对长度依赖性神经病的治疗的制作方法

专利名称：：对长度依赖性神经病的治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及与长度依赖性神经病和其他神经病(如可源自糖尿病和其他疾病的神经病)有关的疼痛的治疗。
背景技术：
：疼痛通常由影响躯体感觉系统的疾病产生。一种经常涉及的疾病是糖尿病。糖尿病可以以不同的方式影响神经系统，但是一种典型的病症为长度依赖性神经病。此时较长的轴突优先表现出与伤害感受器的变性和增敏有关的神经病变。典型的特征为灼痛，通常包括脚部的灼痛(因为通向脚部的轴突代表着人体内最长的初级传入纤维)。该问题可发生在疾病的早期或晚期，并且事实上该问题还可发生在所谓的糖尿病前期(其是一种表示未严格满足糖尿病标准的糖代谢紊乱的状态)。目前认识到的是，糖尿病仅仅是长度依赖性神经病的一种病因。伴随着包括特发性小纤维神经病在内的这些疾病的疼痛症状几乎与糖尿病中所观察到的疼痛症状相同。针对糖尿病本身进行治疗的治疗方法可有助于减缓神经病的发展，但是不一定会解决疼痛问题。尚不存在已知的用于特发性长度依赖性小纤维神经病的治疗方法。某些化疗药物会引起伴随有疼痛的长度依赖性神经病。这种疼痛可能限制给药剂量，从而影响癌症治疗的充分性。疼痛的全身治疗方法包括使用类鸦片药物、抗惊厥剂、抗抑郁剂和膜稳定剂。所有这些治疗方法经常是无效的，并且它们的使用通常伴随着明显不利的副作用。可以通过口服途径或将贴片施加到皮肤上来进行全身治疗。利多卡因贴片可以被施加到皮肤上。由于皮肤发生麻木情况，因此它们在治疗与长度依赖性神经病有关的疼痛方面的用途受到限制。辣椒素可以被局部施加到皮肤上，但是施用辣椒素会引起明显的疼痛，并且辣椒素会破坏伤害感受器的功能。以前人们也尝试了使用可乐定(一种主要用于治疗高血压的有效的(X2-肾上腺素部分激动剂)来治疗糖尿病性疼痛性神经病(Jarrottetal.，"Clonidine:Understandingitsdisposition,sites,andmechanismofaction",Clin.Exp.Pharm.Physiol"14,471-479(1987))。作为用于替换实现全身给药效果的口服给药的替换方式，安乐定被局部施加到远离疼痛区域的区域中。例如，在对患有糖尿病性疼痛性神经病的患者进行的安慰剂对照交叉疼痛试验中，未观察到接受可乐定全身给药(使用透皮贴剂的方式给药)的患者与接受安慰剂贴剂的患者之间存在统计学上的显著性差异(Zeigleretal.;a/"48:403-408(1992))。接下来，在对患有糖尿病性疼痛性神经病的类似患者进行的安慰剂对照疼痛研究中，使用两阶段强化登记设计法(two-stageenrichedenrollmentdesign)来评价由透皮贴剂输送的可乐定的全身浓度(Byas-Smithetal.户fl/"60:267-274(1995))。在结束初期治疗过程的41名患者中只有12名患者(29%)被认为是可乐定反应者。然后在釆用透皮贴剂系统可达到的最高剂量的第二次安慰剂对照研究中，对这12名可乐定反应者再次进行试验。尽管可乐定相对于安慰剂具有统计学显著性(p<0.015)，但是可乐定对疼痛的缓解程度往往有限。该研究中并未研究可乐定的作用位点。原则上，作用位点可能是中枢神经或周围神经。在其他疼痛疾病中，已经证实了可乐定对中枢神经的止痛作用。这种治疗包括采用被施加到远离疼痛区域的区域中的透皮贴剂来对可乐定进行全身给药，从而使得全身血药浓度大于0.2ng/ml。因此本发明的目的是提供这样的方法和组合物，该方法和组合物通过将0C2-肾上腺素激动剂局部输送到疼痛区域而有效治疗或缓解由长度依赖性神经病或其他神经病(其可能与糖尿病有关)引起的疼痛。发明概述本发明提供这样的组合物及其使用方法，该组合物和方法通过将一定浓度的与a2-肾上腺素受体相互作用的化合物(特别是CX2-肾上腺素激动剂，如可乐定)局部输送至疼痛区域中，从而在不产生全身有效浓度的可乐定的情况下来治疗由长度依赖性神经病或其他祌经病引起的疼痛。所述化合物被输送到患有长度依赖性神经病或其他神经病的患者的疼痛区域中或该区域附近，其中所述神经病导致与疼痛信号初级传入(感觉)纤维及其受体发生病变或受到损害有关的疼痛，而不是交感神经维持性疼痛。例如，在患有糖尿病性疼痛性神经病(其症状为脚部灼痛)的患者中，将OC2-激动剂局部施加到位于疼痛区域的脚部。优选的治疗患有糖尿病性神经病的患者的化合物为以软膏齐U、凝胶剂、洗剂或透皮贴剂的形式施用的可乐定，其中可乐定的剂量足以在疼痛区域或其紧邻的区域产生有效的剂量，并且优选为不会产生具有药理活性的全身血药浓度。附图简要说明图1是疼痛评分随时间(1-9周)的推移而变化的图，该图示出以周计的平均NGPS的减小情况，其中菱形表示0.1%的可乐定；正方形表示0.2%的可乐定；圆圈表示安慰剂。图2是在施用0.1%可乐定的条件下，可乐定的平均血浆浓度从首次给药开始随时间(以天计)的推移而变化的图，其中治疗组A(黑色圆圈)3.15g/天(3.1mg盐酸可乐定)，治疗组B(空白圆圈)6.23g/天(6.2mg盐酸可乐定)。发明详述I.制剂A.OC2-肾上腺素激动剂治疗或减轻与长度依赖性神经病有关的症状(即灼痛)的方法包括局部施用有效量的Ct2-肾上腺素激动剂或其组合。062-肾上腺素激动剂是本领域技术人员已知的。例如，参见文献ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thEdition,Gill,A.G.,T.W.Rail,A.S.Nies，P.Taylor,editors(PergamonPress,Co.,Inc.,NY1990)。具有0C2-肾上腺素受体激动剂活性的药剂为由下式I表示的化合物或其可药用的盐，所述的式I为其中A"可选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可以被一个或多个选自下列的基团所取代垸基、支链垸基、环垸基、羟基、垸氧基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、链烷酰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氰基、卤素、硫代烷基、二垸基氨基、芳基氨基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基；其中X选自硫基、亚氨基或亚甲基；其中R"选自氢、低级垸基或含氧的杂环；并且其中n为2或3。一类优选的式I所示的化合物由以下这些化合物组成，在所述的这些化合物中八4为苯基；八4为被取代的苯基，其苯环的2位和6位可被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环烷基，并且其苯环的3位、4位和5位可被选自下列的基团独立地取代氢、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A"为3-噻吩基，其2位和4位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环烷基；A"为1-萘基、5,6,7，8-四氢萘基-1-基、吡咯基、嗯唑基、异卩恶唑基、吲哚-3-基、吲唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并隨唑啉基(quinoxazolinyl)、苯并嗯唑基和苯并噻吩-3-基；八4为嘧啶-4-基，其3位和5位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基、环烷基或甲氧基；R7为氢或四氢吡喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并且n为2。一类特别优选的式I所示的化合物由以下这些化合物组成，在所述的这些化合物中A"选自苯基、2，6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5，6,7，8-四氢萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基；117为氢或四氢吡喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并且n为2。一类特别优选的式I所示的化合物由甲苯噻嗪、甲氟压定、莫索尼啶、曲马唑啉、甲氯压定、匹克洛尼定、噻甲压定和可乐定组成。尽管以上具体参照化合物进行了描述，但是也可以使用活性化合物的对映异构体、立体异构体、代谢物、衍生物和盐。这些化合物的合成方法对于本领域技术人员来说是已知的。可药用的盐的例子包括(但不限于)碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐。可药用的盐包括由(例如)非毒性的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。上述的常规的非毒性盐包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的这些盐和由有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、努基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、2-氨基戊二酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸)制备的盐。可药用的盐可以通过常规的化学方法由具有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过下述方法制备使处于游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水中或有机溶剂中或以上两者的混合物中进行反应；通常，优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可列举的合适的盐可在文献Aem/"^0"'JP/za;-macewh'ca/5We"ces，17thed.(MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985，第1418页)中找到。前药是在体内释放活性母体药物的共价结合的物质。前药是通过对化合物中存在的官能团以这样的方式进行改性而制得的，该方式使得改性化合物可以在常规处理的过程中或在体内发生裂解，从而产生母体化合物。前药包括其中的羟基或氨基与任意基团结合的化合物，当该前药被施用给哺乳类受试者时，其发生裂解从而分别形成游离的羟基或游离的氨基。前药的例子包括(但不限于)醇类官能团以及胺类官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。上述化合物的代谢物源自这样的生物化学过程，通过该生物化学过程，活细胞与本发明的活性母体药物或其他结构或化合物在体内相互作用。代谢物包括来自任何代谢途径的产物或中间体。B.赋形剂这些化合物之前采用全身给药的方式(以口服、皮肤贴剂或通过注射的方式给药)。全身给药要么不发挥作用、要么需要较高的剂量，因此伴随全身性副作用，例如疲劳、晕眩、疲倦、头痛、便秘、恶心、呕吐、腹泻、.失眠和口干。用于治疗交感神经持续性疼痛的局部给药方法在1995年9月5日授权的美国专利No.5,447,947(Campbell)、2003年3月18日授权的美国专利No.6,534,048(Borgman)和2000年11月15日授权的美国专利No.6,147,102(Borgman)中有所描述。在本文所述的方法中，以合适的药用载体(其中很多载体都是本领域技术人员已知的)直接将所述化合物局部施用到疼痛区域中或该区域附近。载体可以是洗液、软膏、凝胶、溶液或透皮贴片的形式。局部给药法也包括电离子透入疗法，其中电流驱使药物以离子形式(例如可药用的盐)进入皮肤中。局部施药法使得药物在疼痛区域或其紧邻的组织处达到较高的浓度，从而避免这些化合物产生在全身给药中所观察到的许多副作用。例如，药物的配制方式在文献Hoover,JohnE.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania(1975)以及文献Liberman,H.A.禾卩Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1980)中有所讨论。活性化合物(或其可药用的盐)可以以其固有形式或以药物组合物(其中活性化合物处于其与一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂形成的掺合物或混合物中)的形式给药。可以使用一种或多种生理可接受的载体(其包含赋形剂和助剂)以常规的方式配制药物组合物，其中所述载体有利于将活性化合物加工成可被药用的制剂。C.联用治疗剂药物制剂可以单独给药，或者与诸如类鸦片药物、抗惊厥剂、膜稳定剂和/或精祌活性药物(例如抗抑郁剂)之类的治疗剂联用。可以将这些药物制剂与激动剂一起配制在可药用的载体中以进行局部给药，或者将其以单独制剂的形式与其它待局部给药(通过皮下注射或肌内注射的方式)的治疗剂一起以局部或全身的方式施用给患者。II.给药方法A.待治疗的患者许多疾病都可以影响周围神经系统。这些疾病中的许多疾病是不引起疼痛的，但是如果疼痛信号传导系统受到影响，则可能产生疼痛。典型的疼痛性神经病源自糖尿病。长度依赖性神经病对神经系统产生最普遍的影响。这意味着感觉轴突越长，轴突就越有可能受到影响。考虑到延伸至脚部的轴突是体内最长的初级传入纤维，因此这些纤维首先受到影响。随着疾病的发展，其他长度较短的轴突也受到影响。长度依赖性神经病可由许多疾病引起。最常见(60-70%)的疾病是糖尿病。这些神经病也可以由肾病、激素失调、维生素缺乏、酒精中毒、自身免疫性疾病、毒素、化疗和感染(例如AIDS)引起。在优选的实施方案中，对患有由糖尿病引起的神经病的患者进行治疗。在另一个优选的实施方案中，对患有外周感觉神经病的患者的疼痛区域进行治疗。在又一个实施方案中，对患有小纤维神经病的患者的疼痛区域进行治疗。B.剂量和治疗方案随着患者的不同，药物制剂的用药剂量为一周给药一次到一天给药数次。在一个实施方案中，治疗剂是以浓度为0.1%的可乐定到10%的可乐定的方式给药的可乐定。剂量由疼痛区域决定。由于可乐定的作用是局部性的，因此必须将其施加到疼痛区域中。这样，对于疼痛区域较大的患者而言，需要更高剂量的可乐定，但是其浓度百分比保持不变。受治疗的区域受到全身给药剂量的限制。当将0.5%的可乐定施加于双脚时，在血药浓度达到治疗高血压时所观察到的血药浓度时，会产生全身作用。在以下所述的使用0.1%和0.2%的可乐定所进行的研究中，平均血药浓度远低于0.1ng/mg(在三分之一患者的血液中未检测到可乐定)，而使用全身给药时，血药浓度大于0.2ng/ml。实施例1:0.1%的Nenclon(可乐定)局部用凝胶制剂0.1%的NeUCl0nTM(可乐定)局部用凝胶剂在每1.0g凝胶中含有0.1mg的盐酸可乐定。为了使制品中可乐定游离碱的量达到最大值，将凝胶剂的pH调配为8.0。盐酸可乐定的pKa为8.2。所述的制剂如表1所示。表1.0.1%的NeudonTM(可乐定)局部用凝胶制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例2:对患有糖尿病性疼痛性神经病的患者的治疗本项研究的目的是测试相对于安慰剂凝胶，0.1%和0.2%的局部用可乐定凝胶剂对患有糖尿病性慢性下肢疼痛性神经病的患者的止痛效果。材料和方法将一百六十六(166)名患有糖尿病性慢性下肢疼痛性神经病的成年患者(他们均满足研究准入标准)纳入到本项多中心研究中。临床诊断为神经病性疼痛的糖尿病患者用11点数字图形疼痛量表(NGPS)检测得到的平均每日疼痛评分为5或更高。允许患者继续使用其它治疗神经性疼痛的药物，只要在登记之前30天和在研究过程中这些药物的给药剂量不变即可。在这种为期IO周的盲法平行设计研究中，随机给予患者0.1%或0.2%的局部用可乐定凝胶剂或安慰剂凝胶。药物治疗持续8周，开始以一天给药两次的方式持续两周，然后在剩余的六周中增加为一天给药三次。使用下列评价工具在第一个月内以单周为单位评价止痛效果，并在第二个月内每二周评价一次止痛效果，所述的评价工具为数字图形疼痛量表(NGPS)、疼痛缓解量表、针对接触和降温的异常性疼痛量表、患者和研究者总体改善评价和功能干扰量表。为了持续进行该研究，患者保留每日的评价记录结果。所有三个治疗组的患者的统计情况都类似，并且如表2所示。表2.所有三个治疗组的患者的统计情况<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*0=白人，B-黑人，H-西班牙人，O-其他人种总共有14名患者退出了该研究8名患者在0.1%的可乐定凝胶剂组中，5名患者在0.2%的可乐定凝胶剂组，l名患者在安慰剂组。3因素(研究者、时间和疗效)重复测量方差分析的结果表明在时间(p-l.OO)或研究者(p=0.598)方面没有显著性差异，并且在时间和疗效之间没有明显相关性(p=0.817)，在疗效和研究者之间也没有明显相关性(p-0.805)。结果与安慰剂组患者的情况相比，随机给予0.1%的可乐定凝胶的患者的平均NGPS随着时间的推移而显著地大幅度降低(对于任何缺失数据，使用末次观察推进法[LOCF]进行重复测量分析，p=0.015)。与安慰剂组患者的情况相比，对0.2%的可乐定凝胶剂组的患者的平均NGPS随时间的变化情况进行分析，结果显示出边际显著性(使用LOCF进行重复测量分析，p=0.054)。可乐定治疗组的次要效果变量(secondaryefficacyvariable)与安慰剂组的情况均无显著性差异。然而，来自患者记录的NGPS评分、疼痛缓解评分和功能干扰评分的周平均值支持了可乐定制剂的有效性。与安慰剂组的情况相比，0.1%的可乐定凝胶剂组早在治疗第一周就显示出痛觉缺失。在第一周时，0.1%的可乐定凝胶剂组的评分相对于基线水平的平均变化为-1.87，而安慰剂组的评分相对于基线水平的平均变化为-0.59(p=0.003)。0.1%的可乐定凝胶剂组在终止治疗后的第一周(开始治疗后的第九周)时仍然产生痛觉缺失，并且其评分相对于基线水平的平均变化为-2.43，而安慰剂组的评分相对于基线水平的平均变化为-0.95(p=0.009)。对使用末次观察推进法(其用来处理退出检测者或缺失检测的数据)得到的从基线到末次检测之间的NGP.S的平均变化而言，安慰剂组为-1.96，0.2%制剂组为-2.52，并且0.1%制剂组为-2.96。图1示出了以周计的平均NGPS的减小情况。当对同一患者在治疗前、治疗期间和治疗后的情况进行比较时，该患者的平均血压观测值或脉搏观测值没有显著性差异。同样，在三个治疗组之间也没有显著性差异。在治疗突然终止后未观察到高血压反弹。在完成试验的患者组中对患者的可乐定血桨浓度进行分析。同时也对数量大致相同的来自之前的0.05%可乐定试验的样品进行分析。表3概括了这些结果。表3.患者的可乐定血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>总之，与安慰剂组中患者的痛觉缺失反应相比，0.1%的可乐定凝胶剂组的患有糖尿病性疼痛性神经病的患者的痛觉缺失反应随时间的平均效果在统计学上显著更优(p=0.015)。虽然0.2%的可乐定凝胶剂组在统计学上并不优于安慰剂凝胶组(p=0.054)，但是其支持了局部用可乐定的镇痛效果具有趋于优异的趋势。此外，可乐定血浆浓度往往低于达到抗高血压效果所需的阈值水平(0.2ng/ml)。同一患者或治疗组之间的血压没有显著性差异以及高血压没有反弹表明局部施用可乐定相对不会产生典型的可乐定全身不良反应。实施例3:使用0.1%的可乐定凝胶剂进行单剂量药物动力学研究材料和方法给6个志愿者施用单剂量的0.1%的可乐定凝胶剂，直到达到最大剂量2mg盐酸可乐定/天为止。使用经过校验的气相色谱/质谱法(定量限为0.025ng/ml)对可乐定血浆浓度进行分析。结果对6个志愿者所进行的可乐定血浆浓度分析表明所有样品的浓度均低于定量限。因此，单剂量的0.1%局部用可乐定凝胶剂(即使其剂量高达2.0mg/天)不足以被吸收而产生任何抗高血压作用或产生任何临床反应。实施例4:使用0.1%的可乐定凝胶剂进行多剂量药物动力学研究材料和方法使用8个成年志愿者进行该研究(开放性、随机性、多剂量、两个治疗组、交叉设计研究)。两个治疗组为1)每天分三次将剂量为3.15g的0.P/。的可乐定凝胶剂(3.1mg盐酸可乐定/天)(治疗组A)施用到右小腿上，用药14天，2)每天分三次将6.23g的0.1。/。的可乐定凝胶剂(6.2mg盐酸可乐定/天)(治疗组B)施用到两条小腿上，用药14天。治疗持续14天，然后是7天的非治疗观察期。按照与实施例3相同的方式对可乐定血桨浓度进行分析。结果对正常志愿者进行14天对照治疗之后的可乐定血浆浓度数据表明，在局部给药后，可乐定的全身吸收较慢、而且不完全，并且在受试者之间存在差异。在最初使用0.1%的局部用可乐定凝胶剂进行治疗后，在血浆中观察到在可乐定被全身吸收前出现了48小时至96小时的时滞。治疗组A的平均(CV)1为93.0小时，治疗组B的平均(CV)t时滞为78.0小时(治疗组A与治疗组B相比，p>0.1)。在时滞之后，可乐定血浆浓度逐渐增加，直到在研究的第11天和第13天之间才达到稳定状态。在最后给药后，可乐定血浆浓度减小，并且治疗组A的平均(CV)消除半衰期t^为38.5小时，治疗组B的平均(CV)消除半衰期{1/2为35.3小时(p>0.1)。7天后可乐定浓度降至检测水平之下。图2示出了平均血浆浓度作为时间的函数的图。从基本上较低的稳定态血浆浓度(与采用临床可用剂量的口服可乐定剂型和透皮可乐定剂型时所报道的浓度相比)的角度来说，使用局部用可乐定凝胶剂的表观剂量-依赖性药物动力学具有有限的临床意义。治疗组A的平均C皿为0.067ng/ml，治疗组B的平均Cmax为0.181ng/ml，它们的值均低于与药物的抗高血压作用有关的可乐定血浆浓度的阈值(0.2ng/ml)。另外，在研究期间，任何受试者的血压或心率均未发生具有临床意义的变化。除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均与本发明所属领域的技术人员一般所理解的意义相同。虽然在本发明的实践或试验中可以使用任何与本文所述相似或相当的方法和材料，但是优选的方法、装置和材料如本文所述。仅仅使用常规的实验，本领域技术人员就会认识到或者能够确定本文所述发明的特定实施方案的众多等效形式。这种等效形式被涵盖在所附权利要求书中。权利要求1.一种对患有长度依赖性疼痛性神经病的患者实施治疗的方法，该方法包括将有效量的结构如下式I表示的化合物或其可药用的盐在非全身给药的情况下局部施用到治疗部位中，所述的式I为其中A4可选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可以被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、支链烷基、环烷基、羟基、烷氧基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、链烷酰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氰基、卤素、硫代烷基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基；其中X选自硫基、亚氨基或亚甲基；其中R7选自氢、低级烷基或含氧杂环；并且其中n为2或3。2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I表示的化合物由以下这些化合物组成，在所述的这些化合物中八4为苯基；八4为被取代的苯基，其苯环的2位和6位可被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环垸基，并且其苯环的3位、4位和5位可被选自下列的基团独立地取代氢、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A"为3-噻吩基，其2位和4位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环垸基；八4为l-萘基、5,6,7,8-四氢萘基-l-基、吡咯基、嗯唑基、异嗨唑基、B引哚-3-基、卩引唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并嗯唑啉基、苯并嚼、唑基和苯并噻吩-3-基；AA为嘧啶-4-基，其3位和5位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基、环烷基或甲氧基；W为氢或四氢吡喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并且n为2。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自由以下这些化合物组成的一组，在所述的这些化合物中A"选自苯基、2,6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5，6，7,8-四氢萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基;R为氢或四氢吡喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并且n为2。4.如权利要求l所述的方法，其中所述的化合物选自由甲苯噻嗪、甲氟压定、莫索尼啶、曲马唑啉、甲氯压定、匹克洛尼定、噻甲压定和可乐定组成的一组。5.如权利要求l所述的方法，其中将所述的化合物配制在局部用载体中，该局部用载体选自由透皮贴片、凝胶、软膏、洗液、脂质体制剂、膏状物和乳液组成的一组。6.如权利要求l所述的方法，其中将0.01%至1.0%的可乐定施用到受所述神经病影响的疼痛区域中。7.如权利要求l所述的方法，其中所述可乐定的给药次数为介于一周一次至一天数次之间的任意值。8.如权利要求l所述的方法，其中所述治疗是对患有由糖尿病引起的神经病的患者进行的。9.如权利要求l所述的方法，其中所述治疗是对患有外周感觉神经病的患者的疼痛区域进行的。10.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗是对患有小纤维神经病的患者的疼痛区域进行的。11.如权利要求1所述的方法，该方法还包括施用选自由类鸦片药物、抗惊厥剂、膜稳定剂和精神活性药物组成的一组中的治疗剂，其中所述的精神活性药物例如为抗抑郁剂。12.—种药物制剂，其含有一定量的用于对患有长度依赖性疼痛性神经病的患者实施治疗的化合物或其可药用的盐，所述的化合物或其可药用的盐被包含在用于局部给药的可药用载体中，所述的载体选自由透皮贴片、凝胶、软膏、洗液、脂质体制剂、膏状物和乳液组成的一组，所述化合物的结构由下式I表示-其中八4可选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可以被一个或多个选自下列的基团所取代烷基、支链垸基、环烷基、羟基、烷氧基、环烷基烷基、烷氧基垸基、芳基、链烷酰基、垸氧基羰基、羧基、氨基、氰基、卤素、硫代垸基、二垸基氨基、芳基氨基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基；其中X选自硫基、亚氨基或亚甲基；其中W选自氢、低级垸基或含氧杂环；并且其中n为2或3。13.如权利要求12所述的药物制剂，其中所述式I表示的化合物由以下这些化合物组成，在所述的这些化合物中A"为苯基；A"为被取代的苯基，其苯环的2位和6位可被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环垸基，并且其苯环的3位、4位和5位可被选自下列的基团独立地取代氢、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A4为3-噻吩基，其2位和4位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基或环烷基；八4为1-萘基、5,6,7,8-四氢萘基-1-基、吡咯基、嚼、唑基、异嗯唑基、B引哚-3-基、B引唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并嗯唑啉基、苯并鹏、唑基和苯并噻吩-3-基；A"为嘧啶-4-基，其3位和5位被选自下列的基团独立地取代氢、氯、甲基、乙基、环垸基或甲氧基；W为氢或四氢吡喃-2-基；其中X为硫基或亚氨基；并且n为2。14.如权利要求12所述的药物制剂，其中所述的化合物选自以下这些化合物，在所述的这些化合物中A"选自苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二羟基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5,6，7,8-四氢萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基；W为氢或四氢吡喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并且n为2。15.如权利要求12所述的药物制剂，其中所述的化合物选自由甲苯噻嗪、甲氟压定、莫索尼啶、曲马唑啉、甲氯压定、匹克洛尼定、噻甲压定和可乐定组成的一组。16.如权利要求12所述的药物制剂，所述药物制剂包含0.1%至1.0%的可乐定。17.如权利要求12所述的药物制剂，该药物制剂还包含选自由类鸦片药物、抗惊厥剂、膜稳定剂和精神活性药物组成的一组中的治疗剂。全文摘要本发明提供这样的组合物及其使用方法，所述的组合物和方法通过将与α-肾上腺素受体相互作用的化合物(特别是α₂-肾上腺素激动剂，如可乐定)局部输送至整个疼痛区域，从而在对全身给药的需求达到最低程度的情况下来治疗疼痛性神经病。所述化合物被输送到患有长度依赖性疼痛性神经病和其它影响皮肤中疼痛信号传导纤维的神经病的患者的疼痛区域或其临近区域中。优选的用于治疗患有长度依赖性神经病的患者的化合物为以透皮贴剂、凝胶剂、软膏剂、洗剂、脂质体制剂、膏状物或乳液的形式施用的可乐定，其中可乐定的浓度足以在疼痛区域或其紧邻区域产生有效的剂量。文档编号A61K31/506GK101365445SQ200680047961公开日2009年2月11日申请日期2006年11月7日优先权日2005年11月8日发明者詹姆斯·N·坎贝尔申请人:弧离子治疗公司