专利名称：贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种向人类或动物机体皮肤输送药物活性物质或含有这 种活性物质的组合物的皮肤贴片或贴膏。
背景技术：
在药物输送领域众所周知的是，某些药物活性物质可皮肤给药于需 要其的患者。本领域也熟知，许多药物活性物质因为其不容易通过皮肤本领域还熟知，在一些情况下，可通过使用各种用于药物制备配方的赋 型剂以及尤其是通过使用熟知的渗透促进剂物质促进这些物质通过患者 皮肤的吸收。然而，本领域进一步熟知，当应用到皮肤时，常规用于药 物制备配方的 一些已知的渗透促进剂和其他赋型剂将f 1起刺激。各种方法被提出来克服由于计划用于药物制备的皮肤给药的组合物造成的皮肤刺激问题。最近授权的马克等人的美国专利6,579,865公开了 一个这样的尝试并提到了一些其他的方案。最近公布的PCT/IB2004/052616公开了适合对病人皮肤给药一种包 括或由选择的刺激性物质组成的组合物的贴片装置，该贴片由适合附着 于患者皮肤的多层结构组成，在近端层和远端层之间有贮存腔用于给药 组合物，近端层适合在使用中与患者皮肤紧密接触，远端层在使用中位 于外侧，远端层特征在于它基本上不透过给药的组合物，近端层特征在 于它部分能透过该组合物，这样在使用中该组合物可以置于腔内，通过 近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内，近端层进一步特征在于它对给 药于人或动物的组合物的刺激性物质或组分的渗透能力视情况低于人或 动物皮肤对这种刺激性物质或组分的渗透能力。用如以上PCT申请中公开的贴片的难题之一是在近端层和远端层之间形成的贮存腔通过使用者用一种或多种载体物质和活性刺激性物质填 充，这无法确保正确的剂量制度。此外，由于贴片用有孔材料制备，所 以还出现了存放期问题。本领域还熟知，二曱基曱酰胺(DMF)是有效的渗透促进剂。该内 容在包括美国6,214,374 (施米勒等人)的多个专利的文本中涉及。在 WO 97/22248US中也提到DMF在抗击人类免疫缺陷病毒-获得性免疫功 能丧失综合症(HIV-AIDS)中可用作活性成分。在WO 99/13885中更通 常的认为DMF可用于影响机体对多种疾病的免疫应答。然而没有合适、 可靠的皮肤给药装置可用于以低和亚毒性剂量给药DMF,所述剂量被认 为是应用此种被提议的治疗所需。依靠常规皮肤装置应用DMF的困难之一，是其造成严重的骚痒红斑 形式的皮肤刺激。此外DMF也是很多合成材料的溶剂，并且渗透大量其 它的材料，这两个因素限制了可用于制造适于向人类或动物患者给药 DMF或含DMF组合物的贴片的材料选择。发明内容本发明的目的之一是提供一种贴片结构，所述贴片结构适于通常用 作皮肤给药流体形式的药物、化妆、杀虫、预防或营养活性物质和组合 物，例如用于对人和其它动物给药维生素组合物、刺激物、杀螨剂等。根据本发明，提供一种贴片装置，用于向患者皮肤给药包含一种或 多种药物、化妆、杀虫、预防和营养活性物质的组合物，所述贴片由适 合附着于患者皮肤的层状结构组成，在其近端层和远端层之间有空腔用 于接受一个或多个所给药的组合物或组合物组分的可破裂容器，其近端 层在使用中与患者皮肤紧密接触，而其远端层在使用中设置在外部，所 述近端层能部分渗透所述组合物，因而在使用中一个或多个容器的完整 性可以被破坏，从而引起组合物被置于空腔中，从该处通过近端层渗透， 经皮肤纟皮患者机体吸收。可破裂的容器可以不透或基本上不透所述组合物或其选择组分。可破裂容器可以由脆性物质如陶资或玻璃组合物或任何其它易碎材料制成。可破裂容器可以是安瓿。 安瓿可以是玻璃安吾瓦。使用玻璃安瓿可以允许贴片有长存放期，因为给药的组合物的侵蚀 性或敏感性组分储存在玻璃容器中，延长了贴片的存放期。采用玻璃制 成安瓿，使得当通过使用者手指之间挤压而弄碎安瓿时，容器内容物可 靠地释放到空腔中。可以选择安瓿的容积，将一次剂量期的组合物的剂量大小限制到所 需剂量大小或低于不希望的剂量大小。因此可以选择近端层，使得它对所述组合物的渗透性低于患者皮肤 对其的渗透性。所述组合物可以包括一种或多种刺激物，杀螨剂， 一种或多种维生素，例如维生素E,止痛剂、抗炎剂、激素和胰岛素。刺激物可以是通常叫做DMF的二曱基曱酰胺。远端层特征在于它基本上不透过所要给药的组合物。贴片层可以由任何适合的材料或材料的组合产生，近端和远端层的 化学组成可以是相同或不同的。它们各自的渗透能力和不渗透特性可以通过它们各层的厚度或通过 所述层的其它改造形式来获得。远端层因此可以通过应用薄的不渗透层来改进，提供不透过用贴片 施加的组合物的组分的复合层。远端层可以模铸成贴身地接受所述容器，促进在使用者手指之间压 裂所述容器，以使容器破碎和释放出该组合物。该贴片优选是柔软的，能够为了舒适随皮肤移动，因此，优选由弹 性材料产生，最优选是硅树脂材料，但还适宜使根据本发明的贴片具有 由薄片铝组成或加入薄片铝的远端片。在组合物为刺激性物质或包括刺激性物质的情况下，通过提供一种 刺激性物质释放速度低于皮肤吸收这种物质的速度的贴片，可发现刺激 的程度大大降低。尤其是刺激物为DMF的情况。不希望被理论限制，人们认为DMF导致红斑的原因之一在于贴片覆 盖下的皮肤排出的汗液的水量与DMF反应形成刺激物，可能为蚁酸，如 果遗留在皮肤上的量大于皮肤能够吸收的量。本发明旨在提供一种装置， 通过所述装置，如DMF此种刺激物将以所需剂量和低于皮肤吸收这些物 质的速率释放，因此保证在皮肤上无此种物质的聚集。其提供了一种解 决所述问题的方法，在于其如果不是彻底杜绝，也大大降低了红斑的出 现。本发明因此具体地提供一种贴片，所述贴片适用于向患者给药DMF， 并且特点在于所述贴片的近端层对于DMF具有渗透性，以致在使用中置 于层间空腔中的DMF将通过近端层以低于通过使用贴片的患者的皮肤 吸收速率的速率释放，因而大大防止了与患者皮肤直接接触的DMF的积 聚。选择容器的容积，使得制止单一贴片的配药量过多。 所述贴片可通过具有药物可接受的粘贴层的近端层周缘区域而适于粘贴于患者的皮肤。所述粘贴层在存放期间可通过常规的可剥离的覆盖片的方式覆盖。粘贴层可以包括皮肤相容性粘结剂，该粘结剂包括内聚增强组分和 至少一种下列成分干粘着组分，如聚异丁烯；水分吸收湿粘性组分如 水状胶体粉；和防腐剂如果胶和/或抗微生物剂，该粘结剂特征在于内聚 增强剂组分包括聚硅氧烷。这种粘结剂在W098/55157中进行了描述。所述多层贴片结构的各层可为相同的或不同的化学成分。在所述发 明的一个优选形式中，各层为相同的化学成分，但可能厚度不同和/或经 其它的改造来达到所需的远端层的不渗透性和近端层的渗透性的程度。 所述远端层因而可为含两层或多层相同或不同材料的复合层。目的用于二甲基曱酰胺等的给药，或者用于含有二甲基甲酰胺作为 渗透促进剂的药物制品的给药的贴片各层可为相同的化学成分，并且， 可为碌b化石圭树脂(vulcanizates of silicone)的形式。在本发明这种形式的 一个优选的应用中，贴片结构的近端和远端层可同时由一种硅树脂组合 物制造，所述硅树脂组合物可商业获得且由德国瓦克化学股份有限公司 (Wacker-ChemieGmbH)以Elastosi^商标出售，在各层的制备中，该组合物通过也从瓦克化学公司获得的固化剂E, Cl或C6以在硅树脂商 制造行业中熟知的方式硫化。固化剂E由硅树脂液体中50%过氧化二-(2， 4-二氯苯曱酰)膏料构成，固化剂Cl为过氧化二异丙苯(98% ),而固化 剂C6为硅橡胶中45 %的2,5-双-(叔丁过氧基)-2,5-二甲基-己烷膏料。在 本发明优选的实施方式中，各层由Elastosi产的R401配方，最优选地名称 为Elastosil R401/70的等级通过加压> 危化或注射成型并使用固化剂Cl或 C6来制造。设计用作贴片近端层的层组合物，优选制造成对二甲基甲酰胺的渗 透性不大于9 mg DMF/cmV小时，所述贴片用作二曱基曱酰胺(DMF) 或含二曱基曱酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用Elastosil R401/70作近端层时，当层厚度为0.25mm时可达到此渗透速率。9述贴片优选设定为近端层的接触表面积为15 - 100cm2。通常贴片具有20 - 40cm2,例如32cm2的近端层的接触表面积。 设计用作贴片远端层的层组合物，优选制造成对DMF基本不能渗透，所述贴片用于二曱基甲酰胺(DMF)或含二甲基曱酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用Elastosil R401/70作远端层时，当层厚度足够大时，可达到这种效果；但这种厚度被认为是不理想的，因为其损害了贴片的灵活性和整体外观。可以生产一种改造的或复合远端层，其通过将高密度聚丙烯的DMF不渗透层应用于在使用时面向贴片的近端层的它的内表面。在本申请中，所述Elastosif层厚度通常为0.4mm (此时对DMF具有渗透性)，并且，在合适的粘结剂作用下，将50微米厚的高密度聚丙烯薄膜应用到其内表面上。聚丙烯薄膜可以位于可破裂容器和近端层之间的空腔内。聚丙烯薄膜可以用作防止可破裂容器的碎片刺穿近端层的防护物。聚丙烯薄膜可以在空腔内浮动，因为它不结合任何近端或远端层部分。所述粘结剂可包含以转移带形式由爱尔兰沃特福特(Waterford)的iiPPI Adhesive Products出售的代码为BRD577B的珪树脂粘结剂。用于粘结近端层和远端层或者甚至DMF不渗透层的粘结剂可以是硅树脂粘结剂或与硅树脂和给药组合物相容的粘结剂，即使所述组合物包括DMF 。该粘结剂可以是Wacker Elastosil E43 。定位于贴片结构的近端层和远端层之间的空腔的一部分优选在使用中配有固体填充材料作为当容器完整性^^皮坏时置于其中的药物活性物质或组合物的栽体。所述固体填充材料可为气相二氧化硅(fUmed silica)Aerosil 200 ，为德固赛(Degussa)非洲(Pty)有限责任公司可商业获得的产品。该组合物在容器破裂之后与填充材料混合，允许其通过近端层长期 渗透。所述贴片结构可进一步包括具有施加皮肤粘结剂的表面的自动粘贴 固定层，在该产品的使用前的存放期间，其粘贴层通常被覆盖可剥离的 覆盖层，其覆盖层也重叠，并且由此封闭所述贴片结构的近端层，直到 通过剥离覆盖层使其曝露。所述固定层可以是普遍使用于皮肤膏药生产 并且以FlexifD^名称销售的商业可获得产品的形式。本发明延伸至基本上如上所述的多组分贴片装置，所述贴片装置包 括两个或多个可破裂的容器，这样在使用中该两个或多个可破裂容器的 完整性可以被破坏，从而引起组合物分布在空腔中，通过近端层渗透， 通过皮肤吸收到患者体内。本发明还延伸到如上所述的多剂量贴片装置，所述贴片装置包括两 个或多个可破裂的容器，这样在使用中，容器的完整性可以每次被破坏 一个剂量，从而使单个剂量或所需剂量数的组合物分布到空腔中，通过 近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内，同时任何未破坏的容器在未来 ^吏用时祐7皮坏。
现描述本发明所涉及的一个具体实施例，所述实施例仅为说明本发 明，并不是对本发明的限制。图l是根据本发明的贴片的一个实施方案的横断面图；图2显示了图1的贴片的另一个实施方案的俯-现图，该实施方案具有用于组合物组分或组合物的两个容器。需要强调的是，附图不依比例，且为示意图。出于说明的目的贴片某些部分的尺寸被扩大。
具体实施方式
现在参考附图，其中相同的附图标记数字用以表示相同部件。 如图所示，透皮输送贴片1包含皮肤粘结剂涂层的支持层3和可剥离 覆盖片4。可剥离覆盖片4可以被除去以暴露贴片的近端层5。如以上所 指出的，支持层3的皮肤粘结剂涂层的表面可以是如W098/55157中所 述的可从市场上买到的皮肤相容性粘结剂产品形式，它包括内聚增强组 分和如下成分中的至少一种干粘着组分，如聚异丁烯；水分吸收湿粘 性组分如水状胶体粉末；和防腐剂如果胶和/或抗微生物剂，该粘结剂特 征在于内聚增强组分包括聚硅氧烷。在粘结剂涂层的支持层3上安装了根据本发明的贴片的压力硫化或 注塑硅树脂远端层6，其远端层6铸成厚度0.5 mm的薄片。所述远端层 优选由德国瓦克化学股份有限公司销售的商品名为Elastosil R401/70硅 树脂组合物加压成型或注射成型，以获得所需的性能。通过加入相容的 染料可适当地染色。在近端层5和远端层6之间具有空腔11，在图l的实施方案中，所 述空腔设有一个玻璃安瓿11.1,在图2的实施方案中，设有给药的液体 组合物的两个玻璃安瓿11.1和11.2。远端层6被模铸成贴身地接受其中 的容器11.1和11.2,促进容器在使用者手指之间的加压破裂，从而压碎 容器和释放组合物。在容器11.1、 11.2和近端层5之间放置有孔的高密度聚丙烯薄膜9 形式的DMF不渗透膜，从而保护近端层不被;皮裂时的容器11.1和11.2 的碎片所破坏。薄膜9宽松地放置在层5和6之间，在空腔ll内浮动。聚丙烯薄膜9不直接延伸到贴片的边缘,也不被贴片的近端层5和远
全文摘要
本发明提供了一种贴片装置，用于向患者皮肤给药包含一种或多种药物、化妆、杀虫、预防和营养活性物质的组合物，所述贴片由适合附着于患者皮肤的层状结构组成，在近端层和远端层之间有空腔用于接受一个或多个所给药的组合物或组合物组分的可破裂容器，其近端层在使用中与患者皮肤紧密接触，而其远端层在使用中设置在外部，所述近端层能部分渗透所述组合物，因而在使用中一个或多个容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物被置于空腔中，通过近端层渗透，经皮肤被患者机体吸收。本发明进一步提供了将刺激物应用于使用者皮肤的方法。
文档编号A61K9/70GK101316581SQ200680044048
公开日2008年12月3日 申请日期2006年11月20日 优先权日2005年11月26日
发明者亚伯拉罕·乔舒亚·勒鲁, 克里斯蒂娜·范罗伊恩, 昆顿·范罗伊恩, 科尼利厄斯·约翰内斯·鲍威尔, 约翰内斯·琼斯 申请人:纳米比亚医疗投资有限公司