专利名称：：片剂基质中唑吡坦的多晶型转化的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制备包含唑吡坦半酒石酸盐的固体剂型制剂的方法，且更特別地本发明涉及在制备片剂的过程中将唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为所需的多晶型。唑吡坦，具有抗焦虑、镇静和催眠性质的已知药物，且其一皮F.D.A.批准用于短期治疗失眠，其具有下述结构式许多的药物固体，包括唑吡坦，存在不同的物理形式，如晶体或无定形。多晶型是指相同的药物存在不同的晶型。无定形的固体是由无序排列的分子组成的，且其不含有可以识别的晶格。溶剂化物是在晶体结构中含有一定量溶剂的晶态固体。如果掺入的溶剂是水，则所述溶剂化物通常也称为水合物。本领域中已知，在不同环境条件下，一般与水、有机溶剂、溶剂混合物或溶剂蒸汽接触，可以制备或转化药物分子的晶型(多晶型)。药物分子的多晶型和/或溶剂化物可以含有不同的化学和/或物理性质。例如，多晶型和/或溶剂化物的不同可以大体表现在熔点、化学反应性、粒径、形状、流动性、结块性、水化或溶剂化程度、光电性质、蒸汽压和密度。结果是，在给定的环境条件或所选的溶剂体系下，药物分子的一些多晶型比其它多晶型更稳定。已经使用了许多的方法来表征药物固体中的多晶型(H.Brittain.Methods
背景技术：
：fortheCharacterizationofPolymorphsandSolvates,PolymorphisminPharmaceuticalSolids,H.G.Brittain(ed.)，MarcelDekker，Inc.,NewYork,1999，pp.227-278)。其中最常用的是偏振光显微镜法和热显孩"支术、热分^f斤方法(如差式扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA))、以及固态光i普法。而对于存在多晶型的确定性的标准是通过不同晶体结构证明的，通常通过比较X-射线图谱(如通过粉末X-射线衍射图谱(pXRD)),来支持如通常使用的显微镜法、热分析方法和固态NMR的信息。多晶型对于药物的加工性和终产物的性质有直接的影响。例如，物理性质(包括粒径、形状、流动性、熔点、水化或溶剂化程度和结块趋势)可能在化学工艺、物料处理、与赋形剂的兼容性、混合物分离、在水性介质中药物的溶出度和最终剂型的稳定性中产生困难。然而，由于多晶型转化导致的化学性质的改变可能影响由环境因素导致的药物降解，所述环境因素如热、光、水分、机械操作、氧气和与赋形剂的相互作用。不良作用可能导致生产效率(时间和成本)、产品性质和不稳定性的降低。因此，在开发剂型中渴望使用合适的多晶型。通常使用最稳定的多晶型，因为其从一种多晶型转化为另一种的可能性最小，而可以使用亚稳定的多晶型以提高生物利用度。在确定的温度和压力条件下，吉布斯自由能、热力活性和溶解度提供了相关多晶型稳定性的明确的检测。在生产和存储过程中，一种多晶型可能转化为另一种，尤其是当使用亚稳定的多晶型时。由于无定形与任何晶态形式相比热力学最不稳定，所以无定形的药物可能不经意地转化为晶态形式。由于较高的可变性和与水分的相互作用的能力，无定形的药物也更可能发生固态反应。固态反应包括固相转化、脱水/脱溶剂过程和化学反应。而且，当暴露于一定范围的生产过程时，一些药物可能发生相转变(H.G.BrittainandE.F.Fiese,EffectofPharmaceuticalProcessingonDrugPolymorphsandSolvates,PolymorphisminPharmaceuticalSolids，H.G.Brittain(ed.),MarcelDekker，Inc.,NewYork,1999,pp.331-362)。研磨操作可能导致药物的多晶型转化。在湿法制粒过程中(其中常用的溶剂是含水的)，药物可能在无水物和水化物间，或不同水化物间有多种转化。具有下述方法是有利的，在制剂过程中所述方法可以特异性地将一种多晶型，或多晶型混合物，或多晶型与无定形物质的混合物转化为最终剂型中所需多晶型。益处包括对于药物活性成分和最终剂型简化工艺步骤、降低生产成本和使工艺更方便。已知唑吡坦半酒石酸盐存在几种多晶型，其中已知的是A、B、C、D、E、F、G和H晶型。参见TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.的WO01/80857Al，TevaPharmaceuticalIndustries,Ltd.公开了通过用水、曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯等溶剂化转化唑吡坦多晶型的方法。所<^开的方法的结果通常是没有重现性的，尤其是在生产规模下。在该公开中，将从水或溶剂接触分离的其它多晶型转化为多晶型E。在该方法中所需的额外的工艺步骤和对溶剂回收步骤的需要能提高生产成本。而且，一些多晶型由于它们的物理性质对于工艺尤其困难。在环境储存条件下，唑吡坦半酒石酸盐也可能发生多晶型转化。根据pXRD分析结果，我们发现了在发明人的产物中的唑吡坦多晶型E;然而起始物料应该是根据欧洲药典的专著的多晶型A。渴望在最终产物中含有一致的多晶型E，以产生一致的释放特性和生物利用度。发明简述在本发明的不同方面中，本发明的一个方面提供了剂型加工中片剂基质中的唑吡坦半酒石酸盐的多晶型转化的方法。在剂型加工过程中，片剂中多晶型的转化消除了对将活性成分配制成最终剂型前生产所需的晶型的化学工艺的的需要。本发明的另一个方面为用于在包衣基层(如片或颗粒)过程中唑吡坦半酒石酸盐的多晶型转化的方法。在一个实施方案中，转化包括在喷雾干燥过程中将唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为稳定的多晶型。酸盐所需多晶型的方法，该方法包括制备含有唑吡坦半酒石酸盐的片剂，和用一定量的溶剂将该片剂溶剂化以将唑吡坦半酒石酸盐转化为唑吡坦半酒石酸盐的所需多晶型。本发明还涉及将唑吡坦半酒石酸盐转化为唑吡坦半酒石酸盐所需多晶型的方法，该方法包括制备含有该化合物半酒石酸盐的片剂，和加热该片剂以将该化合物的半酒石酸盐转化为该化合物的半酒石酸盐的所需多晶型。本发明还涉及将唑吡坦半酒石酸盐转化为唑吡坦半酒石酸盐所需多晶型的方法，该方法包括制备含有唑吡坦半酒石酸盐的包衣溶液，和用包衣溶液包衣片剂以将唑吡坦半酒石酸盐转化为唑吡坦半酒石酸盐的所需多晶型。本发明的其它方面将在下面更详细的描述。优选实施方案详述本发明描述了用于在剂型配制工艺过程中将不同多晶型的唑吡坦半酒石酸盐转化为所需多晶型的方法，以简化整个过程、降低生产成本、和提高产品品质。尤其是，本发明包括用于在片剂基质中将不同多晶型的唑吡坦半酒石酸盐或无定形物料转化为所需多晶型的方法。注意本文讨i仑的唑吡坦多所述公开在此全部引用作为参考。根据本发明，将任何多晶型的唑吡坦半酒石酸盐或多晶型混合物或无定形物料与合适的药学赋形剂混合，以形成含有唑吡坦半酒石酸盐的片剂，然后将其进一步处理以将不同多晶型转化为所需多晶型，例如多晶型c、多晶型D或优选转化为多晶型E。一般的药学赋形剂包括糖，如乳糖、果糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖，及其混合物；有机酸，包括柠檬酸、酒石酸、羟基乙酸，及其混合物；緩冲液，包括乙酸盐、^f宁檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐，及其混合物；聚合材料，包括微晶纤维素(MCC，Avicel,售于FMCCorporation),羟曱基丙基纤维素(HMPC,Opadry,售于Colorcon)、乙基纤维素、丙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其混合物；润滑剂，如硬脂酸4美。优选地，选择赋形剂以促进多晶型转变。更优选地，该药学赋形剂包括乳糖、硬脂酸镁和-微晶纤维素和/或羟基乙酸淀粉钠。可以根据本领域已知的方法将唑吡坦半酒石酸盐多晶型和药学载体混合干燥并压片。压片一般重量为约120mg且包含约5mg至约10mg的唑吡坦半酒石酸盐。可以通过下述方法进行多晶型转化，在受控的工艺条件下加热含有任何多晶型形式唑吡坦半酒石酸盐的片剂和/或将其置于环境水分中。可以将所述片剂置于环境容器中，其中温度、相对湿度和其它条件是受控的。例如，所述环境容器可以是温度和湿度可控的烘箱，且可以将所述片剂加热至超过约40°C,优选为至少约50°C，更优选为至少约65°C。在加热过程中，相对湿度可以是受控的，以使所述相对湿度为至少约50%,优选为至少约75%。优选地，湿气氛(humidatmosphere)中含有水蒸汽。根据这些条件，可以将在片剂基质中的唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为所需的稳定多晶型。例如，已经公开了可以使用在相对干的条件下热处理，优选将唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为多晶型C。在加热和湿度处理下，优选将唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为多晶型D。通过有受控干燥的高湿度或湿处理可以将片剂基质中的唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为多晶型E。可以在不损伤片剂整体而实现整个片剂的充分润湿的处理条件下，通过喷雾或浸渍进行湿处理。为实现充分润湿，根据包衣锅(pancoater)或其它设备的大小、批量大小、片剂形状和片剂硬度，平衡和最优化工艺条件，如水的流速、气流和干燥温度。虽然对于水的流速、气流和干燥温度的精确值作为上述参数的函数而改变，但是重要的是它们被平ff以充分润湿片剂使水分M到整个片剂，同时干燥。优选地，所述片剂用水润湿。在示例性的润湿方法中，将片剂置于包衣锅中，旋转并在适当加热和气流速度的条件下通过用水喷雾润湿。所述片剂优选用HMPC(商品名为Opadry⑧)包衣，以使片剂硬化并且也提高了片剂的吸湿性。优选地，为了充分润湿，优化工艺条件使片剂吸收至少约5wt。/。的水，使唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化为多晶型E而没有损伤片剂整体。已经发现，在温度为约25°C至约45。C，入口气流约22CFM，且锅速度(panspeed)约10rpm下的润湿足以使片剂吸收约5wt%的水。也已经发现，优选根据上述方法制备的，含有多晶型E的润湿的片剂可以被加热处理以将多晶型E转化为不同的多晶型，例如多晶型C,所述加热处理的温度至少为约5(TC,更优选为至少约80'C。或者，可以通过下述方法进行多晶型转化，在包衣过程中用含有任何多晶型形式唑吡坦半酒石酸盐，或多晶型混合物，或无定形物料的溶液或分散体喷雾安慰剂片。作为浆液制备和包衣工艺的结果，在包衣片剂中唑吡坦半酒石酸盐多晶型基本上转化为多晶型E。为了制备包衣溶液，将唑吡坦半酒石酸盐溶解或混悬于水、含水溶液、或水与少量药学可接受的溶剂的混合物中，所述药学可接受的溶剂如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或乙酸乙酯。优选地，所述溶剂为水。含有唑吡坦半酒石酸盐的含水溶液还可以含有聚合物粘合剂，如Opadry。用于用唑吡坦半酒石酸盐溶液包衣的基层(substrates)优选为用于固体剂型的丸剂或片剂，其含有在制备片剂或颗粒剂中通常使用的药物赋形剂。这些赋形剂包括上述的那些。优选地，安慰片剂包括乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁。另一个优选的安慰片制剂包括乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟甲基丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠。优选地，所述适用于包衣的基层当对其施用水、水溶液或溶剂混合物时具有充分的完整性和吸水能力。可以使用常规喷雾包衣设备，如包衣锅或流化床包衣器(fluidbedcoater)，将唑吡坦半酒石酸盐的水溶液，或唑吡坦半酒石酸盐在合适溶剂体系的混悬液施用到基层上。已经发现，用含有唑吡坦半酒石酸盐溶液喷雾包衣的安慰片剂产生含有唑吡坦半酒石酸盐多晶型E的活性片剂。下述实施例进一步说明了本发明的实施。实施例1.片剂的制备在烧杯中将唑吡坦半酒石酸盐(多晶型A)、乳糖和硬脂酸镁充分混合。每种成分的量如表1所示。将粉末混合物进料到压片机(KorschPH106)中，并使用0.3437英寸的深杯状圓形(deepcupround)工具压片。每片重约120mg,且硬度值约10kPa。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例2.通过热和水分处理的唑吡坦多晶型转变。在65。C的烘箱中，将实施例1的片剂样品加热18小时。在控制湿度的烘箱中(75%相对湿度，50°C，24小时)力。热另一个片剂样品。通过粉末X-射线衍射(pXRD)分析上述处理的样品，以及来自实施例1的未处理的粉末混合物和未处理的片剂。pXRD分析的结果表明在未处理的粉末混合物和未处理的片剂中的唑吡坦半酒石酸盐保持为多晶型A。在65。C下处理的片剂中的唑吡坦半酒石酸盐转化为多晶型C。在用热和湿度处理的片剂中的唑吡坦半酒石酸盐转化为多晶型D。结果见于表2。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>D实施例3.通过水处理将唑吡坦多晶型从多晶型A转化为多晶型E。根据下述方法，处理含有唑吡坦半酒石酸盐多晶型A的片剂(实施例1)，使唑吡坦半酒石酸盐多晶型A转化为稳定的多晶型E。1.将唑吡坦半酒石酸盐多晶型A、乳糖316和微晶纤维素(Avice1⑥PH200)置于V形混合器中并混合5分钟。每种成分的量见于表3a。2.将硬脂酸镁(表3a所示的量)力。入到粉末中，且将粉末再混合3分钟。3.在压片机(Manesty卩压片机(59348号沖))上，使用表3b中给出的参数，将来自步骤2的粉末混合物压成120mg的片剂。使用加压进料器(ForceFeeder),在6kN的压力下压片。通过硬度检测器检测片剂硬度，且平均硬度值为约5kPa。4.将来自步骤3的唑吡坦半酒石酸盐多晶型A片剂置于包衣锅(pancoater)中，使用表3c所示的参数运行包衣锅。5.通过喷雾器施加水以润湿片剂表面。当片剂表面被充分润湿时，将锅停止。立即将片剂从包衣器中移出并用密封袋(Ziplocbag)密封。6.24小时后，通过pXRD;险测片剂的多晶型形式。在缓慢喷雾条件下，当片剂仅吸收lwt。/。的水时，24小时后没有检测到片剂中多晶型改变。再次重复水喷雾步骤，且使片剂水含量增加到约5重量%。通过pXRD分析片剂样品，发现唑吡坦半酒石酸盐已转化为多晶型E。参见表3d。表3a.含有唑吡坦半酒石酸盐晶型A的片剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3c.<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>喷嘴压力11psi锅摇摆时间(PanJogTime)10秒表3d.吸水导致的多晶型转化水重量增加的量晶型1%A5%E实施例4.通过热处理将唑吡坦多晶型从多晶型E转化为多晶型C。在80。C的烘箱中加热来自实施例3的片剂过夜，并用pXRD分析。片剂中唑吡坦半酒石酸盐多晶型E转化为多晶型C。实施例5.制备含有多晶型E形式的唑吡坦半酒石酸盐的包衣安慰剂片剂(placebotablet)。制备具有表4a中所示成分的安慰片剂。根据下述方法制备该片剂。1.将微晶纤维素(Avicd⑧PH200)和乳糖316置于V形混合器中，并将粉末混合5分钟。2.加入硬脂酸镁，且将粉末再混合3分钟。3.使用表4b中给出的参数将粉末混合物压片(Manesty卩压片机)。使用ForceFeeder,且在7kN的压力下压片。片重量约为120mg，且硬度值约为5kPa。4.制备含有为唑吡坦半酒石酸盐的多晶型A和Opadry(Colorcon)的包衣分散体。包衣组成见于表4c。5.将片剂(600g)置于包衣锅中，并使用表4b中所示的包衣参数包衣。在安慰剂片剂上喷雾活性混悬液。pXRD表明来自步骤5的片剂含有唑吡坦半酒石酸盐多晶型E。表4a.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4c,<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4d.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例6.用唑吡坦半酒石酸盐多晶型E包衣的片剂的稳定性检测为了检测实施例5的包衣片剂中唑吡坦半酒石酸盐多晶型E的稳定性，将所述片剂进行下述后处理步骤1.使用装配有大约lOOO(im栅式筛(gratedscreen)(2A062G03123139)和叶轮(2A1601173)的CoMil研制(milled)实施例5的片剂样品(lkg)。以1300rmp运行该仪器。产物成颗粒状。2.将该颗粒与微晶纤维素(Avicel⑧PH200)和乳糖混合5分钟。该组成见表5a。3.将硬脂酸镁加入到粉末混合物中，再将粉末混合物混合3分钟。4.使用表5b中的参数对粉末混合物进行压片(Manesty|3压片机)。通过pXRD分析该片剂，表明唑吡坦半酒石酸盐保持为多晶型E。表5a.<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5b.<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例7.制备含有多晶型E形式唑吡坦半酒石酸盐的包衣安慰剂片剂根据下述步骤，使用具有几种多晶型(A、C和D)混合物的唑吡坦半酒石酸盐包衣安慰剂片剂(按实施例5中所述制备)1.通过搅拌l小时，制备含有唑吡坦半酒石酸盐(80g)和水(1700g)的活性溶液。2.将Opadry⑧(34g)加入到活性溶液中，并将该溶液搅拌1小时。制备该片剂的成分见于表6a。3.将安慰剂片剂(600g,每片重122mg)置于包衣锅中，并使用表6b中所述的包衣参数用步骤2的活性溶液包衣，以得到具有表6c中所示组成的片剂。4.以1300rpm使用装配有大约1000pm的栅式筛(2A062G03123139)和叶轮(2A1601173)的CoMil研磨该包衣的片剂，以得到颗粒。5.将该颗粒与Avicel(50g)和乳糖(150g)混合5分钟。6.加入硬脂酸镁(4.28g)，并将该混合物再混合3分钟。混合物的全部组成见于表6d。7.以表6e中所示参数，使用压片机(Manesty(3压片机)将混合的物料压片。通过pXRD分析发现所得包衣的片剂中的唑吡坦半酒石酸盐为多晶型E。表6a,<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6b.<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6c.<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6d.<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>综上所述，可以看出一些本发明的目的得以实现，并且得到了其它有利的结果。当引入到本发明的元素或其优选实施方案时，冠词"a"、"an"、"the"和"所述(said)"指一个或多个元素。术语"包含"、"包括"和"含有"指包括在其中，且除了所列元素外还有其它元素。在不偏离本发明的范围内，可以对上述内容进行各种改变，这就是说上述说明书和附图中包括的所有事物应该作为示例性的说明而不是为了限制。权利要求1.将具有下述结构的化合物的半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型的方法id="icf0001"file="S2006800386053C00011.gif"wi="86"he="49"top="56"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述方法包括制备含有该化合物半酒石酸盐的片剂；和用一定量的溶剂使该片剂溶剂化以将该化合物半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型。2.权利要求l的方法，其中所述溶剂为液体或蒸汽。3.权利要求2的方法，其中所述溶剂为水蒸汽。4.权利要求2的方法，其中所述溶剂为液态水。5.权利要求2、3、4的方法，其中所述片剂吸收水，使得片剂中含有至少约5重量％的水。6.权利要求5的方法，其中所述所需多晶型为多晶型E。7.权利要求1-3中任一项的方法，其中通过将该化合物半酒石酸盐暴露于含有水蒸汽的气氛中，使该化合物半酒石酸盐溶剂化，所述含有水蒸气的气氛具有大于约50%的相对湿度。8.权利要求1-7中任一项的方法，其还包括在至少约40。C下加热所述片剂。9.权利要求7或8的方法，其中所述所需多晶型为多晶型D。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述片剂还包括赋形剂，所述赋形剂选自乳糖、果糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、柠檬酸、酒石酸、羟基乙酸、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐、微晶纤维素、羟基曱基丙基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁，及其组合。11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述片剂还包含乳糖、硬脂酸镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素。12.将具有下述结构的化合物的半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型的方法所述方法包括制备含有该化合物半酒石酸盐的片剂；和加热该片剂，以将该化合物半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型。13.权利要求12的方法，其中将所述片剂加热到至少约50°C。14.权利要求12或13的方法，其中所述片剂还包含赋形剂，所述赋形剂选自乳糖、果糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、种檬酸、酒石酸、羟基乙酸、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐、微晶纤维素、羟甲基丙基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁，及其组合。15.权利要求12或13的方法，其中所述片剂包含乳糖、硬脂酸镁和羟曱基丙基纤维素。16.权利要求12或13的方法，其中所述片剂包含乳糖、纤维素和硬脂酸镁。17.权利要求12-16中任一项的方法，其中所述所需多晶型为多晶型C。18.将具有下述结构的化合物的半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述方法包括制备含有该化合物半酒石酸盐的包衣溶液；和用该包衣溶液包衣片剂，以将该化合物半酒石酸盐转化为该化合物半酒石酸盐的所需多晶型。19.权利要求18的方法，其中通过将该化合物半酒石酸盐溶解于液态水中而制备所述包衣溶液。20.权利要求18或19的方法，其中所述包衣溶液还包含羟曱基丙基纤维素。21.权利要求18-20任一项的方法，其中所述片剂包含乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟曱基丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠。22.权利要求18-20任一项的方法，其中所述片剂包含乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁。23.权利要求19-22任一项的方法，其中通过在该片剂上喷雾所述包衣溶液而包衣所述片剂。24.权利要求18-23任一项的方法，其中所述所需多晶型为多晶型E。全文摘要唑吡坦半酒石酸盐多晶型转化的方法，该方法包括用热和/或水分处理包含唑吡坦半酒石酸盐的片剂。文档编号A61K9/20GK101291654SQ200680038605公开日2008年10月22日申请日期2006年9月28日优先权日2005年10月17日发明者布赖恩·K·程,斯蒂芬·H·吴申请人:马林克罗特公司