童。局部麻醉乳膏的应用或局部覆盖溃疡的应用对创伤或化学损伤提供一些保 护作用。这种糊剂难于置于溃疡上并且由于其被唾液和食物洗去而不会长 时间保持，所以仅给予部分缓解。化疗诱导的口腔粘膜炎是口腔溃疡和食管溃疡的1-4严重度的急性或慢性并发症，其在接受化疗的大约40%的患者中发生。在准备BMT(骨髓移 植)的患者中有75%的更高的发病率。在进行连续输注化疗的患者中的发病 率更高。在美国每年有400,000名患者发生口腔粘膜炎。世界范围内显示相 似的数字。在高剂量的癌症治疗后7-10天开始口腔粘膜炎。当口腔粘膜炎 本身没有由感染复杂化时，其是自限性的， 一般在细胞毒性化疗停止后2-4 周内痊愈。硫糖铝是蔗糖八硫酸铝盐。硫糖铝是为人类胃溃疡的辅助治疗而研发 的。其被最低限度地吸收到体内，在胃酸的存在下抑制胃蛋白酶的作用， 并且其作用完全作用在胃和十二指肠粘膜层上。虽然对其机制还不完全了 解，但是其通过局部、而不是全身作用发挥作用。本领域需要开发对复发性口疮性口炎的有效治疗。发明内容在一个实施方式中，本发明提供了一种药物递送系统，其包含液体的 第一单元和粉末药物的第二单元，其中所述第一单元位于所述第二单元的 内部。在一个实施方式中，本发明提供了药物递送系统用于局部施用药物组 合物的用途，所述药物递送系统包含液体的第一单元、药物的第二单元和 附着于所述第二单元的管；其中所述第一单元位于所述第二单元的内部， 包括下述步骤a. 允许所述液体与所述药物在所述第二单元内混合，从而制备包含所 述药物的溶液或糊剂的药物组合物；b. 通过所述管运送所述药物组合物；和c. 局部施用所述药物组合物。在一个实施方式中，本发明提供了配制成可安全摄入的药物递送系统 用于局部施用药物组合物的用途，所述药物递送系统包含液体的第一单元和药物的第二单元；其中所述第一单元位于所述第二单元的内部，包括如 下步骤a. 允许所述液体与所述药物在所述第二单元中混合，从而制备包含所 述药物的溶液或糊剂的药物组合物；b. 局部施用所述药物组合物。在另一实施方式中，本发明提供了本发明的药物递送系统用于治疗对 象的口疮性口炎的溃疡的用途，包括步骤口腔清洗，接着局部施用药物组合物，其中所述药物为硫糖铝，所述液体为水溶液。在另一实施方式中，本发明提供了本发明的药物递送系统用于治疗患 有由化疗或放疗引起的口腔粘膜炎的对象的口疮性口炎的溃疡的用途，包括步骤口腔清洗，接着局部施用药物组合物，其中所述药物为硫糖铝，且所述液体为水溶液。在另一实施方式中，本发明提供了本发明的药物递送系统用于治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡的用途，包括步骤口腔清洗，接着局部施用药 物组合物，其中所述药物为硫糖铝，且所述液体为水溶液。在一个实施方式中，本发明提供新鲜制备和新鲜施用的用于局部治疗 口疮性口炎的溃疡的组合物，所述组合物包含硫糖铝的水溶液或糊剂，其中所述硫糖铝的浓度为在2-5 mL水和等渗盐水中为大约1/2克-10克。在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗口疮性口炎的溃疡的试剂盒，所述试剂盒包含硫糖铝粉剂。在一个实施方式中，本发明提供了治疗对象的口疮性口炎、牙周袋、脓肿、拔牙部位或其任意组合的溃疡的方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向所述溃疡和周围粘膜局部新鲜施用所述混合物；从而治疗所述对 象的口疮性口炎的溃疡。在一个实施方式中，本发明提供了预防患口疮性口炎的对象的口疮性 口炎的溃疡复发的方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向所述渍疡和周围粘膜局部新鲜施用所述混合物；从而预防所述对 象的口疮性口炎的溃疡的复发。在一个实施方式中，本发明提供了治疗患有由化疗或放疗引起的口腔 粘膜炎的对象的口疮性口炎的溃疡的方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向所述溃疡和周围粘膜局部新鲜施用所述混合物；从而治疗由化疗 或放疗引起的口腔粘膜炎的溃疡。在一个实施方式中，本发明提供了治疗对象的口腔扁平苔藓的溃疡的 方法，包括步骤a. 在溃疡上涂敷清洗液；b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向所述溃疡局部新鲜施用所述混合物；从而治疗对象的口腔扁平苔 藓的溃疡。


在说明书结尾部分特别指出和清楚地要求保护作为本发明的主题。然 而，当与附图阅读参考下述详细说明时，可更好地理解作为组织和操作方 法的本发明，与其目的、特征和优点，其中图1为药物递送系统的示意图。液体的第一单元(1-10)为碗形基底，其 中壁(l-50)使两个单元之间分隔，而环连接(l-60)所述基底和分隔壁。因此， 为所述壁的稳定性提供充足的强度，但是也提供了充足的弱度，因此可通 过手挤压。该系统通过由LDPE(低密度聚乙烯)制成的盖密封，挤压第一单 元(内部囊泡)-人们可粉碎薄弱的阻挡层，使液体冲破第一单元进入第二单 元(1-20)。第二单元具有包装的整个形状。通过3-4次手动挤压，液体与粉 剂混合。在第二单元的末端有小漏斗(1-40)。通过该小漏斗局部施用药物组 合物。所述漏斗通过移动式杯(l-30)闭合，其中，移去杯，并"粘结"于外壁，不会干扰施用药物组合物，也不会丢失。在一个实施方式中，向第一单元加入3mL液体，并向第二单元加入约l-3克之间的粉剂。可以理解，为了图解的简明和清楚，图中示出的元件没有必要按比例 画出。例如，为了清楚，相对于其它元件，可以将一些元件的尺寸放大。 而且，认为适当时，在图中可以重复附图标记以表明对应的或类似的元件。发明详述在下述详细说明中，为提供本发明的全面理解，示出了许多具体细节。 然而，本领域技术人员可以理解没有这些具体细节时也可以实施本发明。 在其它情况下，没有详细说明公知的方法、步骤和组分，以不会混淆本发 明。当以浓缩混合物制备时，硫糖铝，a-D-吡喃葡萄糖苷，p-D呋喃果糖基-八-(硫酸氢)铝复合物的盐(a salt of alpha-D-glucopyranoside, beta-D fructosfbranosyl-octakis-(hydrogen sulfate) aluminum complex),在此表示有效 药物。浓度增大可在所述盐和溃疡的暴露的蛋白质之间形成较高的连接， 并提供更强效的药物，用于治疗口腔粘膜中的溃疡(R.A.S和化学诱导的口 腔粘膜炎)。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗对象的口疮性口炎、牙周 袋、脓肿、拔牙部位或其任意组合的溃疡的试剂盒、方法、组合物和药物 递送系统。在一些实施方式中，所述试剂盒、方法、组合物和药物递送系 统用于预防口疮性口炎的溃疡的复发。在一些实施方式中，所述试剂盒、 方法、组合物和药物递送系统用于治疗患有由化疗或放疗引起的口腔粘膜 炎的对象的口疮性口炎的溃疡。在另一实施方式中，所述试剂盒、方法、 组合物和药物递送系统用于治疗口腔扁平苔癣的溃疡。根据本发明的这一方面，在一个实施方式中，所述试剂盒、方法、组 合物和药物递送系统用于治疗哺乳动物、人(包括儿童)和宠物。在一些实施方式中，本发明的方法、试剂盒、组合物和药物递送系统 可用于制备新鲜制备的药物组合物。在一个实施方式中，所述药物递送系 统可用于长时期储存药物。在另一实施方式中，所述长时期为1个月至3 年之间。在另一实施方式中，所述长时期为1个月至5年之间。在另一实施方式中，所述药物递送系统包含不需要防腐剂或冷却以提供储存稳定性 的组合物。在另一实施方式中，本发明的方法、试剂盒、组合物和药物递送系统 可用于制备浓缩的药物组合物。在另一实施方式中，本发明的药物递送系 统可用于制备糊剂。在另一实施方式中，所述药物递送系统是一次性系统。 在另一实施方式中，所述药物递送系统的使用允许卫生处理。在另一实施 方式中，所述试剂盒、方法和药物递送系统包含组合物，该组合物可包含 主要活性成分而没有防腐剂。在另一实施方式中，没有已知的副作用。在另一实施方式中，包括例如硫糖铝的浓縮的混合物糊剂是用于治疗 口腔疾病、用于缓解对粘膜的作用、用于预防新溃疡和用于提供疼痛的立 即缓解的更强效的药物。在另一实施方式中，本发明的药物递送系统可用于制备卫生的组合物， 以及卫生地施用药物组合物。在一个实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒、药物递送系统或在 本发明的方法中的用途为局部施用。在另一实施方式中，所述组合物、方 法、试剂盒、药物递送系统或在本发明的方法中的用途为在口腔粘膜上施 用。在另一实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒、药物递送系统或在 本发明的方法中的用途为例如作为口香糖使用，且因此在口腔粘膜上施用 药物组合物。在另一实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒、药物递送 系统或在本发明的方法中的用途为进一步摄入。在另一实施方式中，所述 组合物和药物递送系统由可消化的物质制成。在一个实施方式中，所述药物递送系统或在本发明的方法中的用途包 括液体的第一单元和药物的第二单元，其中所述第一单元位于所述第二单 元的内部。在另一实施方式中，本发明的药物递送系统为粉碎混合挤压(Smash Mix Squeeze)(SMS)包装。在另一实施方式中，两个单元彼此结合、 固定、附着或连接(与蛋中的蛋黄相似)。在一个实施方式中，本发明的药物递送系统由硅、聚酯、铝、塑料、 高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)或可消化物质(如糖果、明胶、 软凝胶、瓜尔胶、泡泡糖、-聚-P-羟丁酸(PHB)或其任意组合)制成。在一个实施方式中，本发明的药物递送系统进一步包括附着于第二单 元的管或漏斗。在另一实施方式中，所述药物组合物通过所述管或漏斗应 用，且局部施用。在另一实施方式中，通过在第二单元上施加压力，将药 物组合物从第二单元传送到所述漏斗或管。在另一实施方式中，通过挤压 第二单元将药物组合物从第二单元传送到所述漏斗或管。在一个实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒，药物递送系统或在本 发明的方法中的用途使用液体，所述液体为水。在另一实施方式中，所述液体为水溶液。在另一实施方式中，所述液体为包含大约1:1-8:1之间的等 渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，所述液体为包含比率为1:1 的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，所述液体为分别包含比 率为2:1的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，液体为分别包含 比率为1:2的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，液体为分别包 含比率为1:3的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，液体为分别 包含比率为1:4的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，液体为分 别包含比率为3:1的等渗盐溶液和水的水溶液。在另一实施方式中，液体为 分别包含比率为4:1的等渗盐溶液和水的水溶液。在一个实施方式中，术语"等渗"盐溶液是指0.9 % w/v的氯化钠水溶液。 在另一实施方式中，所述液体为包含第二药物的水溶液。在另一实施 方式中，所述第二药物为抗生素。在另一实施方式中，所述水溶液包含麻 醉物质。在另一实施方式中，所述液体为包含芳香油的水溶液。在另一实 施方式中，芳香油为马约兰花、没药、香草、熏衣草、杜松、丁香花苞或 其任意组合。在另一实施方式中，所述液体进一步包含香料。在另一实施 方式中，所述水溶液包含用于均一和乳膏口感的例如芳香油的任意化合物。 在一个实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒、药物递送系统或在 本发明的方法中的用途使用药物。在另一实施方式中，所述药物为粉剂。 在另一实施方式中，所述药物为硫糖铝。在另一实施方式中，所述药物为 抗生素粉剂。在另一实施方式中，所述药物为两种药物的组合。在另一实 施方式中，所述药物为硫糖铝和抗生素的混合物。在另一实施方式中，所 述药物为硫糖铝和麻醉物质的组合。在一个实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒、药物递送系统或在本发明的方法中的用途使用硫糖铝的水溶液，该水溶液包含比率为1:1的水和等渗盐水。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒使用用于局部施 用药物组合物的药物递送系统，所述药物递送系统包含液体的第一单元、 药物的第二单元和附着于第二单元的管，其中第一单元位于第二单元内部，包括下述步骤a. 允许所述液体与药物在第二单元中混合，从而制备包含所述药物的 溶液或糊剂的药物组合物；b. 通过所述管传送所述药物组合物；和c. 局部施用所述药物组合物。在另一实施方式中，在步骤(c)之前不超过1小时进行步骤(a)。在另一 实施方式中，在制备和施用药物组合物之间的短时间允许制备新鲜和反应 性组合物。在一个实施方式中，所述组合物、方法、试剂盒使用所述药物递送系 统。在另一实施方式中，在包含液体的第一单元上施加压力，以允许液体 进入第二单元并与药物混合。在另一实施方式中，通过手施加压力，以使 液体进入第二单元并与药物混合。在另一实施方式中，通过手粉碎第一单 元以允许液体进入第二单元并与药物混合。在一个实施方式中，用手挤压第二单元，将药物组合物通过管或漏斗 传送，并例如使用药匙用手施用到口腔粘膜上。根据这一方面，并在一些实施方式中，其中组合物手工施用的药物递 送系统由硅、聚酯、铝或聚乙烯制成。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒使用用于局部施 用药物组合物的、制备为安全摄入的药物递送系统，所述药物递送系统包 含液体的第一单元和药物的第二单元；其中第一单元位于所述第二单元内 部，包括下述步骤a. 允许所述液体与药物在第二单元中混合，从而制备包含所述药物的 溶液或糊剂的药物组合物；b. 局部分散所述药物组合物。在另一实施方式中，在步骤(b)之前不超过1小时进行步骤(a)。在另一 实施方式中，在制备和施用药物组合物之间的短时间允许制备新鲜和反应 性组合物。在另一实施方式中，通过咀嚼药物递送系统、允许液体和药物在口腔 中混合并在溃疡部位局部分散所述组合物而使用药物递送系统。在另一实 施方式中，人们可咀嚼药物递送系统4-5次并进一步吐出。在另一实施方式 中，人们可咀嚼药物递送系统4-5次并进一步摄入。在另一实施方式中，人 们可咀嚼药物递送系统1分钟至2分钟之间，然后吐出或摄入。在一个实施方式中，所述药物递送系统由可消化物质(例如糖果、软 凝胶、口香糖或其任意组合)制成，用于治疗口腔溃疡。根据这一方面， 在一些实施方式中，药物递送系统的使用包括咀嚼药物递送系统、允许液 体与药物混合并在口腔中的渍疡部位分散。在一个实施方式中，可消化物 质可以摄入、溶解或吐出。根据这方面，在一些实施方式中，所述药物递 送由明胶、凝胶胶囊、瓜尔胶、糖果、聚-P-羟丁酸，任选地具有均化剂(如 芳香油)、或其任意组合制成。在另一实施方式中，所述药物递送系统中 的液体可进一步包含香料。图1中描述了构思的药物递送系统的一个实施方式。液体的第一单元 (l-10)为碗形基底，其中壁(l-50)分隔两个单元，并且环连接(l-60)基底和分 隔壁。因此，对壁的稳定性提供了充足的强度但是也提供了充足的弱度因 此可用手施压。该系统通过由LDPE(低密度聚乙烯)制成的盖密封。挤压第 一单元(内部囊泡)-人们可粉碎薄弱的阻挡层，使液体冲破第一单元进入第 二单元(1-20)。第二单元具有包装的整个形状。通过3-4次手动挤压，液体 与粉剂混合。在第二单元的末端有小漏斗(1-40)。药物组合物通过该小漏斗 局部施用。所述漏斗通过移动式杯(l-30)闭合，其中，移去杯，并"粘结"外 壁，不会干扰施用药物组合物，也不会丢失。在一个实施方式中，向第一 单元加入3 mL液体及向第二单元加入约1-3克粉剂。应理解，例如，对于第一单元、第二单元、液体、药物和硫糖铝的此 处描述的任何实施方式可适用于本发明的任何方面，包括方法、试剂盒、 药物递送系统或组合物，并且代表其实施方式。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统 可用于治疗对象的口疮性口炎的溃疡，包括口腔清洗接着局部施用药物组 合物的步骤，其中所述药物为硫糖铝，且液体为含等渗盐水的水溶液。在另一实施方式中，口疮性口炎为复发性口疮性口炎(R. A. S)，或口腔粘膜炎、 化学诱导的、口腔扁平苔癣的口腔溃疡或其任意组合。在另一实施方式中， 口疮性口炎作为小口疮、巨口疮或疱疹样损害发生。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统 可用于治疗患有由化疗或放疗引起的口腔粘膜炎的对象的口疮性口炎的溃 疡，包括口腔清洗接着局部施用药物组合物的步骤，其中药物为硫糖铝， 且液体为水溶液。在另一实施方式中，口腔粘膜炎由化疗、放疗引起或准 备身体骨髓移植引起。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统 可用于预防对象的口疮性口炎的溃疡的复发，包括在溃疡上涂敷清洗液接 着局部施用所述药物组合物的步骤，其中药物为硫糖铝，且液体为水溶液。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统 用于治疗对象的口腔扁平苔癣口炎的溃疡，包括在溃疡上涂敷清洗液，接 着局部施用所述药物组合物，其中药物为硫糖铝，且液体为含等渗盐水的 水溶液。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统 可用于停止对象的口疮性口炎的溃疡的发展，包括在溃疡上涂敷清洗液接 着局部施用所述药物组合物的步骤，其中药物为硫糖铝，且液体为含等渗 盐水的水溶液。在本发明的一个实施方式中，术语"口疮性口炎"根据发作的频率或严 重度， 一个实施方式是指复发性口疮性口炎(RAS)，在另一实施方式中是 指巨口疮性口炎(MAS)，在另一实施实施方式中是指复发性口疮性溃疡 (RAU)以及在另 一实施方式中是指巨口疮溃疡(MAU)。特别易受伤害的是牙 齿摩擦的区域和受创伤的任何位点。在一个实施方式中，术语"口疮性口炎" 是指对癌症患者的化疗引起的口腔粘膜炎。在另一实施方案中，口腔粘膜 炎由例如头部癌症或颈部癌症的放疗引起。在另一实施方式中，口腔粘膜 炎由准备进行骨髓移植(BMT)治疗弓I起。在一个实施方式中，所述药物递送系统、试剂盒和方法在施用药物组 合物前使用清洗液。在另一实施方式中，所述清洗液包含芳香油，芳香油 在溃疡上涂敷药物组合物之前消毒溃疡，从而对溃疡提供更好的愈合效果。 在另一实施方式中，所述清洗液包含水和芳香油混合物。在另一实施方式 中，所述清洗液包含纯水，或在另一实施方式中包含水与醚油。在一个实施方式中，本发明的组合物、方法、试剂盒、药物递送系统使用水溶液和硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约2-5 mL 比率为1:1-1:8的水和等渗盐水中为1/2克-10克。在另一实施方式中，硫糖 铝的浓度可为在大约2-5 mL比率为1:1的水和等渗盐水中为1/2克-10克。 在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约1-5 mL比率为1:1-2:1的水和 等渗盐水中为1-5克硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约 1-5 mL比率为1:1-2:1的水和等渗盐水中为5-10克硫糖铝。在另一实施方 式中，硫糖铝的浓度可为在大约l-5mL比率为1:1-2:1的水和等渗盐水中为 l-2克硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约1 mL比率为 1:1-2:1的水和等渗盐水中为2-2.5克硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的 浓度可为在大约1-2 mL比率为1:1-2:1的水和等渗盐水中为2.5-3克硫糖铝。 在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约1-3 mL比率为1:1-1:8的水和 等渗盐水中为3-4克硫糖铝的范围。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为 在大约1 mL比率为1:1-2:1的水和等渗盐水中为4-5克硫糖铝。在另一实施 方式中，硫糖铝的浓度可为在大约1-2 mL比率为1:1的水和等渗盐水中为 2克硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可为在大约1-2 mL比率为 2:1的水和等渗盐水中为2克硫糖铝。在另一实施方式中，硫糖铝的浓度可 为在大约1-2 mL比率为1:2的水和等渗盐水中为2克硫糖铝。在另一实施 方式中，水溶液为大约1/2 mL等渗盐溶液和大约2 mL水。在另一实施方 式中，组合物进一步包含可接受载体和/或赋形剂。在一个实施方式中，本发明提供了新鲜制备和新鲜施用的用于局部治 疗口疮性口炎的溃疡的包含硫糖铝水溶液或糊剂或乳剂的局部组合物，其 中硫糖铝的浓度在大约2-5mL比率为1:1的水和等渗盐水中为1/2克-10克 的范围。在另一实施方式中，术语"大约"是指指定数值或数值范围的0.0001-5% 之间的偏差。在一个实施方式中，术语"大约"是指指定数值或数值范围的 1-10%之间的偏差。在一个实施方式中，术语"大约"是指指定数值或数值范 围的高达25%的偏差。对于组合物，可以理解本发明的组合物和此处描述的任何实施方式可 适用于发明的任何方面，包括方法、试剂盒、药物递送系统并代表其实施 方式。在一个实施方式中，本发明的组合物为糊剂，其中液体中硫糖铝的浓 度为形成糊剂(Aftakit)的浓度。在另一实施方式中，组合物为凝胶。在另一 实施方式中，组合物为溶液，其中可以任选加入均化剂(Chemokit)。在另一 实施方式中，组合物为乳膏口感。在一个实施方式中，方法、试剂盒、药物递送系统和组合物用于治疗 或预防对象的溃疡。在另一实施方式中，术语"对象"是指哺乳动物、人(包 括儿童)或宠物。在一个实施方式中，本发明提供了一种预防对象的口疮性口炎的溃疡 复发的方法，包括向对象的口疮性口炎的溃疡局部施用药物组合物的步骤， 其中组合物为糊剂、乳剂、凝胶、软膏或洗剂的形式。在一个实施方式中，本发明的方法、试剂盒和药物递送系统使用组合 物，其中组合物为糊剂、乳剂、凝胶、软膏或洗剂的形式。在另一实施方 式中，组合物包含芳香油。在另一实施方式中，芳香油为马约兰花、没药、香草、熏衣草、杜松、 丁香花苞或其任意组合。在另一实施方式中，组合物可进一步包含马约兰 花滴、没药滴、香草滴、熏衣草滴、杜松滴、丁香花苞滴或其任意组合。根据这方面，在一些实施方式中，所述方法、试剂盒和药物递送系统 使用药物组合物，所述组合物为粉剂、糊剂、胶囊、片剂、乳剂、凝胶、 混悬液、树胶、糖果、软膏或洗剂的形式。在另一实施方式中，所述药物 组合物为新鲜制备的。在另一实施方式中，所述药物组合物不含防腐剂。 在另一实施方式中，所述药物组合物包含主要活性成分。在另一实施方式 中，可加入例如香蕉、草莓或香草味的天然香料。在另一实施方式中，可 以加入麻醉剂。在一个实施方式中，本发明提供了包含硫糖铝粉剂的用于治疗口疮性 口炎的溃疡的试剂盒。在一个实施方式中，术语"试剂盒"是指用于局部施用的包装的制品，其 包含在单独容器或单一容器中以预定比例和浓度储存的清洗溶液、硫糖铝 和液体的容器，本领域技术人员应该理解试剂盒的用途已经优化。根据这一方面，在一个实施方式中，硫糖铝粉剂保存在密封的消毒容 器中。在另一实施方式中，容器为是不透明的且对日光是密封的。在另一 实施方式中，将容器分为几个部分，其中各部分包含预定量的所述粉剂。 在另一实施方式中，硫糖铝不应暴露于日光，以防止药物的活化和分解。在另一实施方式中，预定量为对于剂量为1/2、 1、 2或3克，或对于一天治 疗为2、 4、 6或8克，直到痊愈，每日二次(BID)或每日四次(QID)。在一个实施方式中，试剂盒进一步包含水溶液，其中所述水溶液与所 述粉剂分隔。在另一实施方式中，将水溶液分为部分，其中各部分包括预 定量的所述水溶液。在一个实施方式中，水溶液为矿泉水。在另一实施方式中，水溶液为 自来水。在另一实施方式中水溶液为自来水和盐溶液。在一个实施方式中，本发明的试剂盒进一步包含施用器。在另一实施 方式中，试剂盒包含清洗液。在另一实施方式中，试剂盒包含芳香油。在一个实施方式中，试剂盒包含用于在单独标记的容器中，在试剂盒 中以多种浓度和/或比率存在的各组分使用范围的说明书，由此在具体应用 中向最终使用者提供优化的使用说明。在一个实施方式中，试剂盒包含药剂，所述药剂的组成和/或浓度被优 化用于将使用试剂盒的溃疡的类型，例如用于治疗口腔粘膜。在另一实施 方式中，试剂盒包含药剂，所述药剂的组成和/或浓度被优化用于溃疡的各 特定阶段。在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗人的口疮性口炎的试剂盒 (AftakitTM)、宠物的口疮性口炎的试剂盒(AftapetTM)或化疗引起的口疮性口 炎的人的试剂盒(ChemokitTM)。在一个实施方式中，本发明的试剂盒、组合物和方法用于治疗对象的 口疮性口炎、牙周袋、脓肿、拔牙部位或其任意组合的溃疡，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向溃疡和周围粘膜局部施用新鲜混合物； 从而治疗对象的口疮性口炎的溃疡。在一个实施方式中，本发明的试剂盒、组合物和方法用于治疗由化疗 或放疗引起的患有口腔粘膜炎的对象的口疮性口炎的溃疡，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向溃疡部位和周围粘膜局部施用新鲜混合物； 从而治疗由化疗或放疗引起的口疮性口炎的溃疡。在一个实施方式中，本发明的试剂盒、组合物和方法用于预防患口疮 性口炎的对象的口疮性口炎的溃疡的复发，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向有前驱症状的溃疡部位和周围粘膜局部施用新鲜混合物； 从而预防口疮性口炎的溃疡。在一个实施方案中，本发明的试剂盒、组合物和方法用于治疗对象的 口腔扁平苔癣的溃疡，包括步骤a. 在所述溃疡上涂敷清洗液；b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向溃疡部位和周围粘膜局部施用新鲜混合物； 从而治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡。在一个实施方式中，治疗口疮性口炎、由化疗或放疗引起的口腔粘膜 炎、扁平苔癣或预防口疮性口炎的方法使用硫糖铝和水-盐水混合物。在另 一实施方式中，硫糖铝的浓度为在大约2-5mL比率为1:1的水和等渗盐水 中1/2-10克。在另一实施方式中，所述硫糖铝的浓度为在大约l-2mL比率 为1:1-1:8的水和等渗盐水中为大约2克。在一个实施方式中，治疗口疮性口炎、由化疗或放疗引起的口腔粘膜 炎、口腔扁平苔癣或预防口疮性口炎的方法包括混合步骤和局部施用步骤。 在另一实施方式中，在局部施用步骤前不超过1小时进行混合步骤。现在，参照下述非限制性实施例，将更详细地描述本发明的这一方面。 实施例 实施例1用于治疗口疮性口炎的试剂盒 试剂盒用于治疗和预防任何种类口疮性口炎的试剂盒包括20个囊泡容器和一 个施用器。各容器是不透明的且包含1克硫糖铝，并且内部容器有1 ml含 芳香油为马约兰花的矿泉水。 方法用自来水进行良好口腔清洗后，挤压内部容器，使内部容器中的水和 粉剂混合并形成新鲜糊剂。将容器打开，并在溃疡上直接施用或使用药匙施用所述糊剂。每天将该治疗重复4次持续5天。患者填写日志半年或4次溃疡。结果30名患者在良好的口腔清洗后试验了所述"新鲜糊剂"。在施用1次后， 疼痛极大地减轻。施用1-2次后，口腔中感觉不到溃疡，继续愈合。96°/。的 患者报告溃疡减轻并加速愈合。在2次施用治疗后，20%的患者报告长期缓 解。该试剂盒很好用。没有观察到相邻的口疮出现。实施例2治疗口疮性口炎的注射器和杯的试剂盒 试剂盒用于治疗和预防任何种类口疮性口炎的试剂盒包括20瓶清洗矿泉水、 20个矿泉水注射器、20杯粉剂和一个用于混合和施用的棒。各注射器包含 1:1的水和等渗盐水，且各杯包括1克硫糖铝。 方法口腔清洗后，将0.5 mL水-盐水注入各杯中，用棒混合水和硫糖铝粉剂， 并施用在口疮性溃疡上。在出现溃疡时施用药物。结果-20名患者使用"杯中的每日剂量"。1天后疼痛减轻。在90%的患者中溃 疡的愈合立即开始。实施例3治疗口疮性口炎的试剂盒试剂盒用于治疗和预防任何种类口疮性口炎的试剂盒包括在深色/有色瓶中的20克硫糖铝粉剂、1克粉剂的量匙、20个有0.5 mL矿泉水的密封杯和一个 药匙。方法用量匙量取1克硫糖铝并加入到0.5 cc水的杯中，通过药匙混合硫糖铝 和水，并在用水和芳香油熏衣草清洗口腔后立即在口疮性渍疡上施用。15 名成人和5名儿童使用这个试剂盒半年。当溃疡部位的"前驱症状麻刺感" 出现时，他们已经被指导使用该试剂盒并填写日志。 一出现疼痛，父母就 被指导施用药物。结果1天后所有患者感觉疼痛减轻。1-2次施用后儿童反应非常快。2-3天后 溃疡愈合。报告缓解比通常持续更长时间。95%的患者报告症状减轻。当在 前驱症状中治疗时，在其发展前溃疡消失。实施例4治疗口疮性口炎的试剂盒试剂盒用于治疗或预防任何种类口疮性口炎的试剂盒包括包含硫糖铝的有色 密封容器和棉签。方法用自来水清洗口腔。用自来水湿润棉签，并用于硫糖铝粉剂中，在口 疮性溃疡上施用。糊剂没有味道或气味或感觉粘结。剩余量在口腔中消失， 在粘膜上形成保护层，预防口疮性溃疡的复发。结果90%的患者立即疼痛减轻。溃疡平均持续3天。口感不令人愉快。 实施例5治疗由化疗引起的口疮性口炎的方法 组合物1.5克硫糖铝与2mL以1:1比率的水和等渗盐水混合，形成糊剂。方法由化疗引起的疼痛性口腔粘膜炎的5名女患者用硫糖铝糊剂治疗，每 天施用4-6次直到恢复。当溃疡已经出现后使用药物。结果所有5名患者报告疼痛和不适大大减轻，并且溃疡持续时间缩短。她们一直按需使用药物。实施例6治疗宠物中口疮性口炎的方法组合物4克硫糖铝溶解在4cc水中。 方法在兽医院中，每天通过药匙向2只狗施用2次糊剂。结果一只狗发生口疮性溃疡，另一只在食管中有大侵蚀性溃疡。2天内第1只狗渍疡最小化，另一只没有出现快速愈合。虽然本文中说明和描述了本发明的某些特征，但是现在本领域技术人 员可迸行许多改变、替代、变化和等同替代。因此，可以理解所附权利要 求书在本发明的真正实质内，意覆盖所有改变和变化。
权利要求
1.一种药物递送系统，其包括液体的第一单元和药物的第二单元，其中所述第一单元位于所述第二单元的内部。
2. 权利要求1的药物递送系统，其中所述第一单元和第二单元由硅、聚酯、聚乙烯、铝、明胶、凝胶胶囊、瓜尔胶、糖果或其任意组合制成。
3. 权利要求1的药物递送系统，其中所述单元彼此结合。
4. 权利要求1的药物递送系统，其中所述液体是水。
5. 权利要求1的药物递送系统，其中所述液体是水溶液。
6. 权利要求5的药物递送系统，其中所述液体是水溶液，其包含比率 为大约1:1-8:1的等渗盐溶液和水。
7. 权利要求1的药物递送系统，其中所述液体是包含第二药物的水溶液。
8. 权利要求1的药物递送系统，其中所述药物是粉剂。
9. 权利要求1的药物递送系统，其进一步包含来自第二单元的管，用 于局部施用。
10. 权利要求1的药物递送系统，其中所述药物是硫糖铝。
11. 权利要求1的药物递送系统，其中所述液体是水溶液，其包含比 率为大约1:1-8:1的等渗盐溶液和水，且所述药物是硫糖铝。
12. 药物递送系统用于局部施用药物组合物的用途，所述药物递送系 统包含液体的第一单元、药物的第二单元和来自所述第二单元的管；其中 所述第一单元位于所述第二单元的内部，包括下述步骤a. 允许所述液体与所述药物在所述第二单元中混合，从而制备包含所 述药物的溶液或糊剂的药物组合物；b. 通过所述管输送所述药物组合物；以及c. 局部施用所述药物组合物。
13. 权利要求12的用途，其中在步骤(c)之前不超过1小时进行步 骤(a)。
14. 权利要求12的用途，其中将压力施加到所述第一单元上以使所 述液体与所述药物混合。
15. 权利要求14的用途，其中通过手施加压力。
16. 权利要求12的用途，其中所述单元由硅、聚酯、聚乙烯、铝、 明胶、可消化物质或其任意组合制成。
17. 权利要求12的用途，其中所述液体为水。
18. 权利要求12的用途，其中所述液体为水溶液。
19. 权利要求18的用途，其中所述液体是包含比率为大约1:1-8:1的 等渗盐溶液和水的水溶液。
20. 权利要求12的用途，其中所述液体是包含第二药物的水溶液。
21. 权利要求12的用途，其中所述药物是粉剂。
22. 权利要求12的用途，其中所述药物是硫糖铝。
23. 权利要求12的用途，其中所述液体是包含比率为大约1:1-8:1的 等渗盐溶液和水的水溶液，且所述药物是硫糖铝。
24. 权利要求12的用途，用于治疗对象的口疮性口炎的溃疡，其包 括口腔清洗接着局部施用所述药物组合物的步骤，其中所述药物是硫糖铝， 且所述液体是水溶液。
25. 权利要求12的用途，用于治疗患有由化疗或放疗引起的口腔粘 膜炎的对象的口疮性口炎的溃疡，其包括口腔清洗接着局部施用所述药物 组合物的步骤，其中所述药物是硫糖铝，且所述液体是水溶液。
26. 权利要求12的用途，用于治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡，其 包括在溃疡上涂敷清洗液接着局部施用所述药物组合物的步骤，其中所述 药物是硫糖铝，且所述液体是含等渗盐水的水溶液。
27. 权利要求24的用途，其中所述硫糖铝的浓度为在大约2-5 mL的 比率为1:1的水和等渗盐溶液中含有1/2克-10克。
28. 权利要求24的用途，其中所述口疮性口炎为复发性口疮性口炎(R. A.S)，或口腔粘膜炎或其组合。
29. 权利要求24的用途，其中所述口疮性口炎作为小口疮、巨口疮 或疱疹样损害发生。
30. 配制为可安全摄入的药物递送系统用于局部施用药物组合物的 用途，所述药物递送系统包含液体的第一单元和药物的第二单元；其中所 述第一单元位于所述第二单元内部，包括下述步骤a. 允许所述液体与所述药物在所述第二单元中混合，从而制备包含所述药物的溶液或糊剂的药物组合物；b. 局部施用所述药物组合物。
31. 权利要求30的用途，其中在步骤(b)之前不超过1小时进行步骤(a)。
32. 权利要求30的用途，其中将压力施加到所述第一单元上以允许 所述液体与所述药物混合。
33. 权利要求30的用途，其中通过牙齿施加所述压力并将所述药物 组合物施用到口腔中的口腔粘膜上。
34. 权利要求30的用途，其中所述单元由可消化物质、糖果、瓜尔 胶、泡泡糖、明胶或其任意组合制成。
35. 权利要求30的用途，其中所述液体为水和等渗盐水。
36. 权利要求30的用途，其中所述液体为水溶液。
37. 权利要求30的用途，其中所述液体为包含比率为1:1-8:1的等渗 盐溶液和水的水溶液。
38. 权利要求30的用途，其中所述液体为包含第二药物的水溶液。
39. 权利要求30的用途，其中所述药物是粉剂。
40. 权利要求30的用途，其中所述药物是硫糖铝。
41. 权利要求30的用途，其中所述液体是包含比率为1:1-8:1的等渗 盐溶液和水的水溶液，且所述药物为硫糖铝。
42. 权利要求30的用途，用于治疗对象的口疮性口炎的溃疡，包括 口腔清洗接着局部施用所述药物组合物的步骤，其中所述药物为硫糖铝， 以及所述液体为水溶液。
43. 权利要求30的用途，用于治疗患有由化疗和放疗引起的口腔粘 膜炎的对象的口疮性口炎的溃疡，包括口腔清洗接着局部施用所述药物组 合物的步骤，其中所述药物为硫糖铝，以及所述液体为水溶液。
44. 权利要求30的用途，用于治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡，包 括在所述溃疡上涂敷清洗液接着局部施用所述药物组合物的步骤，其中所 述药物为硫糖铝，以及所述液体为水溶液。
45. 权利要求42的用途，其中所述硫糖铝的浓度为在大约2-5mL的 比率为1:1的水和等渗盐溶液中含有1/2克-10克。
46. 权利要求42的用途，其中所述口疮性口炎为复发性口疮性口炎(R. A. S)或口腔粘膜炎或其组合。
47. 权利要求42的用途，其中所述口疮性口炎作为小口疮、巨口疮 或疱疹样损害发生。
48. —种新鲜制备和新鲜施用的用于局部治疗口疮性口炎的溃疡的 局部组合物，其包含硫糖铝的水溶液或糊剂，其中所述硫糖铝的浓度为在 大约2-5 mL的比率为1:1的水和等渗盐溶液中含有1/2克-10克。
49. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述硫糖铝的浓度为在大 约1-2 mL的比率为1:1的水和等渗盐溶液中含有大约2克硫糖铝。
50. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述组合物为糊剂、乳膏、 凝胶、软膏或洗剂形式。
51. 根据权利要求48所述的组合物，其进一步包含芳香油。
52. 权利要求48的组合物，其中所述芳香油为马约兰花、没药、香 草、熏衣草、杜松、丁香花苞或其任意组合。
53. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述水为矿泉水。
54. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述口疮性口炎为复发性 口疮性口炎(R.A.S)。
55. 根据权利要求48所述的组合物，其中所述口疮性口炎作为小口 疮、巨口疮或疱疹样损害发生。
56. —种用于治疗口疮性口炎的溃疡的试剂盒，其包含硫糖铝粉剂。
57. 根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述粉剂保存在密封容器中。
58. 根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述容器是不透明的。
59. 根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述容器分为多个部分， 其中各部分包含预定量的所述粉剂。
60. 根据权利要求56所述的试剂盒，其进一步包含水溶液，其中所 述溶液与所述粉剂分隔。
61. 根据权利要求60所述的试剂盒，其中所述水溶液分为多个部分， 其中各部分包含预定量的所述溶液。
62. 根据权利要求60所述的试剂盒，其中所述水溶液为矿泉水或自 来水和等渗盐水。
63. 根据权利要求56所述的试剂盒，其进一步包含施用器和清洗液。
64. —种治疗对象的口疮性口炎、牙周袋、脓肿、拔牙部位或其任意 组合的溃疡的方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂和水，以获得混合物；和c. 向所述溃疡和周围粘膜局部施用所述新鲜混合物； 从而治疗所述对象的口疮性口炎的溃疡。
65. 根据权利要求64所述的方法，其中所述硫糖铝的浓度为在大约 2-5 mL的比率为1:1的水和等渗盐水中含有1/2克-10克。
66. 根据权利要求64所述的方法，其中所述硫糖铝的浓度为在大约1- 2mL的比率为1:1的水和盐溶液中含有大约2克。
67. 根据权利要求64所述的方法，其中在步骤(c)前不超过1小时进 行步骤(b)。
68. —种预防患口疮性口炎溃疡的对象的口疮性口炎的渍疡复发的 方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂和水，以获得混合物；和c. 向有前驱症状的所述溃疡部位和周围粘膜局部施用所述新鲜混合物；从而预防所述对象的口疮性口炎的溃疡的复发。
69. 根据权利要求68所述的方法，其中所述硫糖铝的浓度为在大约2- 5 mL的比率为1:1的水和等渗盐水中含有1/2克-10克。
70. 根据权利要求68所述的方法，其中所述硫糖铝的浓度为在大约 l-2mL的比率为1:1的水和等渗盐水中含有大约2克。
71. 根据权利要求68所述的方法，其中在步骤(c)前不超过1小时进 行步骤(b)。
72. —种治疗患有由化疗和放疗引起的口腔粘膜炎的对象的口疮性 口炎的溃疡的方法，包括步骤a. 口腔清洗b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和c. 向所述溃疡和周围粘膜局部新鲜施用所述混合物； 从而治疗由化疗和放疗引起的口腔粘膜炎的溃疡。
73. —种治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡的方法，包括步骤a. 口腔清洗；b. 混合包含硫糖铝的粉剂与水和等渗盐水，以获得混合物；和 C.向所述溃疡和周围粘膜局部新鲜施用所述混合物； 从而治疗对象的口腔扁平苔癣的溃疡。
全文摘要
本发明涉及新鲜制备的、有效的、高度浓缩的、卫生的药物组合物的新的药物递送系统(SMS packaging^TM)及其用途。包括硫糖铝的新的递送系统用于治疗和预防哺乳动物的口腔疾病。此外，本发明提供了用于向口腔溃疡局部施用的包含硫糖铝的药物组合物、方法和试剂盒(Aftapet^TM Aftakid^TMAftakit^TM Chemokit^TM)。本发明是用于需要粉剂和水的新鲜混合物的任何药物的平台递送系统。
文档编号A61K31/74GK101282734SQ200680037463
公开日2008年10月8日 申请日期2006年8月10日 优先权日2005年8月10日
发明者M·施奈德 申请人:玛雅-生物科技有限公司