专利名称：：用于眼部施用的局部用美加明制剂及其用途的制作方法用于眼部施用的局部用美加明制剂及其用途相关申请的交叉参考本申请要求2006年11月17日提交的美国临时申请号US60/859，582，2006年8月17日提交的美国临时申请号US60/838，605和2005年12月19日提交的美国临时申请号US60/751，808的权益，将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。
背景技术：
：老年性黄斑变性(AMD)在北美和欧洲为老年人中不可逆的视力丧失的主要原因(参见^r/r0/;A幼"/附o/.(2004),1122:564-72;Olejnik等，(2005)爿rfv.2>r"g.Dev.及ev.57:1991-1993;Kulkarni等，(2005)Jrfv.DfMg.Dev./J^仏57:1994—2009;Gryziewicz(2005)爿rfv.Dev.及ev.57:2092-2098)。存在两种形式的AMD:非-新生血管型(也称作干燥型或非渗出型)和新生血管型(也称作湿型或渗出型)。尽管较不常见，但是新生血管型占失明的绝大部分。在新生血管型AMD中，新生成的异常血管在视网膜中心下生长，即称作脉络膜新生血管形成的过程，然后附带血管渗漏和通透性。这导致视网膜瘢痕形成，导致视物变形症或中心视力受到破坏。尽管几种生长因子涉及生成血管过程，但是VEGF(血管内皮生长因子)同工酶对导致新生血管形成，血管发生和血管渗漏的事件的经过而言是关键的(参见Ferrara等及ece/if/VogjH^r附iey.，(2000)，55:15-35，discussion35-6)。千燥型或非新生血管型黄斑变性通常在诊断黄斑变性的新生血管("湿，，)型前出现，并且为发生黄斑变性的新生血管型的危险因素。处于发生黄斑变性的新生血管型的高风险中的个体为那些具有大面积因非新生血管型导致的黄斑变性的个体。动物研究已经证实VEGF表达足以诱导眼内的新生血管形成(#/如，參龙Tolentino等，JrcAC(p/i^(i/附o/.1996，1114:964-70)，而其拮抗剂减轻或消除这种作用(辨如，參！Adamis等，0;;/i^fl/附o/.，1996，1114:66-71)。此外，VEGF的存在暂时和在空间上与灵长类模型中的目艮新生血管形成有关(辨如，Miller等J附丄1994，145:574-84)。具有增殖性糖尿病性视网膜病继发性眼新生血管形成的患者的VEGF玻璃体水平也升高(鄉如，參JiAiello等〃五"^//3/^/.，1994，331:1480-7)。目前用于治疗渗出型AMD的可利用方式包括热激光光凝术、光动力疗法和通过眼内注射施用VEGF受体拮抗剂培加尼布(Macugen⑧；PHzer),它们为侵害性的并且可能产生显著的副作用，诸如视网膜脱离、玻璃体出血、眼内炎和晶状体损害(Peyman等，(1995)/Uv.Z^/,Ve^及ev.16:107-123)。已经证实吸烟为最重要的人AMD的环境危险因素(Tomany等，0/^沩a/附o/0^,2004，111:1280-1287),并且被动吸烟与儿童的近视相关(Stone等,(2001)/請W一/ve印/r仇Sc/.42(3):557陽565;Stone等，(2001)/"veW/gW/ve47(10):4277画4287;美国专利申请号2003-0096831)。在实验性动物模型中，已经证实烟碱增加脉络膜新生血管形成，即通过活化内皮细胞上烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)介导的作用(Sufier等，/m^,0/;似Aff/附o/^y5W.，2004，45(1):311-317)。已经证实烟碱的这种前生成血管作用被nAChR拮抗剂六烃季铵阻断。这些结果表明活化nAChRs在与AMD相关的病理性血管发生中起重要作用，并且抑制这种途经可以抑制疾病发展。烟碱在体外刺激内皮nAChRs诱导内皮细胞增殖(Villablanca等，/.jp/;/.Z^"iW.1988,2089-2098)、活动和管形成(Cooke等，/.C/iVi./wvest，2002，110:527-536;美国专利US6，720,340，6,417,205)，并且已经才艮导烟碱的最大作用在与吸烟者中达到的类似的浓度下发生，伊10-100nM。烟碱还增加内皮细胞迁移，即一种血管发生中的重要事件(美国专利US6，720，340、6,417,205;WO01/08684;WO01/08683)。烟碱的这种增加内皮细胞迁移的作用被已知的nAChR拮抗剂美加明阻断，该药物先前已经被美国食品与药品监督管理局批准为用于治疗高血压。诸如美加明这类拮抗内皮nAChR的活性剂代表了新的一类用于治疗特征在于异常血管发生的疾病的药物，诸3喊生血管型或渗出型AMD(WO03/068208;美国专利申请号US2003/0216314)。认为导致增殖性视网膜病的异常血管发生和/或新生血管形成介导其它影响眼和视敏度的严重病症。例如，认为包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(WO03/068208;美国专利申请号2003/0216314)和与镰刀形细胞病相关的视网膜病在内的疾病各自与异常血管发生、新生血管形成或其组合相关。美加明自上世纪50年代以来已经销售用于治疗高血压。在血压正常的受试者中，美加明可以导致与心率增加伴随的直立性低血压。频繁才艮导与全身美加明施用相关的不良作用包括便秘，口干，因适应性受损导致的视力模糊、虚弱、疲劳、睫状肌麻痹、瞳孔散大(瞳孔扩大)、性欲降低和尿储留以及CNS紊乱，诸如颤动、睡眠过度、镇静状态、惊厥、癫痫、舞蹈症样运动、失眠、精神障碍、抑郁症和精神活动改变。鉴于这些与美加明相关的剂量限制的副作用，特别是全身递送美加明的副作用，所以对眼組织靶向递送美加明，例如局部递送至眼表面可能是非常理想的并且即使不是完全消除，也可以减少神经节阻滞的全身副作用。另外，避免使用眼内注射治疗与增殖性视网膜相关的疾病的治疗方法和制剂能够提高患者对治疗方案的依从性并且降低与在局部麻醉下注射施用的相关的成本，并减少因注射自身导致的患者的不适感和与眼内注射相关的并发症(Peyman等，(1995)^/v./^//vwyi^v.16:107-123;Tojo等(2001)y^v.De/,'veo7及ev.52:17-24)。因此，从有效性、成本、副作用、并发症和患者舒适感的观点来看，^使用局部眼部施用治疗有效性的美加明(或其药学上可接受的盐)的方法和制剂具有许多优点。这类优点甚至在治疗早产婴儿的早产儿视网膜病中更6为重要，因为药物毒的副作用，与眼内注射相关的困难性和并发症由于许多因素而在早产嬰儿中增加，包括婴儿眼的尺寸小、免疫系统不成熟和因这类注射导致的创伤。第一种成功的局部眼用制剂之一为瘗吗洛尔，即用于治疗青光眼的P-阻断剂的原位凝胶制剂。该凝胶制剂已经由Merck&Co.以TIMOPTIC销售并且为噻吗洛尔制剂和GELRITE⑧凝胶，即基于吉兰糖胶的凝胶，它最初作为用于培养基和食品的胶凝剂研发(美国专利US4，861，760)。其它基于凝胶的局部眼用制剂包括基于黄原胶的凝胶(美国专利US6，174，524和6,264,935)，这些文献中还披露了用于治疗青光眼的制剂。其它眼用制剂包括各种成分，诸如聚合物或与药物活性成分复合的成分(辦如美国专利US6，159,458,美国专利申请公开号US2005/0084534、2005/0031697、2005/0255144)。美国专利US6，174，524中还提示了噻吗洛尔、抗炎药、生长因子、免疫抑制剂和其它抗青光眼药的用途。认为这些制剂的成功部分是因治疗靶向区域所致，因为青光眼为影响眼前部区的病症，且由此药物不达到眼的后部区是有效的，因此穿过了眼内的额外结构并且在眼内较长期地暴露于清除机制。然而，尽管TIMOPTIC⑧成功和本领域中进行了深入研究，但是研发其它药物的局部眼用制剂已经被证明是困难的并且是不可预测的，特别是研发能够将治疗有效量的药物递送至眼后部区的制剂，包括后部组织，诸如脉络膜和视网膜。许多年以来，研究人员尝试鉴定各种机制，通过这些机制药物一般被递送至眼且特别是眼的后部区(例如视网膜和/或脉络膜)。研究领域包括各种眼组织和流体(辨:3NfiL网膜色素上皮、角膜、视网膜、脉络膜、结膜、玻璃体、目艮房水等)的屏障作用(鄉*膜流量等)，清除途经(辦如从各种眼组织和/或流体中清除)，因泪排出导致的清除，角膜前泪膜，全身吸收，血液画眼屏障(来自目艮后部)，反射性流泪等(辨如，參JSPeyman等，A^/^i:;Lang等，(1995)Jdv.Z)e//ve/j及ev.16:39-43;Dey等(2005)Ejc/C0/7i>i.Z)f"g/>"/v.2(2):201-204;JSrvinen等(1995)爿rfv.Z)e/iW/y及ev.16:3-19;Pitkanen等，(2005)/"ves"garive0^/^Afl/附o/.46(2):641-646)。无论具体药物是否通过这些屏障中的一种或多种被充分吸收和避免通it^眼中清除异物的过程的消除，以^f更将有效量的药物递送至眼的后部区均依赖于多个因素，包括药物自身的物化特性(辦如大小、结构、离子/电荷状态、亲脂性、亲水性等)，以及在施用的制剂中的药物与各成分之间的相互作用和制剂的非药物成分特性(斧/如粘度、pH、离子性等)。(鄉如，参XLang等，(1995)出处同上；Dey等(2005)A^坷J:)。令人意外的是，难以在体外精确模型化的多个因素阻碍了研发指导原则或预测何种药物或药物类型可以成功地研发用于对眼后部区局部施用。甚至体内模型烟碱也难以精确进行并且可能导致相反结果(Maurice(2002)Swn^j;(/0//i^j/附o/ogv47(Supp.1):S41-S52)。因此，局部治疗与影响眼后部组织增殖性视网膜病相关的病症的方法迄今为止还无法从商业上获得完全不令人意外。完全令人意外的是，鉴于与成功研发局部施用眼用制剂相关的困难性和不可预测性，所以已经发现并且在本文中进一步描述了当为局部施用进行配制时，可以将美加明递送至眼的后部区，其用量^皮视为治疗或研发由眼的后部组织(^如枧网膜、脉络膜)中血管发生和/或异常新生血管形成介导的目艮部病症的治疗有效量，所述的眼病例如增殖性视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成等。甚至更令人意外的是，通过局部眼部递送施用美加明导致美加明在血浆(和在红细胞)中的水平极低，同时优先将高水平的美加明递送至眼后部组织中的耙组织(斧6WL网膜和脉络膜)。本文所述的制剂和方法还可以用于将美加明递送至眼内其它所关注的组织和眼流体(其也可以受新生血管形成、异常血管发生或其组合影响)。在整个眼内所关注的组织包括受生成血管障碍影响时的眼的前部组织，所述的生成血管障碍诸如角膜新生血管形成、翼状胬肉、角膜移植后生血管形成、虹膜发红、新生血管性青光眼等；以及在受到影响眼流体的生成血管障碍影响时眼的后部组织、视网膜或脉络膜组织，所述的生成血管障碍诸如老年性黄斑变性或糖尿病性视网膜病。鉴于与全身施用美加明相关的大量充分记载的副作用(辦如非肠道(辦#脉内等)或口服)，使用局部眼部施用观察到的美加明在血浆中的低水平和美加明在后部組织和前部组织中的高水平(其中显示出本文所述的病症)提示在局部施用时与全身施用相关的副作用在美加明的治疗剂量下显著降低或不存在，并且这些结论得到了来自如下文和实施例中更具体描迷的非人的动物模型和对人的临床试验的结果证实。当使用具体的凝胶形成聚合物配制时，美加明的这些特征可以得到进一步增强，优选沉积在所关注的组织上的美加明相对量增加，而美加明在血浆中的量降至最低，不过，迄今为止的数据提示溶液制剂(不含凝胶形成/聚合物成分)为动物、包括人所充分耐受，并且对所关注的组织提供的美加明水平可有效用于治疗和/或预防本文所述的病症。经证实有效减轻病理性或不需要的血管发生的能够以局部(局部眼部)位置特异性方式对眼以治疗有效剂量施用美加明的优点(WO03/068208;美国专利申请号US2003/0216314)很多并且直接明显超过了目前治疗的标准，目前治疗的标准通常包括眼内注射和全身(辨如口服、静脉内等)施用美加明。患者不仅存在的不适感和疼痛比涉及任何指定的药物眼内施用低，而且与眼内注射相关的并发症不存在，美加明-特异性副作用降至最低或消除，与并发症和复杂的眼内施用相关的医疗成本下降，并且鉴于这些优点，患者的依从性也能够增加。因此，显然将美加明或其药学上可接受的盐递送至眼后部区以^更治疗和/或预防本文所述的病症的有效方法和制剂非常有益并且是目前需要的。该制剂还能够有效治疗眼前部组织的生成血管障碍，诸如角膜新生血管形成、翼状胬肉、角膜移植后新生血管形成、虹膜发红、新生血管性青光眼等。发明概述本文提供了为局部眼部递送配制的美加明制剂，包括药物制剂、药盒和制备和使用这些制剂的方法。在一个方面提供了治疗或预防由眼后部组织，前部组织或眼的流体的新生血管形成、异常血管发生，血管通透性或其组合介导的病症的方法，包括对有此需要的个体的一只眼或双眼局部应用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对眼局部施用的栽体，其中存在于该制剂中的美加明或其药学上可接受的盐的量足以将治疗有效量的美加明递送至眼后部或前部组织或流体中的一种或多种，以^使治疗或预防由眼后部组织、前部組织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合或眼流体介导的病症(步骤a)。在某些实施方案中提供了治疗或预防由眼的后部组织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症的方法，包括对有此需要的个体的一只眼或双眼局部施用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对眼局部施用的载体，其中美加明或其药学上可接受的盐在该制剂中的存在量足以将治疗有效量的美加明递送至眼后部组织中的一种或多种，以便治疗或预防由眼的后部組织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的疾病(步骤a)。在某些实施方案中，所述的病症由视网膜新生血管形成介导。在某些实施方案中，所述的疾病由脉络膜新生血管形成介导。在某些实施方案中，所述的病症为增殖性视网膜病。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织ng/mL血浆)至少约为40:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为80:1。在其它实施方案中，所述的比率至少约为300:1。在具体的实施方案中，所述的比率约40:1-约1000:1。在某些实施方案中，所述的比率约40:1-约1500:1。在某些实施方案中，所述的比率约40:1-约2000:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜組织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织ng/mL血浆)至少约为20:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为25:1，约别:l或约35:1。在具体的实施方案中，所述的比率至少约20:1-约1000:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约20:1-约1500:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约20:1-约2000:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g-hr单位测定的测定为曲线下的面积(AUC)的美加明在脉络膜和视网膜组织中的浓度与测定为曲线下的面积(AUC)并且以ng/mL-hr单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([美加明脉络膜+视网膜组织(ng/g-hr)[美加明血浆(ng/mL-hr)l至少约为100:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为50:1。在某些实施方案中，至少约为80:1，至少约为90:1或至少约为100:1。在某些实施方案中提供了治疗或预防由眼前部組织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的疾病的方法，包括对有此需要的个体的一只眼或双眼局部施用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对眼局部施用的载体，其中美加明或其药学上可接受的盐存在于该制剂中的量足以将治疗有效量的美加明递送至眼前部组织或流体中的一种或多种，以^更治疗或预防由眼前部组织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其組合介导的病症。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于角膜組织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明角膜组织l:ng/mL血浆D至少约为100:1。在某些实施方案中，该比率至少为800:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为1000:1。在某些实施方案中，1500:1。在某些实施方案中，所述的比率约100:1-约4000:1。在某些实施方案中,所述的比率约100:1一约3000:1。在某些实施方案中，所述的比率约1000:1-约4000:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约1000:1-约3000:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g-hr单位测定的测定为曲线下的面积(AUC)的美加明在角膜中的浓度与测定为曲线下的面积(AUC)并且以ng/mL-hr单位测定的美加明在血浆中的浓度之比至少约为100:l([美加明角膜(ng/g-hr)l:[美加明血浆(ng/mL-hr)。在某些实施方案中，所述的比率至少约为800:1。在某些实施方案中，至少约为1000:1或至少约为1500:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/mL单位测定的美加明在眼房水中的浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比至少约为50:l([美加明眼房水(ng/mL)]:[美加明血浆(ng/mL))。在某些实施方案中，所述的比率至少约为70:1。在某些实施方案中，至少约为100:1或至少约为150:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/mL-hr单位线下的面积(AUC)并且以ng/mL-hr单位测定的美加明在血浆中的浓度之比至少约为50:l(美加明眼房水(ng/mL-hr)[美加明血浆(ng/mL-hr)。在某些实施方案中，所述的比率至少约为卯:l。在某些实施方案中，至少约为100:1或至少约为150:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约50ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，测定为曲线下的面积的美加明在血浆中的总浓度低于约100ng/mL-hr。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，测定为曲线下的面积的美加明在血浆中的总浓度低于于约85ng/mL-hr。在某些实施方案中，载体包括氷。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含表面活性剂。在某些实施方案中，所述的制剂进一步包括防腐剂或表面活性剂中的一种或多种。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂包括防腐剂。在某些实施方案中，所述的防腐剂选自^L氯铵、苄索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、对羟基苯曱酸丙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、硼酸苯汞和醋酸苯汞。在具体的实施方案中，所述的防腐剂为^4L氯铵。在某些实施方案中，所述的载体进一步包括一种或多种张度剂。在具体的实施方案中，所述的一种或多种张度剂为多元醇。在某些实施方案中，所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。在某些实施方案中，一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约50ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括螯合剂。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括螯合剂、一种或多种防腐剂，一种或多种緩冲剂和一种或多种张度剂。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种张度剂、一种或多种緩冲剂且不含聚合物。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括螯合剂，一种或多种防腐剂和一种或多种张度剂。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种张度剂且不含聚合物。在某些实施方案中，所述的载体可以包括增粘剂。在某些实施方案中，所述的增粘剂选自水溶性纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、透明质酸和可溶性淀粉。在某些实施方案中，所述的增粘剂为水溶性纤维素衍生物。在某些实施方案中，所述的增粘剂为羟丙甲纤维素。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含聚合物。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(辨如羧甲基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，所述制剂的粘度基本上与含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。在这些实施方案中的某些中，所述制剂为等渗的。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含表面活性剂。在某些实施方案中，所述制剂可以进一步包括螯合剂。在某些实施方案中，所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(二7jC合物)。在某些实施方案中，所述的个体为人。在某些实施方案中，所述的制剂包括美加明(或其药学上可接受的盐)、螯合剂和防腐剂，其中所述的载体为水。在某些实施方案中，所述的防腐剂为苯扎氯铵且所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(二水合物)。在某些实施方案中，所述的制剂包括美加明(或其药学上可接受的盐)、螯合剂、一种或多种緩冲剂和防腐剂，其中所述的载体为水。在这些实施方案中的某些中，所述的防腐剂为苯扎氯铵，所述的緩冲剂为磷酸氢二钠一7jC合物和磷酸氢二钠七7jC合物，且所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(二水合物)。在某些实施方案中，所述的制剂还包括盐(辨如NaCI)。在某些实施方案中，所述的制剂包括约0.01%-约4。/。美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约0.01%-约3。/。美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约0.03%-约3%美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约0.01。/。美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约0.03%美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约0.3%美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在某些实施方案中，约1。/。美加明(或其药学上可接受的盐)(w/v)。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂基本上不含聚合物(辨*凝胶形成聚合物、增粘剂等)。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂包括增粘剂。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(辨如貌甲基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，所述制剂的粘度基本上与含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。在某些实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约5。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.001%-约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约4。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约3V。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约2。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.1%-约10/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.05%-约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的载体为等渗水溶液且所述的制剂还可以包括螯合剂和防腐剂。在某些实施方案中，所述的制剂还可以包括一种或多种緩冲剂。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含聚合物(辨如凝胶形成聚合物、增粘剂等)。在具体的实施方案中，所述的制剂可以包括增粘剂。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(辨如羧甲基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，所述制剂的粘度基本上与含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。在某些实施方案中，所述的增粘剂选自水溶性纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、透明质酸和可溶性淀粉。在某些实施方案中，所述的增粘剂为水溶性纤维素衍生物。在某些实施方案中，所述的增粘剂为羟丙甲纤维素。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂包含约0.001%-约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.001%""约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.1%-约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(辦如羧曱基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，所述制剂的粘度基本上与含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。在某些实施方案中，所述的制剂可以包括一种或多种緩冲剂。在某些实施方案中，所述的一种或多种緩冲剂选自磷酸盐緩冲剂、柠檬酸盐緩沖剂、马来酸盐緩沖剂、硼酸盐緩沖剂和其组合。在某些实施方案中，所述的緩沖剂为磷酸盐緩冲剂。在某些实施方案中，为两种磷酸盐緩冲剂的组合。在具体的实施方案中，所述的栽体还可以包括增粘剂。在某些实施方案中，所述的增粘剂为羟丙甲纤维素。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂包含约0.001%-约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.001%-约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.1%-约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的栽体包括盐水溶液。在具体的实施方案中，所述的盐水溶液为等渗的。在某些实施方案中，所述的载体包括约0.03%-约2。/。(w/v)的凝胶形成聚合物和水，其中选择凝胶形成聚合物，使得当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织]:[ng/mL血浆)至少约为300:1。在某些实施方案中，所述的制剂在局部眼部施用前为凝胶。在其它实施方案中，所述的制剂在局部眼部施用时在原位形成凝胶。在具体的实施方案中，所述的皿形成聚合物为多糖。在某些实施方案中，所述的多糖为吉兰糖胶。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。在某些实施方案中，低于50ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL。在某些实施方案中，所述的载体进一步包括一种或多种张度剂。在具体的实施方案中，所述的一种或多种张度剂为多元醇。在某些实施方案中，所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。在某些实施方案中，所述的一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的制剂包含约0.001%_约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.001%-约"/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03。/o-约3。/o(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.1%-约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的载体包括约0.05%-约2。/。(w/v)吉兰糖胶。在具体的实施方案中，所述的载体包括约0.1%-约1。/。(w/v)吉兰糖胶。在某些实施方案中，所述的载体包括约0.1%-约0.6。/。(w/v)吉兰糖胶。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含表面活性剂。在具体的实施方案中，所述的制剂进一步包括防腐剂或表面活性剂中的一种或多种。在某些实施方案中，所述的制剂进一步包括防腐剂。在某些实施方案中，所述的防腐剂为苯扎氯铵、千索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、硼酸苯汞或醋酸苯汞。在某些实施方案中，所述的防腐剂为苯扎氯铵。在某些实施方案中，所述的载体可以包括增粘剂。在某些实施方案中，所述的增粘剂选自水溶性纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、透明质酸和可溶性淀粉。在某些实施方案中，所述的增粘剂为水溶性纤维素矛斤生物。在某些实施方案中，所述的增粘剂为羟丙曱纤维素。在某些实施方案中，所述的制剂可以进一步包括螯合剂。在某些实施方案中，所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(二水合物)。在某些实施方案中，所述的载体可以进一步包括一种或多种张度剂。在具体的实施方案中，所述的一种或多种张度剂为多元醇。在某些实施方案中，所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。在某些实施方案中，所述的一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。在具体的实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约5。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在这些实施方案中的某些中，所述的载体包括约0.05%-约"/。(w/v)吉兰糖胶和水。在某些实施方案中，所述的制剂包括美加明的药学上可接受的盐。在具体的实施方案中，美加明的盐为盐酸美加明。在某些实施方案中，所述的个体被鉴定为具有一种或多种由眼的后部組织的视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症(包括与眼的增殖性视网膜病相关的病症)。在某些实施方案中，所述的个体^L鉴定为具有非新生血管型黄斑变性。在具体的实施方案中，所述的个体被鉴定为易感一种或多种由眼的后部组织视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症(包括与眼的增殖性视网膜病相关的病症)。在某些实施方案中，所述的个体被鉴定为易感非新生血管型黄斑变性。在某些实施方案中，所述的病症为糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成、与黄斑水肿相关的视网膜病或与镰刀形细胞病相关的视网膜病。在具体的实施方案中，所述的病症为糖尿病性视网膜病。在其它实施方案中，所述的病症为早产儿视网膜病。在其它实施方案中，所述的病症为因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成。在另一个实施方案中，所述的病症为年龄相关黄斑病。在另一个实施方案中，所述的病症为老年性黄斑变性。在具体的实施方案中，所述的老年性黄斑变性为新生血管型(辨如湿型)老年性黄斑变性。在某些实施方案中，所述的病症为与影响眼前部组织的异常血管发生相关或为涉及影响眼的前部和后部组织的异常血管发生的病症。在某些实施方案中，所述的病症与影响眼的前部组织的异常血管发生相关。在某些实施方案中，所述的病症为角膜新生血管形成、翼状胬肉、角膜移植后新生血管形成、虹膜发红或新生血管性青光眼。在某些实施方案中，所述的病症为眼肿瘤。在某些实施方案中，所述的病症涉及玻璃体、视网膜或脉络膜新生血管形成。在某些实施方案中，所述的病症为眼肿瘤。在某些实施方案中，所述的病症与影响眼的前部和后部组织的异常血管发生相关。在某些实施方案中，所述的病症为眼肿瘤。在某些实施方案中，所述的个体为哺乳动物。在某些实施方案中，所述的哺乳动物为灵长类、家兔、犬、猫或啮齿动物。在具体的实施方案中，所述的哺乳动物为灵长类。在某些实施方案中，所述的灵长类为人。在某些实施方案中，所述的个体未经历眼生长。在某些实施方案中，所述的个体为成年人o在某些实施方案中，所述的病症为早产儿视网膜病且所迷的个体为人。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至视网膜。在具体的实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至脉络膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至视网膜和脉络膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至角膜、虹膜、小梁网、巩膜或晶状体。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至角膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至晶状体。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至虹膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至小梁网。在某些实施方案中，所述的病症与影响眼的前部组织的异常血管发生相关或为涉及影响眼的前部和后部组织的异常血管发生的病症。在某些实施方案中，所述的病症为眼肿瘤。在某些实施方案中，所述的病症为角膜新生血管形成、翼状胬肉、角膜移植后新生血管形成、虹膜发红或新生血管性青光眼。在某些实施方案中，将本申请每天进行一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔天一次、每周一次或每周两次。在具体的实施方案中，将本申请每次进行一次或每天两次。在某些实施方案中，所述的方法进一步包括步骤(b)，其中步骤(b)包括对所述的个体施用有效量的药物活性剂(非美加明)、额外的治疗方式或上述的组合。步骤(b)可以在步骤(a)前，与之同时或在其后进行。而在某些变化形式中，可以将步骤(b)进行一次以上(辦如两次，三次等)(辨如在步骤(a)前和之后，与之同时和在步骤(a)之后，既在步骤(a)之前也与之同时等)，例如在某些变化形式中，可以将步骤(b)在步骤(a)之前或与之同时进行。在其它变化形式中，可以将步骤(b)与步骤(a)同时或在其后进行。在其它变化形式中，可以将步骤(b)在步骤(a)之前或其后进行。在具体的变化形式中，可以将步骤(b)在步骤(a)之前进行。在某些变化形式中，可以将步骤(b)与步骤(a)同时进行。在某些变化形式中，可以将步骤(b)在步骤(a)之后进行。如果步骤(b)包括施用药物活性剂和额外治疗方式的组合，那么可以将它们各自独立地在步骤(a)之前，与之同时或在其后施用。在具体的实施方案中，步骤(b)包括药物活性剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为抗-VEGF抗体或其片段。在某些实施方案中，所述的抗-VEGTF抗体为贝伐珠单抗、ranibizumab或其組合。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为VEGF拮抗剂。在具体的实施方案中，所述的VEGF拮抗剂为VEGF适体。在这些实施方案中的某些中，所述的VEGF适体为培加尼布。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为VEGF清除剂(辨如VEGFTRAP等)。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为非类固醇抗炎药。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为前列腺素受体拮抗剂。在某些变化形式中，所述的药物活性剂为VEGF清除剂、VEGF拮抗剂或酪氨酸激酶抑制剂。在具体的实施方案中，步骤(b)包括热激光光凝术或光动力疗法。在某些实施方案中，步骤(b)包括光动力疗法。在某些实施方案中，步骤(b)包括热激光光凝术。在另一个方面中拔洪了用于局部眼部递送美加明的药物制剂。因此，在某些实施方案中提供了包含美加明或其药学上可接受的盐、水和凝胶形成聚合物的用于局部眼部施用的药物制剂，其中选择凝胶形成聚合物，使得当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织]:[ng/mL血浆)至少约为300:1。在某些实施方案中，所述的比率约300:1-约1000:1。在具体的实施方案中，所述的比率至少约为350:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约50ng/mL。在某些实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。在具体的实施方案中，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL。在某些实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的制剂包含约0.001%-约5。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.001%-约3。/o(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约4。/0(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约3。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.03%-约2。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.1%-约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，约0.05%一约1。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述凝胶形成聚合物的存在浓度约为0.03%-约2%(w/v)。在具体的实施方案中，所述的制剂在局部眼部施用前为凝胶。在这些实施方案中的某些中，所述的凝胶形成聚合物为多糖。在某些实施方案中，所述的制剂在局部眼部施用时在原位形成凝胶。特别地在这些实施方案中，所述的凝胶形成聚合物为多糖。在某些实施方案中，所述的多糖为吉兰糖胶。在某些实施方案中，所述的凝胶形成聚合物为以浓度约为0.05%-约2。/。(w/v)存在的吉兰糖胶。在其它实施方案中，所述吉兰糖胶的存在浓度约为0.1%-约l%(w/v)。在其它实施方案中，所述吉兰糖胶的存在浓度约为0.1%-约0.6%(w/v)。在某些实施方案中所述的制剂基本上不含表面活性剂。在这些实施方案的某些中，所述的制剂包括防腐剂。在某些实施方案中，所述的制剂包括防腐剂或表面活性剂中的一种或多种。在具体的实施方案中，所述的制剂包括防腐剂。在某些实施方案中，所述的载体进一步包括一种或多种张度剂。在具体的实施方案中，所述的一种或多种张度剂为多元醇。在某些实施方案中，所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。在某些实施方案中，所述的一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。在某些实施方案中，如果存在防腐剂，那么该防腐剂可以为苯扎氯铵、千索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯曱酸曱酯、苯乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、石危柳汞、硝酸苯汞、硼酸苯汞或醋酸苯汞中的一种或多种。在某些实施方案中，所述的防腐剂为苯扎氯铵。在某些实施方案中，美加明或其药学上可接受的盐的存在浓度约为0.001%-约6%(w/vol.)。在具体的实施方案中，美加明或其药学上可接受的盐的存在浓度约为0.001%-约5。/。(w/vol)。在这些实施方案中的某些中，所述凝胶形成聚合物为存在浓度约为0.05%-约1。/。(w/v)的吉兰糖胶。在某些实施方案中，所述的制剂包含美加明的药学上可接受的盐。在具体的实施方案中，美加明的盐为盐酸美加明。在某些变化形式中，将美加明或其药学上可接受的盐以基本上纯的S-美加明掺入制剂。在某些变化形式中，将美加明或其药学上可接受的盐以基本上纯的R-美加明掺入制剂。在某些实施方案中，所述的制剂还包括如本文所述的药物活性剂。在另一个方面中損:供了药盒，包括如本文所述的局部眼用美加明制剂。指定任何本文所述的制剂均可以包括在本发明的药盒中。在某些实施方案中提供了药盒，包括本文所述的任何局部眼用美加明制剂、包装和使用说明书。在某些实施方案中，提供了多剂量形式的制剂。在具体的实施方案中，提供了一种或多种单一单位剂量形式。在某些实施方案中，在约1天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约6个月、约9个月或约1年的期限内提供用于治疗的足够的制剂(单位剂量或多剂量形式)。在具体的实施方案中，将提供约3个月的足够的制剂。在其它实施方案中，将提供约l或2个月足够的制剂。在某些实施方案中，所迷的药盒包括一种或多种药物活性剂(非-美加明的药物活性剂)。在某些实施方案中，所述的药盒可以包括一种或多种非-美加明的烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂。在具体的实施方案中，将所述的药物活性剂提供在与美加明或其药学上可接受的盐的药物制剂分离的单独的容器中。在本发明的另一个方面中提供了制备美加明局部眼用制剂的方法。这些方法一般包括以足量混合美加明和载体成分(包括凝胶形成聚合物)以便制备具有所需各成分浓度的制剂。在具体的实施方案中提供了制备包括凝胶形成聚合物的局部眼用制剂的方法，包括下列步骤(a)将凝胶形成聚合物M于美加明或其药学上可接受的盐的水溶液中；(b)混合步骤(a)中形成的混合物以便形成溶液或凝胶；和(c)平衡步骤(b)中形成的溶液或凝胶。在某些实施方案中提供了制备包括凝胶形成聚合物的局部眼用制剂的方法，包括下列步骤(a)将凝胶形成聚合物分散于美加明或其药学上可接受的盐的水溶液中和(b)混合步骤(a)中形成的混合物以便形成溶液或凝胶。在某些实施方案中，该制备方法进一步包括步骤(c):平衡步骤(b)中形成的溶液或凝胶。在某些实施方案中，美加明或其药学上可接受的盐的水溶液进一步包含药物活性剂、防腐剂或表面活性剂。在某些实施方案中，该水溶液还包括防腐剂。在其它实施方案中，该水溶液还包括表面活性剂。在某些实施方案中，步骤(c)中形成的溶液在局部眼部施用时在原位形成凝胶。在其它实施方案中，步骤(b)或步骤(c)中形成的溶液在局部眼部施用前为凝胶。在某些实施方案中，步骤(b)中的混合包括搅拌。在具体的实施方案中，步骤(b)中的混合包括加热。除非另作陈述，否则如本文所述的美加明制剂指定用于如本文所述的治疗和/或预防方法并且可以将其并入本文所述的药盒。除非另作陈述，否则本文所述的药物制剂可以通过如本文所述的制备方法制备。在本发明的另一个方面中提供了如本文所述的美加明制剂(部如包括不含聚合物的制剂、掺入了增粘剂的制剂、掺入了凝胶形成聚合物的制剂等)在制备药物中的用途。特别是在制备治疗和/或预防如本文所述的病症的药物中的用途。此外，除非在上下文中另有陈述或具体说明，否则还指定本文不同地描述的制剂(辨如包括不含聚合物的制剂、掺入了增粘剂的制剂、掺入了凝胶形成聚合物的制剂等)用于制备用于按照本发明方法治疗和/或预防本文所述的病症的药物。在本发明的另一个方面中提供了如本文所述的制剂，其用于治疗和/或预防本文所述的病症(辨如包括不含聚合物的制剂、掺入了增粘剂的制剂、掺入了凝胶形成聚合物的制剂等)。例如治疗和/或预防本文所述病症的制剂，其中载体包括水或盐水。在某些实施方案中，栽体可以为水且制剂可以进一步包括NaCl。在某些实施方案中，所述的制剂可以为等渗的。在某些实施方案中，所述的制剂可以为低渗的。在其它实施方案中，为高渗的。在某些变化形式中，栽体包括凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，载体可以为原位凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含聚合物(鄉如包括凝胶形成聚合物、增粘剂等)。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(辨如羧甲基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，制剂的粘庋基本上于包含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。在某些变化形式中，栽体包括增粘剂。附图筒述图1表示以15mg/kg总剂量/家兔在1小时内静脉内施用盐酸美加明非肠道用水溶液后美加明在血浆(■)和玻璃体(a)中的浓度(ng/mL)。图2表示以15mg/kg总剂量/家兔在6小时内静脉内施用盐酸美加明非肠道用水溶液后美加明在血浆(■)和玻璃体(a)中的浓度(ng/mL)。图3表示以15mg/kg总剂量/家兔静脉内输注盐酸美加明非肠道用水溶液l小时(S)或6小时(L)后美加明在来自家兔眼的视网膜/脉络膜组织中的浓度(ng/g)。图4表示美加明在施用的家兔的血浆(ng/mL)、玻璃体(ng/mL)和视网膜/脉络膜组织中的浓度(ng/g)，所施用的药物为(A)在6小时期限内静脉内输注的15mg/kg总剂量/家兔的盐酸美加明非肠道用水溶液；和(B)通it^t家兔眼局部施用的lmg/kg/眼的剂量的2%盐酸美加明的原位凝胶形成溶液。图5表示美加明在局部施用的家兔的血浆(ng/mL)、玻璃体(ng/mL)和视网膜/脉络膜组织中的浓度(ng/g)，所施用的药物为(A)lmg/kg/眼的剂量的2%盐酸美加明的等渗眼用水溶液；和(B)~lmg/kg/目艮的剂量的2%美加明的原位凝胶形成溶液。图6表示对家兔局部施用后随时间变化的(1=0-1=24小时)美加明浓度(ng/mL)，所施用的药物为(A)在玻璃体(a)、血浆(園)和红细胞(，)中的~lmg/kg/眼的剂量的2%盐酸美加明的等渗眼用水溶液；和(B)在玻璃体(a)、血浆(麵)和红细胞(t)中的lmg/kg/眼的剂量的2%美加明的原位凝胶形成水溶液。发明详述本文提供了为局部递送至眼配制的美加明或其药学上可接受的盐制剂和使用这类制剂治疗和/或预防由眼的前部组织、后部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合和眼流体介导的病症(包括增殖性视网膜病、角膜新生血管形成、翼状胬肉、发红、角膜移植后新生血管形成、玻璃体新生血管形成、新生血管性青光眼等)的方法，包括这些制剂的药盒和制备所述制剂的方法。类似地，本文还提供了为局部递送至眼配制的美加明或其药学上可接受的盐制剂和4吏用这类制剂治疗和/或预防由眼的后部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症(包括增殖性视网膜病)的方法，包含这些制剂的药盒和制备所述制剂的方法。此外，还提供了使用这类制剂治疗和/或预防由眼的前部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症的方法，包含这些制剂的药盒和制备所述制剂的方法。由眼的前部组织新生血管形成(视网膜和/或脉络膜)、异常血管发生、血管通透性(或上述两种或多种的组合)介导的眼的病症，例如增殖性视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、因镰状细胞病导致的视网膜病、与黄斑水肿相关的视网膜病和因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成以及本文所述的额外病症为侵害美国和4^fr界数以百万计的人的严重病症，并且通常导致明显的视力丧失且甚至失明。实际上，老年性黄斑变性为老年失明的主要原因，并且早产儿视网膜病可以对过早出生的嬰儿导致不同程度的终生视力障碍。视力障碍无论是部分还是完全的视力或视敏度丧失均会不利地影响个体的生活质量，从而通常限制受侵害个体的运动、生产力和独立性。早产儿视网膜病(ROP)为在早产婴儿中发生的视网膜病理性新生血管形成。该病的重要性在于它导致在这些儿童中有45-65%视敏度差或失明("CryotherapyforRetinopathyofPrematurityCooperativeGroup:15-yearoutcomesfollowingthresholdRetinopathyofPrematurity:finalresultsfromthemulticentertrialofcryotherapyforretinopathyofprematurity"(2005)/^cAOj^幼"/附o/.123:311-318)。对那些体重:^1250克的初生婴儿而言，ROP的发病是常见的。在早产儿视网膜病的早期治疗(ETROP)试验中，68%的11250克的早产婴儿发生ROP(EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCooperativeGroup:Theincidenceandcourseofretinopathyofprematurity:findingsfromtheearlytreatmentforretinopathyofprematuritystudy./^/afr/cs(2005)116:15-23)。令人遗憾的是，从几乎20年前进行早期自然史研究(Palmer等"Incidenceandearlycourseofretinopathyofprematurity，，(1991)(7//r幼fl/附〃/ogy98:1628~1640)，ROP的发病率、发作时间、M比例和阈前疾病发作时间几乎没有改变。因此，对获得新洞察力和研发用于该病的新的治疗手段存在迫切需求。影响眼前部组织的生成血管的障碍包括因血管从一管丛病理性向内生长入角膜而涉及角膜的异常血管发生。这种异常血管生长可能是因感染、接触隐形眼镜磨损、创伤、化学灼伤、免疫性病症、变性或眼内事件，诸如眼色素层炎、青光眼和眼球痨所致。典型的治疗为使用可以与角膜激光光凝术联用的局部用皮质类固醇而进行。翼状胬肉为结膜的隆起的楔形的生长。它在生活在热带气候中或长时间在日光中度过的那些人中最为常见。症状可以包括刺激、发红和流泪。翼状胬肉受到为组织供血的细小毛细血管滋养。在某些情况中，这种异常纤维血管組织的生长超过了中心角膜并且影响视力。典型的治疗包括人工泪液、皮质类固醇或手术。虹膜发红通常为糖尿病并发症并且涉及虹膜和睫状体中的异常血管生长，这可能导致青光眼。治疗包括光凝固法和冷凝固术。如上所述，局部眼用制剂的研发是非常不可预测的(Lang等，(1995)爿dv.Z)r"g.Z)e,/veo;及ev.16:39-43;Dey等(2005)五Ar/eWO//".i)e//v.2(2):201-204;J3rvinen辨1995)易.D，D"/，及ev.16:3-19;Maurice(2002)S"rve^o/O/;/^/^附o/ogy47(Supp.1):S41-S52;Paulsson，M.，(2001)"ControlledReleaseGelFormulationsforMucosalDrugDelivery"ActaUniversitatisUpsaliensis.C0柳/re/^w5iveiSwwwr/es。/t^/w"/"D/s^rtoft'o"s/附幼eFflCM/印(/尸/f"簡flcj;259.52pp.Uppsala.18891-554-5173-1)并且依赖于多个因素。因此，并不令人意外的是，迄今为止，尚未成功地研发能够阻止或改善这些病症，而不会产生副作用和/或并发症的有效无侵害性药物疗法。通常用于大部分增殖性视网膜病的当前药物疗法包括4吏用眼内注射(Peyman等，(1995)爿fifv.ZV"g.Z)e/!Ve/j及w.16:107-123;Tojo等(2001)Jrfv.Z)/""g.Z>e//ve/y及ev.52:17-24)，例如结膜下或玻璃体内注射，其目的在于增加递送至眼后部区域的药物量。然而，这些方法存在许多缺陷，包括需要反复注射，每次均携带并发症的风险，诸如视网膜脱落、玻璃体出血、眼内炎和晶状体损害。另外，玻璃体内注射一般还需要专门的培训以进行施用并且需要使用局部麻醉(Peyman等，(1995)^/v.Z>r"g.De//veo;i^K16:107-123)，因此，实质性地增加了治疗成本。较低^:害性，例如局部递送途径的研发受到眼的复杂性及其大量排除异物的机制，诸如上述机制的阻碍。的确，已经估计到在使用滴眼液的过程中，低于5。/。的使用药物透过角膜并且达到眼内组织(jarvinen等，(1995)文献同上)。对药物递送及其制剂递送至眼后部区域报告的数据极其有限，并且看起来通常有瑕疯(Maurice(2002)文献同上)，关于具体药物在局部眼部递送中成功的可能性和适合性的普遍原理从科学上讲并不合理，而有关研发能够或促进这类的递送的指导原则目前尚未得到。然而，令人意外的是并且尽管存在这些困难，但是本发明涉及美加明(或其药学上可接受的盐)药物制剂和使用美加明(或其药学上可接受的盐)制剂对眼部局部施用的方法，它们如本文所详细描述的在治疗由眼的后部组织视网膜和/或脉络膜新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合(^如上述两种或多种的组合)介导的病症(包括增殖性视网膜病)中具有可耐受的、确切的、最低程度的副作用。这些制剂和方法应广泛提高生活质量和数以百万计的个体的前章，其中额外提供的治疗优点在于并发症和副作用的风险度较低，并且施用成本下降，同时因成本和不适感比目前可利用的药物疗法下降而还能够提高患者的^UM生并且成功完成治疗过程。正如在实施例中更详细描述的，与指定量的全身施用(辨M过静脉内等)的美加明相比，指定剂量的美加明或其药学上可接受的盐在以适用于眼部的制剂形式局部施用时优选将高于美加明出现在血浆中的浓度的美加明递送至眼后部组织(辦如视网膜和脉络膜)。还观察到在局部眼部施用美加明后高浓度的美加明还存在于角膜和其它前部组织(和流体(辨如眼房水))中。这一令人意外的结果还可以通过比较全身施用美加明和通过眼局部施用美加明在视网膜/脉络膜组织中的浓度(ng/g):美加明在血浆中的浓度(ng/mL)之比传达出来。将这些比率的比较列在实施例6、表6中。下面支持表6的数据描述在实施例2、5和6中，结果以图示出现在图1-6中。特别地，图4A和4B/5A的比较和表6的综述清楚地表明美加明(或其药学上可接受的盐)在局部施用时优先被乾向至视网膜/脉络膜组织(与全身施用美加明时之比至少约为80:1(等渗溶液)(相应地在短输注中的比率约为1.4:1并且在长输注中的比率约为2.1:1)。美加明在视网膜/脉络膜组织中的这类分配鉴于其在本领域中所起的作用是令人意外的并且克服了已知在本领域中成功研发局部眼用制剂中的困难。即，美加明在适合于眼的制剂局部使用时能够以足够高的治疗有效的浓度被递送至眼的后部组织，同时不会从眼中清除或大量被全身吸收(辨如在血浆中以高浓度被检测到)。另外，当使用特定的凝胶形成聚合物(辨如GELRITE⑧(吉兰糖胶))配制美加明时，美加明在视网膜/脉络膜:血浆中的浓度之比可以进一步增加，由此还促进了美加明优先递送至所关注的区域(^H艮的后部区域(斧6ML网膜和/或脉络膜))，其中本文所述的病症显现，同时维持美加明在血浆中的极低水平(辦如维持最低程度的和/或消除副作用)。与局部施用等渗溶液相比，这种比率的增加就凝胶形成聚合物载体而言甚至更令人意外地大，正如表6中所示。尽管局部使用的盐酸美加明等渗溶液表现出至少约为80:1-约204:1的令人意外的大比率的美加明组织:血浆浓度，但是盐酸美加明的原位凝胶形成剂GELRITE⑧(吉兰糖胶)溶液在相同剂量下表现出的比率至少约为497:1。作为参考，当Tan等f7.G/fl""wfl(2002)ll:134-142)研究了对眼局部施用单剂量噻吗洛尔时噻吗洛尔在大鼠视网膜和血浆中的分布时，观察到噻吗洛尔在视网膜:血浆中的浓度之比约为3:1(参见图2，时间点约为1小时)。这一比率至少低于目前观察到的局部施用美加明等渗溶液约25-倍，并且至少低于局部施用美加明原位凝胶形成溶液观察到的比率约165-倍。因此，特别鉴于目前对其它活性剂可利用的数据，美加明获得的lt据是十分令人意外的和出人意料的。如上所述，表现出局部使用药物在视网膜和血浆的相对浓度的数据未出现在通常报导的数据中。在眼前部组织(^如角膜)方面，与美加明在血浆中的浓度相比，美加明在这些组织中的存在浓度也较高并且这种差异还表现为例如美加明在角膜组织中的浓度(ng/g):美加明在血浆中的浓度(ng/mL)之比。一般而言，美加明在角膜组织中的浓度至少高于在血浆中的浓度约1000倍(W美加明角膜(ng/g)[美加明血浆(ng/mL)至少为1000:1)。类似地，美加明在眼房水中的浓度与美加明在血浆中的浓度之比也高，至少约为50:1(^[美加明眼房水(ng/mL)[美加明血浆(ng/mL)至少为50:1。下表A和B中提供了盐酸美加明的3Y。(w/v)溶液的典型数据，其中在实施例中提供了额外的详细描述o表A:局部眼部滴注美加明后美加明在角膜中与在血浆中的分布之比<table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表B:局部目艮部滴注美加明后美加明在眼房水中与在血浆中的分布之比研究测试制品1小时时美加明在眼房水中的浓度(平均值ng/mL)血浆比率35248:118169:1眼房水30分钟时不含聚合物的具有3%美加明单剂量的溶液8,6781小时时不含聚合物的具有3%美加明单剂量的溶液3，045施用后1小时时不含聚合物的具有3%美加明单剂量的溶液最终剂量后1小时时不含聚合物的具有一天6个剂量的3%美加明溶液2,49215166::3,42343_7^!i阐明与存在于血浆中的美加明相比美加明优先吸收入眼组织/流体的这些令人意外的结果还可以通过在对眼施用治疗有效量的美加明(或其药学上可接受的盐)(辦如用于影响眼前部组织的病症(辦如糖尿病性视网膜病、ROP、AMD等)或用于影响目艮后部组织的病症(辨如翼状胬肉、角膜新生血管形成、虹膜发红等))时，简单测定存在于血浆中的美加明平均最高浓度得以传达出来。例如图6A和6B清楚地表明当作为不含聚合物的水溶液(图6A)或作为原位凝胶形成制剂(图6B)局部施用盐酸美加明时，在血浆中检测到的美加明平均最高浓度令人意外地低，在每种情况中均低于50ng/mL。美加明的局部眼部施用的平均最高浓度与盐酸美加明短(图l)和长(图2)静脉内施用的平均最高浓度数据的比较尤其令人吃惊。就短施用(图1)而言，美加明在血浆中的平均最大浓度超过1500ng/mL，而对长输注(图2)而言，美加明在血浆中的平均最大浓度高于500ng/mL。如上所述，美加明全身施用的副作用包括瞳孔散大(瞳孔扩大)和视力才莫糊。因为在眼中表现出这些副作用，所以预期美加明(或其药学上可接受的盐)的局部眼部施用可能产生这些特定副作用的表现。然而，对家兔局部眼部施用盐酸美加明未导致瞳孔直径或瞳孔直径对光的反应明显改变，这提示对家兔局部眼部施用盐酸美加明不会诱导可检测到的瞳孔散大水平，这是十分令人意外的结果。因此，可能的情况是局部眼部施用还避免了视力模糊的副作用。实际上，在人体的初步临床试验支持了动物研究结果，其中受测试的受试者中无一表现出瞳孔直径增加(无瞳孔散大表现)且受测试的受试者中无一报告视力模糊(鄉如最佳矫正视力无改变)。此外，在人体中的初步临床试验，即来自实施例11和12中所述的结果证实局部目艮部施用美加明避免或减轻了本文所述与全身施用美加明(辦如导致可感觉到的美加明量存在于循环系统中的口服或透皮施用)相关的副作用(毒性)，例如便秘、尿潴留、体位性低血压、口腔干燥、脉搏改变、血压改变、ECG参数改变等，并且作为局部眼用制剂还得到极为充分的耐受(斧6M艮泪产生无改变、无不适感的报告、无眼内压改变、无角膜侵蚀表现、无溃疡、无前房异常、无结膜刺、^/发红、无晶状体和/或视网膜异常等)，而许多药物并非如此。因此，在人中的临床研究和非人的动物(辨如家兔、狗)中的测试提示局部眼用美加明制剂充分适合于治疗本文所述的病症，同时还减少了疼痛、焦虑和与当前护理标准相关的花费(且由此还增加了患者的依从性)。另外，体外研究证实美加明抑制了VEGF-诱导的内皮导管形成。美加明的药物制剂本文提供了美加明或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中为局部递送至眼配制这些制剂。正如眼药递送的本领域技术人员所理解的，术语"为局部递送至眼配制的"、"为局部目艮部施用配制的"，"适合于对眼局部施用"及其近义词一般意指可以为通过眼施用它们的个体所耐受的制剂(或这些制剂的成分)。在某些实施方案中，如此配制的制剂不会导致可能4吏递送至后部组织或前部组织的美加明量低于治疗有效量的过度流泪。从体内家兔和狗研究中可以表现出美加明及其HC1盐在眼环境中充分耐受并且不会产生过度刺激。一般而言，这些制剂还应无菌并且不含热原、刺激物或其它污染物，并且如果指定对人施用，那么应满足所有的GMP(良好的生产过程)和注册要求。在某些情况中，局部眼用制剂为等渗的，但这并非是被眼充分耐受和满足注册要求的制剂要求。在某些实施方案中，所述的药物制剂可以包括美加明或其药学上可接受的盐和载体。美加明，也称作iV-2，3，3-四甲基双环(2.2.1)庚-2-胺，其以INVERSINE销售(指定用于治疗高血压)并且具有如下所示的结构。美加明的pka约为pH11.2。描述美加明合成和表征的在先参考文献包括美国专利US2，831，027，Stone等，(1962)/.AfW.<S/%fl/7w.C&附.5(4):665画6卯和Stein等，(1956).丄爿附.Oie附.78:1514。7V-2，3，3-四甲基双环(2.2.1)庚-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在某些实施方案中，可以将美加明作为美加明的R-或S-异构体，例如基本上纯的R-美加明(辨如不含或基本上不含S-美加明)或基本上純的S-美加明(辦如不含或基本上不含R-美加明)掺入制剂。本领域中已经描述了基本上纯的S-美加明和R-美加明的制备，并且还研究了各异构体的不同特征。辨;j^參JSPapke等，(2001)/i^a/Tmia/.T7^ni/7W"/cs297:646~656;Pfister等，(1962)//V^,附.C7^附.5(4):665-6卯；U.S.Pat.Add.Nos.2002/0016371、2002/0016370、2004/004408和美国专利号7,101,916，将这些文献完整地引入本文作为参考。在某些实施方案中，美加明为基本上纯的R-美加明(或其药学上可接受的盐)。在其它实施方案中，美加明为基本上纯的S-美加明(或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，可以将美加明作为药学上可接受的盐掺入制剂。药学上可接受的盐为本领域技术人员众所周知的。一般而言，药学上可接受的盐为那些基本上保持美加明所需药理学活性中的一种或多种并且适合于对人体施用的盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，作为实例但不限于氢卣酸(辦如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等。适合于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，作为实例但不限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(辨余甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(辨如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-M酸、4-甲M酸、樟脑磺酸等)、4-甲基双环(2.2.2)-辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。在某些实施方案中，如果将美加明作为药学上可接受的盐掺入，那么该盐为美加明的盐酸盐。例如盐酸美加明，商购自PolilndustriaChimica，米兰，意大利。在具体的实施方案中，所述的载体可以包括水。在某些实施方案中，所述的载体可以为盐水溶液，例如含生理浓度的钠、钾、钙、镁和生理pH的氯化物的水。在某些实施方案中，所述的载体可以为水且所述的制剂可以进一步包括NaCl。在某些实施方案中，所述的制剂可以等渗的。在某些实施方案中，所述的制剂可以低渗的。在其它实施方案中，可以为高渗的。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含聚合物(辦如凝胶形成聚合物、聚合物增粘剂等)。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含增粘剂(^如羧曱基纤维素、聚阴离子聚合物等)。在某些实施方案中，所述的制剂基本上不含凝胶形成聚合物。在某些实施方案中，所述制剂的粘度基本上与含相同浓度美加明(或其药学上可接受的盐)的盐水溶液的粘度相同。正如本领域纟支术人员可以理解的，就载体包括凝胶形成聚合物的制剂而言，在某些制剂中，包含盐，特别是盐水溶液是禁忌的，因为包含盐可能导致溶液在局部眼部施用前胶凝，就此某些^但凝胶形成聚合物(辦如吉兰糖胶)或包含盐可能抑制凝胶形成聚合物的胶凝性能。本领域技术人员能够基于制剂的所需特性和本领域中公知的凝胶形成聚合物特性选择适当的组合。用于眼的合适的盐水溶液为本领域技术人员所理解并且可以包括，例如约pH4.5-约pH8.0的pH的溶液。在水溶液的额外变化形式中(其中载体中包括水)，制剂的pH为约6-约8.0;约6-约7.5的；约6-约7.0;约6.2-约8;约6,2-约7.5;约7-约8;约6.2-约7.2;约5.0-约8.0;约5-约7.5;约5.5—约8.0;约6.1—约7.7;约6.2一约7.6;约7.3—约7.4;约6.0;约7.1;约6.2;约7.3;约6.4;约6.5;约6.6;约6.7;约6.8;约6.9;约7.0;约7.1;约7.2;约7.3;约7.4;约7.5;约7.6;或约8.0。在某些变化形式中，局部眼用美加明制剂具有约6.0-约7,0的pH。在某些变化形式中，该制剂具有约7.4的pH。在具体的变化形式中，该制剂具有约6.2-约7.5的pH。在某些实施方案中，盐的浓度(娜如NaCl)为，例如约0%-约0.9%(w/v)。例如盐的浓度可以约为0.01-约0.9%、约0,02%-约0.9%、约0.03%一约9%、约0.05%-约0.9%、约0.07%-约0.9%、约0.09%-约0.9%、约0.1%-约0.9%、约0.2%-约0.9%、约0.3%-约0.9%、约0.4%-约0.9%、约0.5%-约0.9%、约0.6%—约0.9%、约0.7%-约0.9%、约0.8%一约0.9%、约0.9%、约0%、约0.05%、约0.01%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%或约0.8%。在某些实施方案中，盐水溶液可以为等渗的(辦如约0.9。/。NaCl(w/v)的NaCl浓度)。在某些实施方案中，该水溶液包含约0.5%、约0.7%、约0.8%、约0.85或约0.75%的NaCl浓度。正如本领域技术人员理解的，根据其它成分浓度的不同，例如如果使用盐酸美加明或美加明的其它盐，那么需要达到适合于对眼施用的制剂的NaCl或其它盐的浓度可以改变。在某些实施方案中，如果载体包括水，那么以ng/g单位测定的在对家兔眼局部施用时存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织]::[ng/mL血浆)至少约为40:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为20:1、至少约为25:1、至少约为30:1、或至少约为35:1。在某些实施方案中，在对家兔眼局部施用时存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度(ng/g)与美加明在血浆中的浓度(ng/mL)之比至少约为20:1、至少约为25:1、至少约为30:1;至少约为35:1、至少约为45:1;至少约为50:1、至少约为60:1、至少约为70:1、至少约为80:1、至少约为100:1、至少约为150:1、至少约为200:1、至少约为300:1、至少约为350:1、至少约为375:1、至少约为400:1、至少约为425:1、至少约为450:1、至少约为475:1、至少约为500:1、至少约为550:1、至少约为600:1、至少约为650:1、至少约为700:1、至少约为750:1、至少约为800:1、至少约为850:1、至少约为900:1、至少约为950:1、至少约为1000:1、至少约为1025:1、至少约为1050:1、至少约为1100:1、至少约为1200:1、至少约为1300:1、至少约为1500:1、至少约为1700:1、至少约为2000:1或至少2500:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约300:1-约2500:1、约300:1-约加00:1、约300:1-约1500:1、约300:1-约1000:1、约300:1—约800:1、约350:1-约2500:1、约350:1一约2000:1、约350:1—约1500:1、约350:1-约1000:1、约350:1-约800:1、约400:1-约2500:1、约400:1-约2000:1、约400:1一约1500:1、约400:1—约1000:1、约400:1一约800:1、约450:1一约2500:1、约450:1-约2000:1、约450:1—约1500:1、约450:1一约1000:1、约450:1-约800:1、约500:1-约2500:1、约500:1-约2000:1、约500:1一约1500:1、约500:1一约1000:1、或约500:1一约800:1。在具体的实施方案中，在对家兔眼局部施用时存在于视网膜和脉络膜组织中的美加明浓度(ng/g)与美加明在血浆中的浓度(ng/mL)之比至少约为20:1、至少约为25:1、至少约为30:1、至少约为35:1、至少约为40:1、至少约为50:1、至少约为80:1、至少约为100:1、至少约为300:1、至少约为40:1-约1000:1、约40:1-约1500:1、至少约为40:1-约2000:1、至少约为40:1-约2500:1、至少约为50:1-约250:1、至少约为80:1-约1000:1、至少约为80:1-约2000、至少约为100:1-约1000:1、至少约为100:1-约2000:1、至少约为200:1-约1000:1或至少约为200:1-约2000:1。在具体的实施方案中，所述的比率至少约为300:1、至少约为350:1、至少约为450:1、至少约为500:1、至少约为1200:1、约300:1-约1000:1、约300:1-约2000:1、约350:l-约1000:1、约350:1-约2000:1、约450:1-约1000:1、约450:1一约1100:1、约450:1一约1200:1、约450一约2000:1、约500:l-约1000:1、约500:1-约1200:1、或约500:1-约2000:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的在对家兔眼局部施用时存在于角膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明角膜组织[ng/mL血浆)至少约为1000:1。在某些实施方案中，所述浓度之比至少约为100:1、至少约为200:1、至少约为300:1、至少约为400:1、至少约为500:1、至少约为600:1、至少约为700:1、约800:1、至少约为850:1、至少约为卯0:1、至少约为950:1、至少约为1000:1、至少约为1025:1、至少约为1050:1、至少约为1100:1、至少约为1200:1、至少约为1300:1、至少约为1500:1、至少约为1700:1、至少约为2000:1或至少2500:1。在某些实施方案中，所述之比至少约为800:1-约4000:1、至少约为800:1-约3000:1、至少约为800:1一约2500:1、至少约为900:1-约4000:1、至少约为900:1一约3000:1、至少约为1000:1-约4000:1、至少约为1000:1-约3000:1、至少约为1000:1-约2500:1、至少约为1000:1-约2000:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约为850:1、至少约为900:1、至少约为1000:1、至少约为1200:1。在某些实施方案中，当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/mL单位测定的在对家兔眼局部施用时存在于眼房水中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/mL美加明眼房水I:[ng/mL血浆)至少约为40:1、至少约为45:1、至少约为50:1、至少约为55:1、至少约为60:1、至少约为70:1、至少约为80:1、至少约为100:1、至少约为150:1、至少约为200:1、或至少约为250:1。在某些实施方案中，所述的比率至少约40:1-约2500:1、约40:1-约4000:1、至少约为40:1-约2500:1、约40:1-约1500:1、约40:1-约1000:1、约40:1一约800:1、约40:1-约500:1、约40:1-约300:1、约40:1-约400:1、或约40:1-约100:1。在具体的实施方案中，所述的比率至少约为50:1。在某些实施方案中，所述的个体为哺乳动物，包括，但不限于牛、马、猫、家兔、犬、啮齿动物或灵长类。在具体的实施方案中，所述的哺乳动物为灵长类。在某些实施方案中，所述的灵长类为人。在某些实施方案中，所述的个体为人，包括成年人、儿童和早产婴儿。在某些实施方案中，所述的个体没有经历眼生长。在某些实施方案中，所述的个体为成年人。在某些实施方案中，将所述的个体鉴定为具有本文所述的病症中的一种或多种。本领域内科医生鉴定如本文所述的病症为本领域中常规的，并且也可能因视力或视敏度丧失(^如视野下降、模糊等)而受到个体怀疑。在某些实施方案中，将个体鉴定为易感如本文所述病症中的一种或多种。个体的易感性可以基于本领域技术人员所理解的许多风险因素和/或诊断手段中的任何一种或多种，包括，但不限于遗传特性、家族史、医疗史(辦;^目关病症的出现(^如珍断或易感"非-新生血管，，/"干，，型黄斑变性等))、生活方式或习惯(例如如上所述，吸烟是因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成的主要风险因素(鄉如老年性黄斑变性等))。某些患者处于视网膜病的风险中。老年个体，特别是为吸烟者的那些个体更可能具有老年性黄斑变性并且处于相关增殖性视网膜病的风险中。具有糖尿病的个体可能发生增殖性视网膜病。早产婴儿也处于风险中并且常规地对早产儿视网膜病的发展进行筛查。具有非新生血管型黄斑变性的个体特别处于发生新生血管型黄斑变性的风险之中。可以使用本文所述的制剂和方法治疗和/或预防的病症包括影响眼后部组织的病症以及影响眼前部组织的或眼流体的病症。这些病症在下文中更详细地描述。在某些情况中，所述的病症可以影响一种或多种前部组织和更多的后部組织，例如在眼肿瘤的情况下。一般而言，所述的病症由新生血管形成(也称作血管发生)且特别是异常血管发生介导。易于使用本文所述制剂和方法治疗和/或预防的病症包括由眼的后部组织视网膜和/或脉络膜新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症，包括，但不限于增殖性视网膜病。特别地，由眼的后部组织，即视网膜和脉络膜异常或增加的血管发生和/或新生血管形成增殖性视网膜病。异常或增加的血管发生和/或新生血管形成易于由有经验的医师识别并且可以使用本领域中公知的常规方法鉴定和诊断。(参X^如0ip/r狄fl/附0/05^..C//"/cfl/;S7gfis朋</Zh)5^mj,/fl/D/flgwasZs1，JackJ.Kanski和K.K.Nischall，Elsevier1998，将该文献完整地引入本文作为参考)。例如静脉内施用荧光素且随后用紫外光照射为鉴定血管发生和/或新生血管形成存在的一种方式，因为因血管发生和/或新生血管形成产生的血管的特征在于从血管中渗血或流体的倾向。可以使用荧光素观察到这种渗漏。因异常或增加的血管发生和/或新生血管形成产生的新血管的特征还在于分枝化程度大于一般在健康个体(辨如未患有视力丧失和/或视敏度受损的个体)中观察到的血管，在直径上趋向于小于通常在特定组织类型中发现的血管并且还趋向于出现或以大于对特定组织类型或位置预期的数量/密度出现。由血管发生介导的增殖性视网膜病包括，但不限于因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成(辦如湿型(辦如新生血管型)、年龄相关黄斑病、老年性黄斑变性("AMD，，)(梦/如湿型)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(通常也称作晶体后纤维增生症)、因镰状细胞病导致的视网膜病等(参！斧/如0/;/r狄"/附o/o^v.'C7Z"/cfl/57gwafK/Dzj^rnirifl/D/agwosis1,JackJ.Kanski和K.K.Nischall，Elsevier1998，将该文献完整地引入本文作为参考)。黄斑变性的"干，，或"非新生血管，，型通常为个体易感或可能发生"非新生血管型，，或"湿型，，的早期迹象。(#v€Bressler等，(19卯)J/rA.Q由/^/附o/.108(10):1442-7"Relationshipofdrusenandabnormalitiesoftheretinalpigmentepitheliumtotheprognosisofneovascularmaculardegeneration。TheMacularPhotocoagulationStudyGroup.")。因此，对这些个体可以确保预防新生血管形成的治疗(齊如预防或预防性治疗)。可能的情况是，这类早期治疗，甚至在鉴定新生血管形成前可以预防因新生血管形成导致的可检测到的黄斑变性发生。因此，预计"干"或"非新生血管，，型黄斑变性还是预计使用本文所述方法和制剂治疗的病症。在具体的实施方案中，所述的病症为糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成、或因镰状细胞病导致的视网膜病。在某些实施方案中，所述的病症为糖尿病性视网膜病。在其它实施方案中，所述的病症为早产儿视网膜病。在其它实施方案中，所述的病症为因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成。在某些实施方案中，所述的病症为因镰状细胞病导致的视网膜病。在具体的实施方案中，如果所述的病症为因黄斑变性导致的视网膜新生血管形成，该病可以为老年性黄斑变性(AMD)。在某些实施方案中，AMD可以为"湿，，型AMD(辦如新生血管型)。在其它实施方案中，AMD可以为"干，，型AMD(伊/如非-新生血管型)。各种形式的AMD的表征得到充分研究并且为本领域技术人员已知。在某些实施方案中，治疗和/或预防的病症可以与黄斑水肿相关。与眼前部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性(或其组合)相关的病症包括角膜新生血管形成、翼状胬肉、移植后新生血管形成、虹膜发红、新生血管性青光眼、目艮肿瘤等。在某些实施方案中，所述的病症为角膜新生血管形成。在其它情况中，所述的病症为翼状胬肉。在具体的实施方案中，所述的病症为虹膜发红。在某些实施方案中，受到新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合影响的眼的前部组织为角膜、晶状体、虹膜、巩膜或小梁网。在具体的实施方案中，受影响的组织为角膜。在其它实施方案中，为晶状体。在具体的实施方案中，晶状体、角膜或虹膜受到影响。本文所用的术语"药学有效量"或"治疗有效量"和这些术语的近义词意指足以治疗具体病症(辨如疾病、障碍等)或其症状中的一种或多种和/或预防所述病症发生的制剂的用量。就由新生血管形成和/或异常血管发生介导的病症(鄉如增殖性视网膜病等)而言，药学或治疗有效量包括足以导致新近形成的血管存在减少或使血管发生和/或新生血管形成率下降和/或减少流体渗漏和/或从这些血管中出血等的量。在某些实施方案中，药学有效量足以预防所述的病症，如以预防方式对个体施用。例如对具有非新生血管型黄斑变性的个体施用本文所述的制剂可以预防新生血管型黄斑变性发生。作为另一个实例，可以对已经发生尚未干扰视力的翼状胬肉的个体施用所述制剂，以^f更预防翼状胬肉的进一步生长，作为预防其干扰视力的预防性措施。就影响本文所述的眼后部组织的病症而言，为了进行治疗有效的治疗，应将足量的美加明递送至眼后部区域。例如，为眼后部区域中的组织的视网膜和/或脉络膜，其中首先出现本文所述病症。随后这类血管扩^玻璃体室。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至视网膜和脉络膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至视网膜。在具体的实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至脉络膜。如果巩膜受到影响，那么应将有效量的美加明递送至巩膜的适当部分(辦如前部、后部或两者)。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜的后部。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜的前部和后部。就影响本文所述的眼前部组织的病症而言，为了进行治疗有效的治疗，应将足量的美加明递送至眼前部区域。例如，为眼前部区域中的组织的角膜、晶状体、小梁网或虹膜，其中本文所述的病症出现。如果巩膜受到影响，那么应将有效量的美加明递送至巩膜的适当部分(辦如前部、后部或两者)。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至角膜和晶状体。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至角膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至晶状体。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜的前部。在某些实施方案中，将治疗有效量的美加明递送至巩膜的前部和后部。可以单独或与其它治疗方式(辨如使用用于治疗或预防所治疗的病症的额外活性剂的辅助疗法和/或施用额外的治疗方式或其组合)(辨如在其之前、与之同时或在其之后)一起使用本文所述的制剂和方法。例如，与一种或多种如本文所述和本领域技术人员公知的额外(非-美加明)药物活性剂(也称作治疗剂)和/或目前可利用的治疗方式，包括热激光光凝术或光动力疗法联用。本文所用的术语"额外的治疗方式"意指在不使用药物活性剂的情况下治疗本文所述的病症(辨如激光光凝术、光动力疗法等)。如果使用药物活性剂和/或额外治疗方式的組合，那么可以将它们在施用美加明局部眼用制剂之前、与之同时或在其之后独立地施用。正如本领域^L术人员可以理解的，就特定的病症而言，可以指定不同的药物活性剂和/或额外的治疗方式。例如，与本文所述的治疗结合〗吏用，治疗虹膜发红还可以包括治疗相关的青光眼(辨如使用药物活性剂(斧/如双氯非那胺、carbochol、demacariumbromide等)。当所述的病症为新生血管性青光眼(通常与糖尿病性视网膜病相关)时，额外的药物活性剂可以为降低眼内压的活性剂(辦如类固醇)；额外的治疗方式可以包括激光光凝术。如果翼状胬肉为所述的病症，那么可以确保一种或多种药物活性剂(^如人造泪、抗炎药等)和可能的额外治疗方式，诸如^如激光或手术切除。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为nAChR拮抗剂、抗炎药(辦如NSAID等)、VEGF拮抗剂、VEGF清除剂(辦如VEGFTRAP等)、酪氨酸激酶抑制剂、前列腺素受体拮抗剂，如上所述用于治疗青光眼的活性剂或降低眼内压的活性剂。还可以施用上述两种或多种的组合，正如本领域技术人员可以根据本文提供的教导确定的。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为，例如，但不限于一种或多种nAChR拮抗剂(辦如渚如上述有关美加明制剂的那些)。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为抗炎药(辦如NSAID)。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为前列腺素受体拮抗剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为用于治疗青光眼的活性剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为降低眼内压的活性剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以包括一种或多种经证实有效治疗本文所述病症的药物活性剂。例如VEGF拮抗剂(齊:)H^-VEGF(血管内皮生长因子)抗体或其片段、VEGF适体(辨*加尼布钠)。在某些实施方案中，所述的抗-VEGF抗体为单克隆抗体。典型的抗-VEGF抗体包括，但不限于贝伐珠单抗和ranibizumab(商品名分别为AVASTIN⑧和LUCENTIS,由Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,CA研发)。药物活性剂还可以包括血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂培加尼布(适体)(MACUGEN⑧；Pfizer)。在某些实施方案中，所述的药物活性剂为VEGF清除剂(A/如VEGFTRAP等)。在某些变化形式中，所述的药物活性剂为VEGF清除剂、VEGF拮抗剂或酪氨酸激酶抑制剂。可以将本文所述的制剂与如本文所述的药物活性剂中的一种或多种，一种或多种进一步减少副作用(包括不良反应)发生和/或严重性和/或其临床表现(例如抑制瞳孔散大的活性剂)联合施用或与热激光光凝术或光动力疗法(辨如在其之前、与之同时或在其之后)联合施用。然而，如上所述，基于目前的临床数据和非人的体内动物测试，显示出副作用在发生和严重性方面有限且由此许多个体无需施用额外的药物试剂来减少和/或预防这些作用。可以在施用本文所述的药物活性剂中的一种或多种之前、与之同时或在其之后施用本文所述的制剂。还可以将本文所述的其制剂与緩解与所述病症相关的症状的活性剂或治疗方案一起(辦如在其之前、与之同时或在其之后)^i合施用。在某些变化形式中，可以在施用美加明前对个体施用热激光光凝术或光动力疗法。在具体的变化形式中，可以在使用美加明治疗的全过程中对个体施用热激光光凝术或光动力疗法。如果与本文所述的美加明制剂联合施用药物活性剂，那么可以通过胃肠外或口服施用额外的活性剂。例如，通过静脉内、注射、口服、局部、通过生物可降解的植入物等。由于鉴定和配制局部眼部递送的药物存在困难，所以许多药物活性剂(即使并非大部分)不能被配制用于局部眼部递送，但按照用于特定活性剂的确立的方案施用。主治医师可以基于个体和考虑到各种影响特定个体的因素，包括本文所述的那些确定手术和/或其它额外治疗方式和/或额外药物活性剂中的一种或多种与本文所述制剂的施用的最佳組合。制剂和剂量如上所述，可以将如本文所述的药物制剂通过对有此需要的个体的一只眼或双眼局部施用以便与本文所述使用方法联合治疗或预防如本文所述的病症。本文所述的制剂一般以获得指定效果的用量使用，例如有效治疗或预防所治疗的具体病症的用量。可以以治疗方式施用所述制剂以^f更获得治疗有益性。所谓治疗有益性意指根除或改善治疗的潜在病症和/或4艮除或改善与潜在病症相关的症状中的一种或多种d吏得患者l艮告感觉或病症的改善，尽管如此，但是患者仍然可能受到潜在病症的侵害。治疗有益性还包括阻止或延緩病症发展，与是否实现改善无关。在某些实施方案中，如果所治疗的病症为增殖性视网膜病，那么有效量为足以减少视网膜和/或脉络膜的血管发生和/或新生血管形成的比率(鄉;jM口根据在治疗前和/或之后视敏度(辨如使用斯内伦视力表)，视网膜水肿(辨;^使用光学内聚断层摄影术)或血管通透性(部^使用荧光素血管造影术确定))的量。在某些实施方案中，有效量为足以减少存在的新生血管形成的量(辨如其中治疗后上述临床试验中的一种或多种的结果比治疗前相同的临床试验(或试验的组合)减少)。正如本领域技术人员可以理解的，类似和额外的诊断方法可以用于监测影响眼前部组织的病症的治疗t艮。为施用有效量的美加明或其药学上可接受的盐施用的制剂的量取决于许多因素，包括，例如所治疗的具体病症、施用频率、所施用的具体制剂、所治疗的病症的严重性和个体的年龄、体重和一舶:健康状况，所治疗个体经历的不良反应等。有效剂量的确定属于本领域技术人员根据本文提供的教导的能力范围。在某些实施方案中，在具体时间施用的美加明单位剂量通过对在治疗前和/或之后视敏度(辨M过临床试验(-i^M口使用斯内伦视力表)、视网膜水胂(夕6H口使用光学内聚断层摄影术)或血管通透性(辦如如使用荧光素血管造影术)进行评价来确定。在某些实施方案中，有效量为足以减少存在的新生血管形成的量(辨如其中治疗后进行的上述临床试验中的一种或多种的结果比治疗前进行的相同的一种或多种临床试验减少)。在某些实施方案中，在具体时间施用的美加明单位剂量约为0.01mg/眼-约15mg/眼。例如约0.01mg/目艮-约7.5mg/眼。在某些实施方案中，施用的剂量约为0.01mg/眼-约10mg/眼、约0.01mg/眼-约5mg/眼、约0.01mg/目艮-约3mg/眼、约0.01mg/目艮-约1mg/目艮、约0.01mg/眼-约2mg/目艮、0.03mg/眼-约10mg/眼、约0.05mg/眼-约5mg/目艮、约0.05mg/眼-约3mg/眼、约0.05mg/眼-约1mg/眼、约0.05mg/眼-约2mg/眼、0.1mg/目艮-约10mg/眼、约0.5mg/目艮-约5mg/眼、约0.5mg/目艮—约3mg/眼、约0.5mg/眼一约2mg/眼、约0.5mg/目艮-约1mg/眼；约1mg/目艮-约10mg/眼、约lmg/目艮一约7mg/眼、约1mg/目艮一约5mg/目艮、约1mg/目艮-约3mg/目艮、或约1mg/目艮-约2mg/眼；约0.1mg/眼、约0.3mg/眼、约0.5mg/眼、约0.7mg/眼、约0.9mg/目艮、约1mg/目艮、约1.2mg/眼、约1.5mg/目艮、约1.7mg/眼、约2mg/眼、约2.2mg/眼、约2.5mg/眼、约2.7mg/眼、约3mg/眼、约3.2mg/目艮、约3.5mg/眼、约3.7mg/眼、约4mg/眼、约4.5mg/眼、约5mg/眼、约5.5mg/眼、约6mg/眼、约6.5mg/眼、约7mg/眼、约7.5mg/眼、约8mg/眼、约8.5mg/眼、约9mg/眼、约9.5mg/眼、约10mg/眼、约10.5mg/目艮、约11mg/眼、约12mg/眼、约13mg/目艮、约14mg/眼或约15mg/目艮。在某些实施方案中，施用剂量为0.05mg/眼-约1mg/眼。在具体的实施方案中，总每日剂量约为0.01mg/目艮-约7.5mg/眼/天。例如每日两次的施用剂量约为0.005mg/目艮-约3.75mg/眼。在其它实施方案中，例如每日两次的施用剂量约为约0.05mg/眼-约0.5mg/眼。在某些实施方案中，总每日剂量约为0.1mg/眼-约3mg/目^/天。在其它实施方案中，总每日剂量约为0.1mg/目艮-约0，7mg/眼、约0.1mg/目艮-约0.5mg/眼或约0.1mg/眼-约0.3mg/眼。在某些实施方案中，总每日剂量约为O.lmg/目艮一约1mg/眼。正如本领域技术人员可以理解的，在指定时间施用的剂量和对美加明或其药学上可接受的盐浓度的选择还应考虑到个体眼如能够容纳的制剂的体积。例如，可能需要将施用方案改变成在对早产嬰儿施用美加明治疗早产儿视网膜病时，除因体重而指定较低剂量外，因为可能的一般健康状态而导致嬰儿的目艮也会容纳较小体积的制剂。然而，这类改变和调整应根据本文提供的教导，在无需过度实验的情况下完全在主治医师的技能范围之内。在某些实施方案中，每只眼施用的制剂的体积可以约为50^1-约1mL。在某些实施方案中，每只目Mfe用的制剂的体积可以约为10约500jiL。在某些实施方案中，每只眼施用的制剂的体积可以约为10nl-约1mL。例如约10pi-约400nL、约10pl-约300pL、约10pl-约200^L、约10nl-约100jiL、约10nl—约50fiL、约30nl-约500jiL、约30pl-约400nL、约30约300pL、约30ji1-约200jiL、约30约100HL、约30nl-约50nL、约50nl-约100jtl、约50pl-约90jil、约50pl-约80pl、约50nl-约70jU、约50n卜约60pl、约60pl-约100pl、约70jU-约100jil、约80nl-约100fil、约90pl-约100jil、约110jil、约100jil、约90jil、约80pl、约70jd、约60pl、约50fil、90fil-约100Hl、约90pi-约200jil、约90jil-约300jil、约90jil-约400pl、约90jil-约500nl、约90pi-约600jil、约卯pi-约700jil、约90pi-约800jil、约90nl-约900jil、约lmL、约900nl、约800pl、约700^1、约600^1、约500pl、约400ji1、约450jU、约350fil、约300^1、约250pl、约200^1、约100ji1、约90ji1、约80ji1、约70pl、约60nl或约50nl。施用剂量可以高于或低于本文所述的剂量范围，这取决于所用的具体制剂、个体对不良副作用的耐受性、施用频率和上述各种因素等因素。可以各自调整剂量和间隔以便根据开处方的临床医师的判断提供足以维持治疗作用的美加明视网膜/脉络膜组织水平。本领域技术人员能够根据本文提供的教导，在无需过度实验的情况下优化有效的局部剂量。还可以使用体内动物模型估计剂量。还可以在数小时、数天或数个月内根据个体需要施用本文所述的制剂的多剂量。例如，但不限于每天、两次/天、三次/天、四次/天、每隔天一次、每周一次、每周两次等。在某些实施方案中，每天、两次/天或三次/天施用所述的制剂。在具体的实施方案中，每天两次或每天一次施用所述的制剂。在某些实施方案中，每天一次施用所述的制剂。在其它实施方案中，每天两次。药盒还提供了用于局部眼部施用的本文所述制剂的药盒。在某些实施方案中，所述的药盒可以包括一定剂量的至少一种如本文披露的药物制剂。药盒可以进一步包括合适的包装和/或制剂使用说明书。药盒还可以包括用于递送其药物制剂的用具，诸如用于施用如本文所述的溶液和j在凝胶形成溶液的滴眼管或其它如本文所述并且为本领域技术人员/>知的装置，它们在制剂在施用前为^形式时特别有助于制剂的施用。药盒可以包括用于与本文所述的美加明制剂联用的其它药物活性剂。在某些实施方案中，所述的药物活性剂可以为一种或多种其它nAChR拮抗剂。可以将这些活性剂以单独的形式或与本发明化合物混合的形式提供，只要这类混合不会降低本文所述的药物活性剂或制剂的有效性并且与对眼局部施用相容。类似地，所述的药盒可以包括额外的用于辅助疗法的活性剂。例如减少美加明或其它本领域技术人员已知作为有效治疗本文所述病症的不良反应的活性剂。药盒包括用于制备和施用所述制剂、该制剂的副作用和任何其它相关信息的合适的说明书。该说明书可以为任何合适的形式，包括，但不限于印刷品、录像带、计算机可读盘或光盘。在本发明的另一个方面中，提供了用于治疗患有或易感本文所述病症的个体的药盒，包括包含一定剂量的如本文披露的制剂和使用说明书的第一种容器。该容器可以为本领域中公知的那些并且适合于储存和递送静脉内制剂中的任何种。在某些实施方案中，该药盒进一步包括包含制备对个体施用的组合物的药学上可接受的载体，稀释剂，辅剂等的第二种容器。还可以提供包含足够剂量以便对个体治疗延长时间期限的如本文披露的制剂的药盒，所述的延长期限诸如1-3天、1-5天、l周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或9个月以上。药盒还可以包括多剂量的制剂和使用说明书并且以足以在药房，例如医院药房和调剂药房中储存和使用的量包装。药盒可以包括如本文所述的以单位剂型或多次使用剂型包装的制剂。药盒还可以包括单位剂型的多个单位。在某些实施方案中，提供了单位剂型形式的本文所述的制剂。在其它实施方案中，可以提供多剂量形式的制剂(辨如调配溶液滴剂的溶液的容器等)。将本文涉及的所有专利、专利申请和公开文献完整地^1入本文作为参考。实施例参照下列实施例进一步描述本发明；然而，这些实施例并不用来限定本发明的范围。材料除非另作陈述，否则整个实施例中使用的化学品和其它试剂均获自商品供应商，为试剂级并且无需进一步纯化而使用。盐酸美加明USP(PolilndustriaChimica，米兰，意大利)，氯胺酮，赛拉溱，GELRITE,NaCl，NaOH，HC1,DMSO(二甲亚砜)，EDTA钠(乙二胺四乙酸盐)，乙腈，甲酸，右美沙芬，苯海拉明，曱醇。所用的水为去离子水(DI)。实施例l:美加明肠胃外制剂表2:肠胃外制剂(IV)组分%(wt./vol)盐酸美加明30mg/mlj注射用无菌氯化钠溶液Qs至达到等渗(0.9%NaCl)通过在容量瓶中将lg盐酸美加明USP(白色粉末)和33.33mL0.9%无菌NaCl基本上溶解制备盐酸美加明的肠胃外制剂。将该混合物在室温下手工搅拌至美加明粉末完全溶解，得到澄清溶液。使用NaOH和HCl将该溶液的pH调整至7.4。实施例2:静脉内施用后的眼部生物利用度设计^研究是为了使全身施用时美加明的眼部生物利用度模型化。家兔眼为眼药体内模型化的优选模型，然而，家兔并非选择用于模型化口服生物利用度的受试者。然而，全身施用确实可以将口服施用的美加明仿真至合理的近似程度，因为美加明具有快速吸收性和高口服生物利用度。因此，静脉内注射用于使全身施用的美加明的眼部生物利用度模型化，以便测定美加明从血液到血浆、玻璃体和眼后部组织(视网膜/脉络膜)的配置。本研究包括2组(N各自=6，总计12只家兔)体重约为2.5-3kg的雄性NZW(新西兰白色)家兔并且获自KralekFarms(Turlock，CA)。将如实施例1中所述制备的美加明溶液以15mg/kg的剂量作为短输注(lhr)或'艮输注(6hr)通过静脉内输注在用氯胺酮/赛拉溱镇静的家兔中递送，其中预计緩慢输注可使美加明的受控全身释放模型化。就两组而言，在6个时间点抽取玻璃体(^0.1ml)和血浆样品给药前、30min、1、2、4和6hr。在6小时时，处死所有动物并且采集玻璃体和视网膜组织。基于各家兔的体重，在每次输注过程中施用的美加明总量相同。如下文实施例6中所述分析存在于不同样品中的美加明浓度。用于短输注的美加明在血浆(ng/mL)和玻璃体(ng/mL)中的浓度如图1中所示。用于长输注的美加明在血浆(ng/mL)和玻璃体(ng/mL)中的浓度如图2中所示。长输注后美加明在视网膜/脉络膜组织的浓度量如图3中所示，而图4A表示长输注的美加明的血浆、玻璃体和视网膜/脉络膜水平的比较。正如从图l和2中显而易见的，在任一期限过程中全身施用相同量的美加明导致美加明在血浆中的Cmax大于在玻璃体中的Cmax，不过就长输注而言，最终的时间点表明在玻璃体中的浓度比血浆浓度增加。图3表示全身施用的美加明在长输注中施用时优先配置在视网膜/脉络膜中，其中到达视网膜/脉络膜的美加明的量就长输注而言高于短输注2倍以上。实施例3:局部眼用溶液制剂的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>将盐酸美加明USP溶于100mLDI水。然后在搅拌的同时加入0.9g重量的氯化钠以便制成等渗溶液(0.9。/。NaClw/v)。然后将该溶液通过0.2微米膜滤器过滤并且在无菌条件下包装。实施例4:局部原位凝胶形成眼用制剂的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>将美加明HC1USP(2.0g)在搅拌的同时溶于100mLDI水。然后通过在美加明水溶液中振摇分敢GELRITE⑧粉末(0.6g)。然后使用机械振荡器(Vortex)将该^L液搅拌20分钟。在搅拌20分钟后，GELRITE⑧溶液溶解并且形成溶液。然后在室温下将使该溶液平衡16h。然后在无菌条件下包装该溶液。除非另作陈述，否则凝胶形成聚合物含量(GELRITE⑧)为0.6%(w/v)。实施例5:局部眼部施用后的眼部生物利用度M究的目的在于测定作为等渗溶液(如实施例3制备)或原位凝胶形成溶液(如实施例4中制备)施用的美加明在对眼表面局部使用时在血浆、眼玻璃体液和视网膜中的药代动力学。4^9f究包括2组(N-4/组，总计8只家兔)体重各自约为2-3kg的雄性NZW家兔并且获自KralekFarms(Turlock，CA)。如实施例3和4中所述配制盐酸美加明，并且将lOOfiL对每只眼作为原位胶凝溶液(l组)施用或对每只眼的角膜作为等渗溶液(2组)施用，并且将下眼睑与眼的表面分离以便形成袋而确保全部剂量保留在眼中(参见用于研究设计的表5)。就两组而言，在6个时间点抽取玻璃体(>0.1ml)样品(每只目艮抽取一份样品)给药前、30min、l(处死)、3、6、12和24(处死)hr。在所有时间点时，仅一式两份采集玻璃体液样品(各自来源于不同动物的不同眼)，以便将疼痛和对家兔眼的损害降至最低限度。在0、30、60min从每只动物中采集血液的血浆(X).5ml)和玻璃体内液(4.1ml)，其中在60分钟时处死2动物/组。在3、6和12小时时，采集来自剩余动物各自的血液的血浆(2ml)和来自2只额外动物的玻璃体内液(-100nl)(仅在每一时间点采集一式两份的样品)。在24小时时处死所有剩余的动物并且采集血液和玻璃体液。将血液采集入使用EDTA钠作为抗凝剂的微量采血管。在60分钟或24小时时，处死动物并且采集玻璃体和视网膜(包括脉络膜)。还iMoL并且离心以便分离血浆。从红细胞沉淀中分离血浆并且对每一时间点均分别冷冻在-80"C下。将血浆、红细胞沉淀、玻璃体(在处死家兔时采集并且分成两个等^P分的完整玻璃体)和视网膜(包括脉络膜)样品冷冻在液N2中。将血浆和视网膜(包括脉络膜)储存在-80。C下，并且在送至分析时与干冰一起包装以防止样品分解。在玻璃体液穿刺和#过程中，使用氯胺酮/赛拉溱混合物轻度镇静家兔以便将不适感降至最低并且有利于操作。即刻将血浆和流体i^标记的Eppendorf⑧管并且在-80。C下冷冻。将样品维持在-80°C下，直到与干冰一起包装并且送至分析。表5:研究设计<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>实施例6:样品制备血浆和玻璃体样品制备制备0.5mg/mL盐酸美加明USP在DMSO中的储备溶液并且用作用于产生对如上所述采集的不同样品中美加明含量定量的校准标准品的工作标准品。通过将0.5mg/mL标准品按照1:100稀释入血浆至5jng/mL(5十495fiL)，然后用血浆进一步顺序稀释3倍而得到2.29ng/mL美加明浓度制备校准标准品。通过用含100ng/mL右美沙芬和50ng/mL苯海拉明作为内标的3x体积(150nL)的冰冷乙腈沉淀50nL血浆制备用于HPLC注射的校准标准品、质量控制(QC)样品和血浆、红细胞和玻璃体研究样品。在以6000g离心30min后，用200jiL0.2%在水中的甲酸稀释各40上清液。视网膜/脉络膜样品制备称重采集的每一组织样品。在称重后，每mg组织加入lnL水，M加入3x体积的(相对于水而言)冰冷内标溶液(含100ng/mL右美沙芬和50ng/mL苯海拉明的乙腈)。使用电转子/定子-型匀化器(TissueTearor)匀化样品。在匀化后，随即离心200nL各匀化物的等分部分并且如上所述稀释。使用LC/MS/MS分析样品并且使用如上所述在血浆中制备的校准标准品定量。LC扁/MS条件HPLC:ShimadzuVPSystem流动相0.2%在水中的甲酸(A)和0.18。/。在甲醇中的甲酸(B)柱2x10mmHigginsPhalanxC18保护柱进样体积100jil梯度5-95。/。B在0.5分钟洗涤后的2分钟内流速400pl/min质i普仪AppliedBiosystems/MDSSCIEXAPI3000(AppliedBiosystemsInc.,Fremont,CA)界面TurboIonSpray(ESI)，在400。C下极性正离子Ql/Q3离子168.2/137.2，美加明256.2/167.2，苯海拉明(内标)272.1/215.2，右美沙芬(内标)给药溶液分析按照1:100体积将美加明施用溶液(标记的"A"和"B，，)和0.5mg/mL工作标准品(上述)稀释入DMSO。通过LC/MS/MS，使用上述M分析这些溶液并且相对于在DMSO中的美加明参比标准品计算剂量溶液中美加明的浓度。结果制备用于HPLC进样的校准标准品、QC样品和血浆、红细胞和玻璃^究样品，并且在第l天进行分析。制备用于HPLC进样的视网膜研究样品并且与校准标准品和QC样品一起在第5天进行分析。与视网膜样品同时分析给药溶液。将苯海拉明用作内标并且使用乘方回归拟合各校准曲线。通过进样1/10原始进样体积以便获得一定大小的分析物峰再分析具有高于5000ng/mL的浓度的才羊品。将来自在实施例5中提供的局部施用研究和如实施例6中所述分析的数据列在图4A、5A-B和6A-B中。从图4A、4B和5A的比较中显然可以看出，在局部施用美加明(作为溶液或^在凝胶形成溶液)时，通过全身施用美加明HC1导致出现在血浆中的美加明相对量高于出现在视网膜/脉络膜中的量。十分令人意外的是，存在于视网膜/脉络膜组织中的美加明(ng/g)与在血浆(ng/mL)中的美加明浓度之比就局部施用而言至少比全身施用高约40-倍。因此，就指定剂量的局部施用的美加明而言，出现在血浆中的美加明远低于视网膜/脉络膜且由此可以在没有施用美加明过程中经历的副作用的情况下达到治疗剂量。该数据还表明存在于红细胞(血细胞)和血浆中的美加明水平相差无几，表明全身循环中的美加明在红细胞中未汇集。因此，相对于眼组织水平而言，美加明的全身水平浓度(如根据血浆或血细胞测定的)令人意外地低，并且表明在透过局部经眼施用美加明局部眼用制剂时，个体不应经历与全身施用美加明相关的不良反应(例如CNS作用等)。另外，作为局部原位凝胶形成溶液的美加明制剂对美加明在视网膜/脉络膜组织中的有利分配甚至具有更大的作用，其中美加明在视网膜/脉络膜组织中的浓度(ng/g)与美加明在血浆中的浓度(ng/mL)之比就^在凝胶形成溶液而言至少约为450:1。不同制剂的相对量和施用途径列于下表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>实施例7:单和多剂量家兔眼部药代动力学对年龄在2.5-4.5个月且体重为1.5-2.5kg的系带的荷兰雄性家兔(Covance，Denver,PA)通过眼内滴注施用作为单剂量或6剂量(每次剂量50微升)的3%盐酸美加明溶液(不含聚合物的溶液)，间隔约1.5小时。在给予剂量后0.5小时、剂量后2小时，通过从来自不同动物组的边缘耳静脉直接静脉穿刺入含EDTA作为抗凝剂的采血管采集连续血样(各约0.5mL)。最后的血样获自安乐死前的所有动物。在施用药物溶液后l、3或6小时对动物实施安乐死。在安乐死后获得眼组织(表7中所列)。使用LCMS/MS方法，如实施例6中所述测定美加明在血浆和眼组织中的浓度。结果如表7中所示。表7:眼部滴注3%美加明HC1溶液后美加明在家兔组织中的浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>多剂量为间隔1小时6次/天。ND=未进行操作发现美加明在家兔眼的前部到后部为高浓度。在眼房水中的平均峰值水平约为310-920ng/mL,并且在给药后1小时-6小时的组织中，在视网膜/脉络膜中为171-510ng/g。浓度在取样的整个6小时过程中保持较高。在玻璃体中观察到了相对少的美加明。血浆水平低至约50ng/mL或50ng/mL以下。当在间隔1小时的6次剂量后检查时，美加明在视网膜/脉络膜中的浓度5倍于单剂量。在眼房水和血液中观察到一定蓄积，但在玻璃体液中不存在。美加明在视网膜/脉络膜中与在血浆中的浓度之比较高(37-147X)。局部眼部施用美加明制剂在家兔中充分耐受并且在施用后未〗见察到不良临床体征。实施例8:家兔中单一眼部剂量药物分布在家兔(最小年龄为2个月并且体重为1.6-1.8kg的系带的荷兰雄性家兔(Covance，Denver,PA))眼中滴注单剂量的不含聚合物的溶液、吉兰糖胶制剂和含3。/。盐酸美加明的羟丙甲纤维素制剂。施用后30分钟、l小时或3小时对2只动物实施安乐死。在给药后达3小时使用LCMS/MS法分析血液和眼组织样品(如上述实施例中所述获得)的美加明浓度。将结果概括在表8中。表8:在不含聚合物的溶液中3%美加明HC1的单一眼部剂量后美加明在家兔组织/流体中的浓度(ng/mL或ng/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>发现作为不含聚合物的溶液施用的美加明以高浓度从眼的前部运动至后部。眼房水中的平均峰值水平约为7700-9100ng/mL，并且在给药后30分钟-3小时测定的视网膜/脉络膜中为5000-11300ng/mL。在整个3小时取样过程中浓度保持较高。在晶状体和玻璃体中观察到相对少的美加明。血浆水平低至约50ng/mL数量级或以下。使用梯形法则，基于群体药代动力学使用梯形法则计算曲线下的面积(AUC)(参见表9)。在作为不含聚合物的溶液施用时，ii^视网膜/脉络膜的美加明生物利用度7500ng/g*hr。因此，显然作为局部眼用制剂递送的美加明透入眼并且达到眼的后核"可能通过巩膜途径。来自眼途径的全身生物利用度低并且眼内与全身水平之比较高。在研究过程中未引起安全性问题。表9:单一眼部滴注3。/。美加明HCl溶液(不含聚合物、吉兰糖胶和羟丙甲纤维素)后在家兔组织中的美加明AUC(ng/mL"、时或ng/g"、时)<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>使用梯形法则对群体值进行计算实施例9:静脉内施用后iiyV家兔眼组织的美加明分布在60分钟或6小时内通过静脉内对雄性新西兰白色家兔(约2.5-3kg(KralekFrams，Turlock，CA))以15mg/kg的剂量(溶于无菌注射用0.9%NaCl)施用美加明。如上所述在不同时间点测定在血浆、玻璃体和在6小时时在视网膜-脉络膜组织中的药物浓度。就两组而言，在8个时间点抽取玻璃体(X).lmL),其中对每只动物取样总计不超过2次给药前、5分钟、15分钟、30分钟、1、2、4和6小时。在所有时间点时，仅采集两份玻璃体样品以便将疼痛和对家兔眼的损害降至最低，以顺应IACUC指导原贝'J。还在相同的8个时间点釆集血浆样品给药前、5分钟、15分钟、30分钟、1、2、4和6小时，其中在每一时间点釆集一式两份样品。在6小时时，处死动物并且从所有动物中采集玻璃体和视网膜-脉络膜组织。在整个研究过程中定期记录临床观察结果。使用LC/MS/MS法分析用于^9f究的生物样品(参见实施例6)，其中定量下限为0.5ng/mL。血浆中药物浓度的分析结果如下表IO中所示。表10:静脉内输注美加明后美加明在家兔血浆中的浓度(ng/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>正如预计的，血浆水平显示出在短期内输注药物高于长期输注药物的平均峰值浓度(5，331ng/mL与717ng/mL)。在短期内0.5小时内观察到峰值水平，而在长期输注期限内它们相对恒定。在玻璃体液中的药物浓度分析结果如下表ll中所示。表11:静脉内输注美加明后美加明在家兔玻璃体液中的浓度(ng/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>注意每组中的差别样品大小反映出组织取样。玻璃体中的美加明水平与在血浆中观察到的时程平行，其中玻璃体中的水平在较短输注期限时范围达1110ng/mL的平均值(在1小时时观察到)，且在较长输注期限时平均值为458ng/mL(在6小时时观察到)。在视网膜/脉络膜中的药物浓度的分析结果如下表12中所示。表12:静脉内输注美加明后美加明在家兔视网膜/脉络膜中的浓度(ng/mL)<table>complextableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>来源报告CB05-5160-O-PK(2005)在仅在6小时时处死时取样的视网膜/脉络膜中，短期平均水平为261ng/mL，长期为1，534ng/mL。实施例10:局部滴注后2%美加明GELRITE溶液的眼部药代动力学的6-小时评价本研究的目的在于评价给新西兰白色家兔的眼局部滴注后达6小时在GELRITE溶液中的2%美加明的目艮部药代动力学。9只最低年龄为9周并且体重为2-3kg的新西兰白色雌性家兔获自TheRabbitSource(Ramona，CA),将它们用于本研究。施用方案如表13中所示。表13:在新西兰白色家兔眼中局部滴注后2%美加明溶液的眼部药代动力学的6-小时评价给药方案_<table>complextableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在第1天时，如表13中所述将2滴50pL的美加明或载体局部施用入每只动物合适的眼。记录每次剂量施用后的时间。在治疗组中无死亡率。瞳孔大小在4^研究过程中在2%美加明-治疗的眼中未观察到瞳孔直径的明显差异(水平或垂直)。当与2%美加明-治疗的眼的15分钟(给药前)时间点比较时，在15分钟时间点观察到瞳孔直径适度下降，但这一下降不明显或一致。在所有观察时间点，所有眼的瞳孔反应均正常。就美加明眼分布而言，眼组织的平均值如表14中所示。在脉络膜中，给药后1小时的美加明浓度在单侧为2800ng/g。该组动物的另一侧未治疗的眼具有700ng/g的平均美加明浓度(提示存在药物递送至另一只眼的情况)。给药后1小时双侧美加明浓度14,000ng/g，3小时后下降至500ng/g，且6小时后下降至260ng/g。美加明在视网膜中的水平与在脉络膜中的水平类似。还观察到美加明在角膜、目艮房水中的浓度相对高，但在玻璃体液中未观察到这一结果。在血浆和压紧细胞中的平均水平约为5-38ng/mL，双侧给药后l小时达到最高值。美加明在血浆和压紧细胞中的水平类似，由此不存在红细胞中汇集的证据(表1S)。表14:美加明在眼组织中的浓度(ng/g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>实施例11:含美加明HC1的盐水溶液局部眼部滴注的安全性在美国健康成年人中启动l期研究，其标题为"用于评价美加明眼用溶液的眼部和全身安全性的l期、双盲、随机化、1天和14天递增剂量研究"。^研究的安全性目的在于评价1天(施用两次)和14天(BID)施用后4种浓度的美加明眼用溶液的眼部和全身安全性。所评价的美加明眼用溶液的剂量水平为0.03%、0.1%、0.3%和1%。美加明眼用溶液和安慰剂制剂的组成概括如下表7中所示。在l天的部分研究中，对每组10位受试者的单眼给药两次，其中间隔6小时。在每組中，8位受试者接受美加明眼用溶液且2位受试者仅接受载体(安慰剂)。在14天部分中，IO位受试者双眼每天两次接受施用，每次间隔12小时，持续14天。基于眼部症状、目艮部舒适性、最佳矫正视力，使用荧光素染色的活组织显微镜检查、通过Goldman扁平眼压测量法的眼内压(IOP)测量值、眼底镜检查、瞳孔大小和Schirmer检验评价受试者的局部(眼部)安全性和耐受性.还基于身^险查，12导联ECG，生命体征，不良反应，血液学，临床化学和尿分析评价了他们的全身安全性。在2006年10月26日，治疗了总计80位计划的受试者。目前对10位受试者的最终给药组进行施用(ATG0031%BIDx14天)。迄今为止的结果表明没有与治疗相关的眼部或全身毒性迹象。具体为所有给药组中的所有受试者的舒适水平等级在研究药物施用后均为"极为舒适"或"舒适"。在任何给药组中无受试者在任何时间发生"不舒适"或"无法忍受"的症状。在任何受试者中无最佳矫正视力的任何显著改变。基于使用扩张术和荧光素染色的活組织显微镜检查(裂隙灯)检查在任何受试者中均未注意到临床相关的治疗突发作用。特别地，在任何受试者中均没有注意到任何角膜侵蚀或溃疡、前房异常、结膜刺激或发红，或任何晶状体或视网膜异常的观察结果。在任何受试者中均未注意到眼内压异常或临床相关治疗突发情况增加。在任何受试者中均未注意到瞳孔大小改变。在任何受试者中均未注意到眼泪产生的治疗突发改变。在任何受试者中均未注意到脉搏或血压上的临床相关改变(包括体位改变)。在任何受试者中均未报告严重或重度不良反应。迄今为止报告的所有不良反应的严重性均为轻度且实际上为短暂的。无受试者因不良反应结果而中断使用研究药物。显然不存在因全身神经节阻滞导致的与药物相关的不良反应增加(诸如便秘、尿潴留、体位性低血压或口腔干燥)的任何证据。在任何受试者中均未注意到ECG参数的临床相关改变。在任何实验室值(血液学、临床化学和尿分析)中均未注意到临床相关改变表16:美加明眼用溶液和安慰剂的组成:按照活性成分浓度计的测试制品(w/v)<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>实施例12:美加明HC1眼用溶液的眼部施用后美加明在人体受试者血浆中的水平的测定在1期双盲、安慰剂对照的随机化设计中，健康志愿者接受0.03%、0.1%、0.3"/o和l。/o浓度的美加明HCl眼用溶液。在^9f究的第一部分中，受试者的一只眼接受两剂量的美加明眼用溶液，而另一只眼接受安慰剂。将剂量作为局部滴眼液在单天施用，两次剂量之间间隔6小时。在M究的第二部分中，受试者的双眼接受指定治疗的两剂量/天，持续14天。在^f究的第一部分，单天给药中不取药物分析用的血样。在M究的第二部分14天施用中，在施用的第1、7和14天时在受试者中取血样(给药前、第一次给药后1.5和3小时)。在最终剂量后72小时取最终的样品。使用LC-MS/MS法分析血样以便测定美加明浓度。实施例13:美加明眼部施用的14-天狗毒理学研究在健康的小猎犬中评价含3。/。盐酸美加明(HCl)的眼用盐水溶液制剂的毒理学作用和药物的药代动力学。对小猎犬的双眼连续14或15天每曰2、4和8次施用药物溶液或匹配的载体对照品。将32只首次用于实验的5-7个月龄且体重为6.0-8.5千克的小猎犬(16只雄性和16只雌性)指定为如下表17中所示的治疗组。表17:GLP14天狗目艮部為性治疗组<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>如下给药2/天-q.4小时，4/天=+2小时，和6/天=q.1.5小时，最少l4天(雄性)/15天(雌性)对雄性动物连续14天或对雌性动物连续15天每天施用2、4或6次。每次施用时对S^施用所述剂量(50微升)。每天两次评价死亡率或临席J见察结果。按照Draize评分系统每天两次评价眼部观察结果(Draize等，(1944)J.Pharm.Exp.Ther.82:377-390，引入本文作为参考)。在治疗开始前和7和14天时1和4组最终给药后1-2小时j吏用间接检眼镜和裂隙灯对来自所有动物的所有眼进行眼科检查并且按照McDonald和Shadduck(McDonald&Shadduck(1977)AdvancesinModernToxicology4:162(NewYork，Wiley)，引入本文作为参考)进行评价。在研究开始前，1和8天时最*日给药后至少30分钟和15/16天时最终处死前对每只动物测定近似瞳孔大小。视网膜电流图(ERG)获自在治疗开始前和第14天时的所有动物。在治疗开始前和15/16天最终处死前釆集血样用于评价血液学、凝固和临床化学参数。尸检时收集所选的组织，用显微镜评价来自所有动物的所选的称重过的器官和所选的组织。在^研究中不存在未预测到的死亡。另外，在^研究过程中不存在与测试制品相关的对体重、食物消耗，血液学参数、凝固参数、器官重量、眼内压或瞳孔大小的影响。对临床化学^无与测试制品相关的不良反应。在大部分给药日，除第2和11天外，注意到至少一只第4组的动物在第6次给药后30分钟时左和/或右眼存在斜视。因为在第1组动物的任何一天注意到类似的观察结果，这些动物右眼接受相同次数的载体剂量，所以将这些发现4见为与每日6次施用3%美加明HC1眼用溶液相关。通过Draize评价的大部分常规眼部观察结果为1的发红评分(评分3中的)，即结膜血管的确定注射。该发现在第3和/或4组动物给药后1-2小时观察时更为常见，通常低于第2组动物并且在笫1组动物罕见。在每日给药前Draize评价中，一般在较少的眼中观察到了体征，表明这些发现从前一天消退。在第7天时通过McDonald和Shadduck评分和检眼镜间接检查法和裂隙灯活组织显孩i镜检查未观察到明显与测试制品相关的作用。在第14天时，目艮部检查结果因或可能是来自ERG法的眼部手术操作的直接结果而复杂化。结果确实表明在第1組雄性动物中的1只，第2组动物中3只，第3组动物中2只和第4组动物中8只中的5只的至少l只眼中观察到的结膜充血为双侧结膜充血。然而，角膜侵蚀限于第4组动物中的2只并且提示了测试制品的作用。所有视网膜电流图数据的检查未定性和定量地提供支持归因于测试化合物或载体的视网膜变性或其它生理学异常的证据。就来自第15天和第16天处死的所有动物而言，不存在与测试制品相关的重大尸检发现，并且从眼球的组织病理学评价中与测试制品相关的损害不明显(切片包括视网膜、脉络膜、巩膜、晶状体、角膜、虹膜/睫状体和视神经)、眼睑(如果存在)、结膜、眼外肌和泪腺(如果存在)。眼切片包括约5mm的中心截面，对第14天时荧光素染色为阳性的笫4组动物中的2只而言，在评价时它们未显示出任何可检测到的角膜侵蚀，表明那些损害似乎消退。测定的最大浓度(Cmax)改变明显，最值得注意的是第2组的第一次给药。第3和4組的Cmax—般呈线性剂量比率(44和64ng/mL的平均值)，而尽管施用剂量最小，但是第2组溢出了线性剂量比率(49ng/mL平均值)并且具有最高的总体值(185ng/mL)。就第2组而言，第1天的值比第13天可变性更大(相对)；就第3和4组而言，第1天的值比第13天的值的可变性相对小。高剂量组(第4组)在第13天时施用前具有小但可测定的美加明值。除对第2组注意到的外，在第1-第13天之间未发现毒代动力学上的显著差异。蓄积比为1.14的最大值，表明在13天眼部施用后任何组中均无显著的蓄积。也未显示药物4义谢的显著诱导或抑制。总之，3%盐酸美加明，即3%眼用溶液在对小猎犬连续14天(雄性)或15天(雌性)每天两次给药(剂量之间相隔4小时，总计3mg/眼/天)或每天4次给药(剂量之间相隔2小时，总计6mg/眼/天)时与任何确定的不良反应无关。每天6次给药(剂量之间相隔1.5小时，总计9mg/眼/天)美加明HC1，即3。/。眼用溶液的小猎犬在几天时存在斜视的临床体征(对照组中不存在)，Draize评分最为一致，不过，在8只狗中的2只在第"天时出现轻度角膜侵蚀，提示与测试制品的作用相关。因此，将没有可观察到的局部用卡拉明HC1，即3。/。眼用溶液的不良反应水平(NOAEL)视为每天4次给药(剂量之间相隔2小时)，总计6mg/眼/天，持续15天。实施例14:盐酸美加明眼用溶液在狗中的具有4周恢复的39周目艮部毒寸生研究;^研究的目的在于表征在对健康小猎犬施用时测试制品的全身和眼部毒性和毒代动力学，所述的施用为每天两次，局部眼部施用39周，[5C^是4周的恢复期并且包括13周的中期处死。在长期人体使前需要在非啮齿动物中进行慢性毒性研究。基于大量公布的历史数据，小猎犬为标准的用于毒理学研究的非啮齿动物物种。需要用于M究的动物数量以确定测试制品长期反复给药的毒性、其可逆性和毒代动力学。在本研究中如下表中所述包括3个治疗组。表18.组的分配和剂量水平组每次施用的剂量水平每次施用的剂量体积浓度剂量水平/天动物数量(mg/眼/剂(m緣)(mg/ml)(mg/眼/天)雄性雌性1.安慰剂溶液00.0500010102.1%美加明0.50.05010173.3%美加明1.50.0503031010通过每天两次眼部滴注施用研究药物(剂量之间约6小时)。选择眼部途径，因为它为指定在人体中的施用途径。在给药13周后，用超剂量的巴比妥酸盐对第1、2和3组中的3只动物/性别实施安乐死并且进行尸检。在给药39周后，用超剂量的巴比妥酸盐对4只动物/性另U/组实施安乐死并且进行尸检。在治疗期后，笫1和3组中的3只动物/性别保持进行研究，不进行治疗并且在4周的恢复期后用超剂量的巴比妥酸盐实施安乐死并且进行尸检。在本研究过程中，每天至少一次观察动物的死亡率和临床观察结果。每周两次按照Draize记录眼部观察结果，其中在第1天进行笫一次观察结果记录。在特定天的第一次给药前和同一天的第二次给药后约1-2小时记录观察结果。在施用13周和39周后按照预定时间处死前和4周恢复期后记录一次眼部评分。在药物施用约1个月后，不存在与测试制品的可能毒理学相关的临床显著观察结果。权利要求1.治疗或预防由眼的后部组织、前部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合或眼流体介导的病症的方法，其包括下列步骤:a)对有此需要的个体的一只眼或双眼局部使用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对盐局部施用的载体，其中美加明或其药学上可接受的盐在制剂中的存在量足以将治疗有效量的美加明递送至眼的后部或前部组织或流体中的一种或多种，以便治疗或预防由眼的后部组织、前部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合或眼流体介导的病症。2.治疗或预防由眼的后部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症的方法，包括下列步骤a)对有此需要的个体的一只眼或双眼局部使用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对眼局部施用的栽体，其中美加明或其药学上可接受的盐在制剂中的存在量足以将治疗有效量的美加明递送至眼的后部组织中的一种或多种，以^/治疗或预防由眼的后部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症。3.权利要求1或2的方法，其中当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织]:[ng/mL血浆)至少约为40:1。4.权利要求1或2的方法，其中当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织[ng/mL血浆l)至少约为20:1。5.权利要求3或4的方法，其中所述的比率至少约为80:1。6.权利要求3或4的方法，其中所述的比率至少约为300:1。7.权利要求3或4的方法，其中所述的比率约40:1至约1000:1。8.权利要求3或4的方法，其中所述的比率约40:1至约2000:1。9.权利要求4的方法，其中所述的比率约20:1至约1000:1。10.权利要求4所述的方法，其中所述的比率约20:1至约2000:1。11.治疗或预防由眼前部组织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症的方法，包括下列步骤a)对有此需要的个体的一只眼或双眼局部使用制剂，该制剂包含美加明或其药学上可接受的盐和适合于对眼局部施用的载体，其中存在于该制剂中的美加明或其药学上可接受的盐的量足以将治疗有效量的美加明递送至眼前部组织或流体中的一种或多种，以便治疗或预防由眼前部组织新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症。12.权利要求ll的方法，其中当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于角膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明角膜组织[ng/mL血浆])至少约为100:1。13.权利要求12的方法，其中所述的比率至少约为1000:1。14.权利要求13的方法，其中所述的比率至少约为1500:1。15.权利要求14的方法，其中所述的比率约1000:1至约4000:1。16.4又利要求15的方法，其中所述的比率约1000:1至约3000:1。17.权利要求1-16中任何项的方法，其中当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。18.权利要求17的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约50ng/mL。19.权利要求17的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。20.权利要求17的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。21.权利要求17的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL22.权利要求1-21中任何项的方法，其中当对家兔眼局部施用制剂时，测定为在曲线下的面积的美加明在血浆中的总浓度^(氐于约100ng/mL画hr。23.权利要求l-22中任何项的方法，其中所述的载体包括盐水溶液。24.权利要求23的方法，其中所述的盐水溶液为等渗的。25.权利要求1-22中任何项的方法，其中所述的栽体包括水。26.权利要求1-25中任何项的方法，其中所述的制剂基本上不含聚合物。27.权利要求1-25中任何项的方法，其中所述的载体进一步包括增粘剂。28.权利要求27的方法，其中所述的增粘剂选自水溶性纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、透明质酸和可溶性淀粉。29.权利要求27的方法，其中所述的增粘剂为水溶性纤维素衍生物。30.权利要求27的方法，其中所述的增粘剂为羟丙甲纤维素。31.权利要求1-25或27-30中任何项的方法，其中所述的载体包括约0.03%至约2。/。(w/v)的凝胶形成聚合物和水，其中选择所述的凝胶形成聚合物，使得当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织[ng/mL血浆)至少约为300:1。32.权利要求31的方法，其中所述的制剂在进行局部眼部施用前为凝胶。33.权利要求31的方法，其中所述的制剂在局部眼部施用前在原位形成凝胶。34.权利要求31的方法，其中所述的凝胶形成聚合物为多糖。35.权利要求34的方法，其中所述的多糖为吉兰糖胶。36.权利要求1-25或27-34中任何一项的方法，其中所述的载体包含约0.05%至约2。/。(w/v)的吉兰糖胶。37.权利要求36的方法，其中所述的栽体包含约0.1%至约l%(w/v)的吉兰糖胶。38.权利要求36的方法，其中所述的载体包含约0.1%至约0.6%(w/v)的吉兰糖胶。39.权利要求1-38中任何项的方法，其中将美加明以基本上纯的S-美加明掺入制剂。40.权利要求1-38中任何项的方法，其中将美加明以基本上纯的R-美加明掺入制剂。41.权利要求1-40中任何项的方法，其中所述的制剂包含约0.001%至约6。/。(w/v)美加明或其药学上可接受的盐。42.权利要求41的方法，其中所述的制剂包含约0.001%至约5%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。43.权利要求42的方法，其中所述的制剂包含约0.03%至约4%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。44.权利要求43的方法，其中所述的制剂包含约0.03%至约3%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。45.权利要求44的方法，其中所述的制剂包含约0.03%至约2%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。46.权利要求45的方法，其中所述的制剂包含约0.1%至约l%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。47.权利要求1-46中任何项的方法，其中所述的制剂基本上不含表面活性剂。48.权利要求1-46中任何项的方法，其中所述的制剂进一步包含防腐剂或表面活性剂中的一种或多种。49.权利要求1-48中任何项的方法，其中所述的制剂包含防腐剂。50.权利要求49的方法，其中所述的防腐剂选自^L氯铵、苄索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、>^柳汞、硝酸苯汞、硼酸苯汞和醋酸苯汞。51.权利要求50的方法，其中所述的防腐剂为勤L氯铵。52.权利要求1-51中任何项的方法，其中所述的载体进一步包含一种或多种张度剂。53.权利要求52的方法，其中所述的一种或多种张度剂为多元醇。54.权利要求53的方法，其中所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。55.权利要求52的方法，其中一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。56.权利要求1-55中任何项的方法，其中所述的制剂进一步包含螯合剂。57.权利要求56的方法，其中所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(二水合物》58.权利要求1-56中任何项的方法，其中所述的载体包括等渗水溶液并且其中所述的制剂进一步包含螯合剂和防腐剂。59.权利要求1-58中任何一项的方法，其中所述的载体包含约0.05%至约1。/。(w/v)的吉兰糖胶和水。60.权利要求1-59中任何项的方法，其中所述的制剂进一步包含一种或多种緩冲剂。61.权利要求60的方法，其中一种或多种緩冲剂选自磷酸盐緩冲液、柠檬酸盐緩冲剂、马来酸盐緩沖液、硼酸盐緩沖液及其组合。62.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的个体被鉴定为具有一种或多种由目艮后部组织视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症。63.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的个体被筌定为对一种或多种由眼后部组织视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合介导的病症敏感。64.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的个体被鉴定为具有或易感增殖性视网膜病。65.权利要求64的方法，其中所述的个体被鉴定为具有或易感非新生血管型黄斑变性。66.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、与黄斑变性相关的视网膜新生血管形成、与黄斑变性相关的脉络膜新生血管形成、与黄斑水肿相关的视网膜病或与镰刀形细胞病相关的视网膜病。67.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为糖尿病性;f见网膜病。68.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为早产儿视网膜病。69.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为与黄斑变性相关的视网膜新生血管形成或与脉络膜新生血管形成。70.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为年龄相关黄斑病。71.权利要求1-9或17-61中任何项的方法，其中所述的病症为老年性黄斑变性。72.权利要求71的方法，其中老年性黄斑变性为新生血管形式的老年性黄斑变性。73.权利要求1或3-62中任何项的方法，其中所述的病症与影响眼前部组织的异常血管发生相关或为涉及影响眼前部和后部组织的异常血管发生的病症。74.权利要求73的方法，其中所述的病症与影响眼前部组织的异常血管发生相关。75.权利要求74的方法，其中所述的病症为角膜新生血管形成、翼状胬肉、角膜移植后新生血管形成、虹膜发红或新生血管性青光眼。76.权利要求1-62中任何项的方法，其中所述的病症涉及玻璃体、视网膜或脉络膜新生血管形成。77.权利要求1-62中任何项的方法，其中所述的病症为眼肿瘤。78.权利要求1-77中任何项的方法，其中所述的个体为哺乳动物。79.权利要求78的方法，其中所述的哺乳动物为灵长类、家兔、犬、猫或啮齿动物。80.权利要求79的方法，其中所述的哺乳动物为灵长类。81.权利要求80的方法，其中所述的灵长类为人。82.权利要求l-9、17-73或76-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至视网膜。83.权利要求l-9、17-73或76-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至脉络膜。84.权利要求l-9、17-73或76-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至视网膜和脉络膜。85.权利要求l、3-60或67-75中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至角膜、虹膜、小梁网、巩膜或晶状体。86.权利要求l、3-60或73-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至角膜。87.权利要求l、3-60或73-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至晶状体。88.权利要求l、3-60或73-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至虹膜。89.权利要求l、3-60或73-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至巩膜。90.权利要求l、3-60或73-81中任何项的方法，其中将治疗有效量的美加明递送至小梁网。91.权利要求1-90中任何项的方法，其中将步骤(a)每天进行一次、每天进行两次、每天进行三次、每天进行四次、每隔天进行一次、每周进行一次或每周进行两次。92.权利要求1-91中任何项的方法，进一步包括步骤(b),其中步骤(b)包括对所述的个体施用药物活性剂、额外的治疗方式或其组合。93.权利要求92的方法，其中步骤(b)在步骤(a)前或与步骤(a)同时进行。94.权利要求92或93的方法，其中所述的药物活性剂为VEGF拮抗剂VEGF清除剂或酪氨酸激酶抑制剂。95.权利要求94的方法，其中所述的VEGF拮抗剂为VEGF适体。96.权利要求95的方法，其中所述的VEGF适体为培加尼布。97.权利要求92或93的方法，其中所述的药物活性剂为抗-VEGF抗体或其片段。98.权利要求97的方法，其中抗-VEGF抗体为贝伐珠单抗、ranibizumab或其组合。99.权利要求92-98中任何项的方法，其中所述的额外治疗方式为热激光光凝术或光动力疗法。100.药物制剂，其包含美加明或其药学上可接受的盐、水和为眼部局部施用配制的凝胶形成聚合物，其中选择所述的凝胶形成聚合物，使得当对家兔眼局部施用制剂时，以ng/g单位测定的存在于脉络膜和视网膜组织中的美加明浓度与以ng/mL单位测定的美加明在血浆中的浓度之比([ng/g美加明脉络膜+视网膜组织[ng/mL血浆)至少约为300:1。101.权利要求100的制剂，其中所述的比率约300:1至约1000:1。102.权利要求101的制剂，其中所述的比率至少约为350:1。103.权利要求100-102中任何项的制剂，其中当对家兔眼局部施用制剂时，美加明在血浆中的平均最大浓度低于约70ng/mL。104.权利要求103的制剂，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约50ng/mL。105.权利要求103的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约25ng/mL。106.权利要求103的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约10ng/mL。107.权利要求103的方法，其中美加明在血浆中的平均最大浓度低于约5ng/mL。108.权利要求100-107中任何项的制剂，其中所述的^形成聚合物以约为0.03%至约2。/。(w/v)的浓度存在。109.权利要求100-108中任何项的制剂，其中所述的制剂在局部眼部施用前为凝胶。110.权利要求100-108中任何项的制剂，其中所述的制剂在局部眼部施用时在原位形成凝胶。111.权利要求110的制剂，其中所述的凝胶形成聚合物为多糖。112.权利要求111的制剂，其中所述的多糖为吉兰糖胶。113.权利要求112的制剂，其中所述的皿形成聚合物为以约0.05%至约2。/。(w/v)浓度存在的吉兰糖胶。114.权利要求113的制剂，其中所述的吉兰糖胶以约为0.1%至约P/。(w/v)的浓度存在。115.权利要求114的制剂，其中所述吉兰糖胶以约为0.1%至约0.6。/。(w/v)的浓度存在。116.权利要求100-115中任何项的制剂，其中所述的载体进一步包含一种或多种张度剂。117.权利要求116的制剂，其中所述的一种或多种张度剂为多元醇。118.权利要求117的制剂，其中所述的多元醇为糖醇、三羟基醇、丙二醇或聚乙二醇。119.权利要求116的制剂，其中所述的一种或多种张度剂为甘露糖醇、甘油或其组合。120.权利要求100-119任何项的制剂，其中所述的制剂基本上不含表面活性剂。121.权利要求100-119中任何项的制剂，进一步包含防腐剂或表面活性剂中的一种或多种。122.权利要求100-121中任何项的制剂，其中所述的制剂包含防腐剂。123.权利要求122的制剂，其中所述的防腐剂选自勤L氯铵、节索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、硼酸苯汞和醋酸苯汞。124.权利要求123的制剂，其中所述的防腐剂为苯扎氯铵。125.权利要求100-124任何项的制剂，其中美加明或其药学上可接受的盐以约为0.001%至约6。/。(w/vol)的浓度存在。126.权利要求125的制剂，其中美加明或其药学上可接受的盐以约为0.001%至约5。/。(w/vol)的浓度存在。127.权利要求126的制剂，其中所述的制剂包含约0.03%至约4%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。128.权利要求127的制剂，其中所述的制剂包含约0.03°/。至约3%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。129.权利要求128的制剂，其中所述的制剂包含约0.03%至约2%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。130.权利要求129的制剂，其中所述的制剂包含约0.1%至约l%(w/v)的美加明或其药学上可接受的盐。131.权利要求100-130任何项的制剂，其中所迷的凝胶形成聚合物为以约0.05%至约1。/0(w/v)浓度存在的吉兰糖胶。132.权利要求100-131中任何项的制剂，其中所述的制剂包含美加明的药学上可接受的盐。133.权利要求132的制剂，其中所述的美加明的盐为盐酸美加明。134.权利要求100-133任何项的制剂，其中将美加明以基本上纯的S-美加明掺入所述的制剂。135.权利要求100-133任何项的制剂，其中将美加明以基本上纯的R-美加明掺入所述的制剂。136.权利要求100-135任何项的制剂，其进一步包含药物活性剂。137.药盒，其包含权利要求100-136中任何项的制剂、包装和使用说明书。138.权利要求137的药盒，其中以多剂量形式提供所述的制剂。139.权利要求137的药盒，其中以一种或多种单一单位剂量形式提供所述的制剂。140.权利要求137-139中任何项的药盒，其中提供足够的制剂以便治疗约1天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约6个月、约9个月或约1年的期限。141.权利要求137-140中任何项的药盒，进一步包含一种或多种非-美加明烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂。142.权利要求137-141中任何项的药盒，进一步包括一种或多种药物活性剂。143.权利要求142的药盒，其中将所述的药物活性剂提供在与美加明或其药学上可接受的盐的药物制剂分离的容器中。144.权利要求137-143中任何项的药盒，其中将美加明以基本上纯的S-美加明掺入所述制剂。145.权利要求137-143中任何项的药盒，其中将美加明以基本上纯的R-美加明掺入所述制剂。146.制备权利要求93-126中任何项的制剂的方法，包括下列步骤(a)将凝胶形成聚合物*于美加明或其药学上可接受的盐的水溶液中；(b)将步骤(a)中形成的混合物混合成溶液或凝胶。147.根据权利要求146的方法，进一步包括下列步骤(c)平衡步骤(b)中形成的溶液或凝胶。148.根据权利要求146或147的方法，其中所述的美加明或其药学上可接受的盐水溶液进一步包含药物活性剂、防腐剂或表面活性剂。149.根据权利要求146或147的方法，其中所述的美加明或其药学上可接受的盐水溶液进一步包含防腐剂。150.根据权利要求146-149中任何项的方法，其中所述的美加明或其药学上可接受的盐水溶液包含表面活性剂。151.根据权利要求146-150中任何项的方法，其中步骤(c)中形成的溶液在局部眼部施用时在原位形成凝胶。152.才艮据权利要求146-151中任何项的方法，其中步骤(b)或步骤(c)中形成的溶液在局部眼部施用前是凝胶。153.根据权利要求146-152中任何项所述的方法，其中步骤(b)中的混合包括搅拌、加热或其组合。全文摘要提供了使用对眼局部施用美加明或其药学上可接受的盐治疗和/或预防由眼的后部和/或前前部组织的新生血管形成、异常血管发生、血管通透性或其组合和眼流体介导的病症，包括与增殖性视网膜病相关的病症，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑病、早产儿视网膜病、与黄斑水肿相关的视网膜病或与镰刀形细胞病相关的视网膜病的方法、药物制剂及其药盒。还提供了制备所述药物制剂的方法。文档编号A61K31/13GK101374499SQ200680052948公开日2009年2月25日申请日期2006年12月18日优先权日2005年12月19日发明者H·塔克鲁里,J·P·库克,M·肯加塔兰,张晓明申请人:科门蒂斯公司