专利名称：：应激性尿失禁和混合性尿失禁的治疗的制作方法应激性尿失禁和混合性尿失禁的治疗本发明涉及N-(4-吡啶基)-lH-吲哚-l-胺化合物的泌尿外科应用，特别是所述化合物用于治疗应激性尿失禁或混合性尿失禁的用途。下泌尿道的功能是储存并适时释放尿。简言之，膀胱是随着填充而被动膨胀的平滑肌储蓄泡(逼尿肌)。填充阶段期间膀胱的关闭由尿道平滑肌和尿道的外部横紋括约肌(杆状括约肌)的收缩来保障。下泌尿道通过高度协调过程的体系而起作用，所述过程涉及通过中枢神经系统和周围神经系统的对膀胱和尿道的平滑肌和骨骼肌的控制[Burgard等，"Newpharmacologicaltreatmentsforurinaryincontinenceandoveractivebladder",C亂Opin.Investig.Drugs.6,81-89(2005)]。在正常条件下，关于膀胱填充的感觉信息主要通过AS感觉传入纤维传递至中枢神经系统(CNS)。当膀胱体积达到临界阈值并且排尿在行为上和环境上适当时，脊髓延髓(spinobulbospinal)反射被激活，这导致膀胱神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，产生膀胱收缩。同时尿道打开(在平滑肌和杆状括约肌的舒张之后)并允许储存的尿排出。储尿能力的损伤导致下述病症——所述病症可以被分为具有完全不同的根本功能障碍的两种主要疾病应激性尿失禁和急迫相关的疾病。应激性失禁是响应咳嗽、笑、打喷噢或提高腹内压的任何其它生理活动的尿渗漏。应激性尿失禁的根本病理学通常涉及杆状括约肌。膀胱过度活动症(OAB)和急迫性尿失禁相关疾病代表了另一种主要的储存功能疾病。它们的特征在于频繁的排泄需要(频率)、这样做的迫切需求(急迫性)和夜间排泄的需要(夜尿)。与应激性尿失禁相反，OAB和急迫性尿失禁与尿道括约肌控制无关，而是关于膀胱功能及其调控的紊乱。混合性尿失禁合并了应激和急迫二者的症状。目前，对应激性尿失禁和急迫性尿失禁的药理学治疗完全不同。针对急迫性尿失禁/OAB存在若干种选择，这些选择主要依据抗毒蕈碱剂。应激性尿失禁的治疗方法基于单独的或与生物反馈或与电刺激相组合的会阴-括约肌康复。在应激性尿失禁非常严重的情况下，建议进行外科手术([Managementoffemaleurinaryincontinenceingeneralmedicine]RecommendationsoftheANAES,May2003)。直到最近，仍然没有对应激性尿失禁的前沿药理学治疗。如果康复失败，可以为绝经期女性开出雌二醇代替疗法和/或使用a-肾上腺素化合物的处方。用于治疗应激性失禁的药理学方法的目的在于提高尿道弹性。经批准的特别针对应激性失禁的唯一的治疗方案是度洛西汀(Yentreve,商品名)--种血清素摄取和去曱肾上腺素摄取的混合抑制剂。临床前和临床研究已显示出该化合物增强尿道闭合并维持膀胱-括约肌的协调。另一方面，该化合物具有显著限制其用途的不良作用。尿失禁对患有它们的个体的日常生活具有有害的影响，人们仍然在寻找更为有效并具有更佳益处/风险比例的药物制品。本发明的目的在于使用一类化合物来获得用于治疗应激性尿失禁和混合性失禁的药物制品的用途。本发明的化合物对应于式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基、环炔烃基(alkylidyne)和-CONH2基、以及-COR'和-COOR'基团，其中R'选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基和环炔烃基，所述R和/或R'基团能够被-O画、画COO-、画OCO陽、-NHCO画或-CONH-官能团(fimctions)取代和/或封闭。这些化合物的可药用盐也是本发明的组成部分。事实上，可优选地制备、纯化和/或储存与活性化合物相应的盐，例如可药用的盐。可药用盐的例子在Berge等的出X反4勿"Pharmaceuticallyacceptablesalts",J.Pharm.Sci"66:1-19(1977)中给出。举例而言，提到水杨酸盐、盐酸盐和延胡索酸盐。根据有利的变体，本发明涉及一般结构(I)的N-(4-吡啶基)-lH-吲哚-l-胺类型化合物，当R基团等于氢原子时，所述化合物为N-(4-吡啶基)-lH-p引咮-l-胺(化合物HP748),或当基团R等于正丙基时所述化合物为N-(4-吡啶基)-lH-。引咮-l-胺或贝西吡啶(化合物HP749)，也涉及它们的可药用盐，特别是涉及用于获得治疗与应激性失禁和混合性失禁相关的症状的药物制品的用途。根据本发明，上文提到的两种化合物可有利地结合或组合。优选的结合或组合包含R表示氢原子的式(I)化合物(HP748)和R表示正丙基的式(I)化合物(HP749)，已知化合物HP748可以通过化合物HP749在人中的代谢中获得。所述组合的作用对于获得治疗与应激性失禁和混合性失禁相关的症状用的药物制品而言是特别有利的。本发明的化合物(I)可以借助于如专利US-4970218中描述的方法获得。下文的实施例阐述了根据本发明的化合物的作用，以及所述化合物与泌尿外科学领域应用的已知化合物相比的优点。因此，经测试的化合物是描述于下表中的化合物，其中所述化合物HP184是描述于专利公开文件WO02/064126中的化合物，化合物HP183是HP184的代谢物。表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>HP749(本发明的化合物I，其中R表示CH2-CH2-CH3)盐酸盐HP183(HP184的代谢物)盐酸盐HP184延胡索酸盐11S在兔尿道上进行的活体外实验中测试所述化合物。实施例1:化合物对尿道神经原性收缩的作用在兔尿道分离体上进行测试，所述兔尿道根据如下方法获得。切下并洗涤整个尿道以去除脂肪組织和结締组织，然后将其切成直径约4mm的环，一个在尿道的中间区域切割，另一个在尿道的末端区域切割。1.1激活cd-肾上腺素能受体对收缩的作用在该试验中，与用作阳性对照的去甲肾上腺素相比，测量上述四种化合物中的每一种通过激活cd-肾上腺素能受体而自身诱导尿道收缩的能力。试验方案描述下文的方案是VanderGraaf等所述方案(Eur.J.Pharmacol.,327:25-32,1997)的一种改造。通过添加萘氧丙醇安(propanolol)(1]LiM)、甲基去曱福林(normetanephrin)(1)、地昔帕明(0.1/AM)和脱氧皮质酮(3)从而分别封闭^-肾上腺素能受体、儿茶酚-邻-曱基转移酶和去曱肾上腺素的1型(神经元的)和2型(神经元外的)的纟聂入来》务饰克雷布斯-汉斯莱特(Krebs隱Henseleit)溶液。对样品施加1g的初始力。在一段60分钟的平衡后，将环与去曱肾上腺素(30]LiM)连续接触两次，之间用60分钟的洗涤隔开。弃去收缩反应小于1g的环，并任选地制备新环。洗涤30分钟后，以0.01到100/iM范围内的累积浓度添加测试化合物。同时，对化合物的溶剂(蒸馏水或DMSO)进行测试以获得对照曲线。在HP748的情况下进行额外的实验，其中在添加HP748之前将派哇溱(1/xM)——一种cd-肾上腺素能受体拮抗剂——孵育30分钟。试验组结果结果被表达为第二次添加30/xM肾上腺素所诱导的收缩百分比作为化合物浓度的函数。所述化合物浓度通过mo1/1值的对数以对数标度表示。结果在下图中表示图1:HP748(11=5)为■,DMSO(11=5)为▲图2:HP748(11=5)为■,HP748+"底哇"秦(11=4)为▲。化合物HP749、HP183和HP184没有作用。观察到只有HP748诱导显著的收缩。该收缩在用lpM哌唑嗪预孵育后被完全封闭，证实了该作用是由cd-肾上腺素能受体介导的。1.2增强去甲肾上腺素诱导的收缩的能力在该试验中，测量化合物HP749、HP183和HP184增强由去曱肾上腺素诱导尿道收缩的能力。已知这种活性是去曱肾上腺素摄取抑制剂的特征，并允许增强尿道的弹性。试验方案描述所依照的方案是由Foreman和McNulty(LifeSci.53:193-200,1993)所述方案的一种改造。通过添加萘氧丙醇安(1juM)和曱基去曱福林(1/iM)从而分别封闭/5-肾上腺素能受体和儿茶酚-邻-曱基转移酶来修饰克雷布斯-汉斯莱特溶液。对样品施加1g的初始力。在一段60分钟的平衡后，将环与去曱肾上腺素(30^M)连续接触两次，之间用60分钟的洗涤隔开。弃去收缩反应小于1g的环，并任选地制备新环。洗涤30分钟后，每个环对0.01到100gM的去曱肾上腺素累积浓度建立剂量应答曲线。再洗涤30分钟后，在给定浓度(HP749为1/xM,HP183和HP184为100^M)下将测试的每种化合物或其溶剂孵育30分钟，并建立新的去曱肾上腺素的剂量应答曲线。试验组结果通过将添加测试化合物之前和之后的或对照的去曱肾上腺素剂量应答曲线的ECs。值进行比较来评价结果。通过测试托莫西汀——去曱肾上腺素摄取的一种选择性抑制剂——来验证该方案。结果表示在以下图中图3:第一去曱肾上腺素曲线(11=4)为國，和去曱肾上腺素+1托莫西汀(11=4)为▲图4:第一去曱肾上腺素曲线(n-5)为B,和去曱肾上1|_素+1/AMHP749(11=5)为▲图5:第一去曱肾上腺素曲线(11=5)为《，和去甲肾上腺素+100/iMHP184(11=5)为▲图6:第一去曱肾上Ai素曲线(i^5)为B，和去曱肾上&泉素十100/AMHP183(11=5)为▲观察到仅HP749具有显著降低(p<0.0001)去曱肾上腺素剂量应答曲线ECso值的作用。事实上，用HP749孵育之前和之后的pEC5。(-logECso)的值分别是5.02(4.88-5.15，95%C丄)和5.60(5.47-5.74，95%C丄)。平行测试中，HP749(蒸馏水)的溶剂未显示对ECs。的效果。HP749的作用与参考化合物托莫西汀诱导的作用相似，用托莫西汀孵育之前和之后的pECso值是在5.43(5.28一5.57,95%C丄)到6.04(5.90-6.19;95%C.I.)的范围内。实施例2:在膀胱兴奋的条件下HP749和度洛西汀对横紋括约肌的比较作处于兴奋条件(连续的膀胱输注0.5%的醋酸)下的经麻醉的雌性新西兰白兔(n=12/group)中评估HP749(静脉内0、1、3和5mg/kg)或度洛西汀(静脉内0、1和2mg/kg)的累积剂量对肌电图和膀胱测压参数的作用。研究根据赫尔辛基宣言(Helsinkideclaration)的伦理学标准进行。膀胱测压使用皮下膀胱造口术对仰卧的动物进行连续的膀胱测压。使用规格20的针将T形管与多孔塞连"l妻，所述T形管和多孔塞与TRA021压力传感器和显樣i注射泵联线。将室温的经稀释醋酸以1.4ml/hr的速率输注到膀胱中以引发重复的排泄，这允许收集大量排泄周期的数据。在PowerLab4/25上记录连续的膀胱测压。在膀胱测压开始时膀胱是被排空的。用于稳定周期性排泄的液体输注维持至少60分钟，连续地记录膀胱内压图。然后静脉内施用安慰剂，并将膀胱内压图再记录40分钟。然后间隔40分钟施用连续剂量的度洛西汀或HP749。横紋括约肌的肌电描记术(SS-EMG)将两个电极(规格30的针)经皮置入横紋肛门括约肌中肛门侧面5-10mm处。在ML136前置放大器(ADInstruments,PanLab,Barcelona,Spain)上将电信号放大，滤去低于1Hz和高于5kHz的信号并将在PowerLab窗口中显示经放大的信号。膀胱测压期间持续记录SS-EMG。药物施用将静脉套管连接在耳静脉上用于载体(盐水)或药物施用。在每个实验前在盐水中新制备药物。以1ml的体积静脉内注射药物，随后以lml的生理盐水冲洗。统计学分析所有的值被表达为均值士SEM。使用Wilcoxon秩检验分析度洛西汀或HP749的作用并与对照(盐水)值比较。进行曼-惠特尼U检验(Mann-WhitneyUtest)来比较度洛西汀和HP749的作用。统计学显著性被认为是p<0.05。结果获得了可再现的膀胱测压模式。载体的静脉内注射没有对膀胱测压参数或SS-EMG活性产生作用。度洛西汀的作用，如图7和8中所示度洛西汀以剂量依赖性方式提高了膀胱容量(p<0.01)。另外，2mg,/kg的度洛西汀显著提高SS-EMG活性(p<0.01)。HP749的作用，如图7和8所示HP749以剂量依赖性方式提高了膀胱容量(p<0.01)，从剂量为1mg/kg处的172%的对照值增加到剂量为5mg/kg处的235%的对照值。在所有测试的剂量下，SS-EMG活性也被提高2.5倍(p<0.01)。HP749对膀胱容量和SS-EMG的作用显著高于度洛西汀的作用(p<0.05)。总之，这结果显示HP749从1mg/kg剂量起增强横紋括约肌的活性，并同时提高膀胱容量。这指出HP749增强尿道闭合。与度洛西汀相比，HP749对SS-EMG活性和膀胱测压参数二者均有更大的作用。权利要求1.根据式(I)id="icf0001"file="S2006800389102C00011.gif"wi="35"he="39"top="54"left="91"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的化合物或所述化合物的可药用盐用于获得治疗应激性尿失禁和混合性尿失禁的药物制品的用途其中R表示氢或是选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基、环炔烃基和-CONH2基、以及-COR′和-COOR′基的基团，其中R′选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基和环炔烃基，所述R和/或R′基团能够被-O-、-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-官能团取代和/或封闭。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R为正丙基。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述用途组合了根据式(I)的两种化合物。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述用途组合了R表示H的式(I)化合物和R表示正丙基的式(I)化合物。全文摘要根据式(I)的化合物或所述化合物的可药用盐用于获得治疗应激性尿失禁和混合性尿失禁的药物制品的用途其中R表示氢或是选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基、环炔烃基和-CONH<sub>2</sub>基、以及-COR′和-COOR′基的基团，其中R′选自烷基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烯烃基和环炔烃基，所述R和/或R′基团能够被-O-、-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-官能团取代和/或封闭。文档编号A61P13/10GK101291673SQ200680038910公开日2008年10月22日申请日期2006年8月28日优先权日2005年10月19日发明者于盖·比尔奈姆,雅克·菲尔特申请人:Uro基因公司