亲水聚合物牙科海绵状物的制作方法

专利名称：亲水聚合物牙科海绵状物的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及在牙科操作过程中或之后用以改善出血、液体 渗出或漏液或者其他形式的液体丟失同时促进愈合的组合物、纽_件 和方法。
背景技术：
图1是健康牙齿的解剖视图(anatomic view )。牙齿包括牙冠和 牙根。牙根被牙槽(颌)骨内的支持韧带包围。该韧带包括由减震 的结締组织组成的牢固带(tough band),其在物理上将牙才艮结合于 颌骨。由骨内的牙齿占据的洞被称为牙槽。
牙冠暴露于牙龈之上。称为釉质的有光泽的坚硬外表面覆盖牙
冠。釉质之下是牙本质，显孩i镜下其为有孔的坚硬组织。牙齿的中 央是髓腔，其容纳由血管和神经组织构成的牙骨it。
牙齿可被破坏或腐蚀，例如由于细菌而使牙釉质内的钙腐蚀。这 又可以导致牙釉质下的牙本质的腐蚀。随着腐々虫的持续，细菌可通 过有孔的牙本质迁移并感染牙髓。随后可发生4十对该感染的免疫应 答，引起该牙齿周围的血管扩张(enlarge)并压迫进入该牙齿的神 经。结果就是牙痛。
在出现这些或者其他影响口腔及其解剖结构的病症时，可进4亍 多种介入牙科才喿作。这些才喿作由普通的执业医师、牙科医生、口腔 外考牛医生、《贞面外考牛医师和牙周病医师(peridontistic )常身见实施。
例如，在多种情形下，牙髓手术也称根管治疗术可介入以将细 菌、神经组织、有机碎片和细菌毒素从腐蚀牙齿内部区域(aspect) 内去除。随后，医师填充并封闭该牙齿的内部。目前，每年可实施 约16,000,000次才艮管治疗术。
如果腐蚀发展得太厉害，则可能指示应该拔除该牙齿。目前， 每年实施30，000，000次以上的拔牙手术。在简单的拔牙操作过程中， 牙医用工具如4廿子4爪住该牙齿并前后晃动该牙齿。晃动通过-皮坏将 该牙齿维系于恰当位置的韧带而将牙齿从牙槽骨木^开。随后将该牙 齿从牙槽中拔出，使得牙槽成为开放性的。
当牙齿的存在引起拥挤或咬合不正，或者阻碍另一颗牙(例如
智齿)长出，或者正准备^t正畸治疗("支架")时，也可能指示应 该移动或拔除该牙齿。还可能由于进展性牙周(牙龈)疾病指示应 该拔牙。有时候，如果选一奪拔除的牙齿不完全长出于牙龈之上，为 了到达该拔除的牙齿，可能有必要首先去除部分覆盖的牙龈和骨组 织。
这种常规牙科操作例如牙髓手术或牙周手术、正畸治疗、拔牙、 正颌手术、活检以及其他口腔手术操作的过程中和之后，常发生出 血、液体'渗出或漏液或其4也形式的液体丢失。出血、液体渗出或漏 液或其〗也形式的液体丢失还可由于口腔内组织和结构的损伤或创
伤而发生在口腔内。在该方面，每年由于意外可发生约2,000,000 颗掉牙。在操作或损伤后的愈合阶段，通常认为肿胀和残留出血会 持续。在愈合期，新的牙龈组织将长入由于拔牙而留下的空隙中。
因此，采取措施以止血、封闭、和/或稳定外科手术的位置一或 者组织损伤或创伤的位置一而抵抗由于出血、液体渗出或漏液引起 的液体丟失，是愈合过程中所需要的。在牙科操作或口腔损伤过程 中和之后，需要迅速有效的止血。
例如，拔牙后，非常需要迅速停止出血并在开^:牙槽内的伤口 上形成凝血块。的确，在拔牙后的整个愈合过程(可能需要一到两 周)中，保持有利于止血的条件比较重要，从而使得在牙槽内形成 的凝血块不会破坏和/或移动。，如果血凝块石皮坏和/或移动，则形成 称为干槽症(也称为牙槽骨炎)的病症。干槽症还可在治疗颌骨嚢
性空洞在夹陷(cystic cavity defect)的过程中由于相同的原因而发生。 干槽症可引起疼痛或不适，其^5L在该牙槽通过二期愈合过程愈合时 才消退。
传统上，通常采用棉花填充物或者成巻或折叠的纱布垫中止牙 科操作过程中和之后发生的出血。尽管这些材料的存在可吸收血液 和液体，其并不促进或创造有利于迅速而长期止血或愈合的条件。 现在仍然需要改善的可在牙科:操作过程中或之后应用的止血《且合 物、组件和方法。

发明内容
本发明提供用于治疗口腔内组织或骨骼或者邻近解剖结构的 组件、系统和方法，包括置入亲水性聚合物海绵状结构。 本发明一方面提供一种亲水性聚合物海绵状结构，其成形、确 定尺寸并i殳置成〗吏置入后与口腔内的组织或骨个或者邻近的解剖 结构相配合，并提供一种用于将亲水性聚合物海绵状结构置入而使 其与口月空内的组织或骨骼或者邻近的解剖结构相配合的方法。 本发明的另 一方面包括用于实施牙科手术才喿作的系统和方法， 牙科手术l喿作包括例如拔牙、或牙髓手术、或牙周手术、或正畸治 疗、或正颌手术、或活4企、或牙法艮手术、或骨手术、或刮牙术或才艮 面平整术、或牙周维护、或全部上颌骨或下颌骨4毛牙、或者全部或 部分4乇牙调整、或4乇牙换底或重4于、或软组织手术取出、或骨的手 术取出、或安装咬合矫形装置或护牙合器(occlusal guard )或咬合 调整、或涉及到颌骨》务复的口腔手术、或颌骨内嚢性空洞缺陷的治 疗、或新骨生长或骨生长促进、或影响口腔内组织、口腔内解剖结 构或牙槽(颌)骨的任何其他手术操作或介入。才艮据本发明的该方 面，所述系统和方法通过手术操作将亲水性聚合物海绵状结构置入 /人而与受影响的组织或骨搭相配合。 本发明另一方面提供用于治疗口腔内组织或牙槽(颌)骨由于 意外引起的组织或骨骼的损伤或创伤的系统和方法。根据本发明的 该方面，该系统和方法置入亲水性聚合物海绵状结构使与待治疗的 组织或骨骼相配合。 利用亲水性聚合物海绵状结构的组件、系统和方法止血、封闭 或稳定组织或骨损伤、组织或骨创伤、或者组织或骨手术部位。利 用亲水性聚合物海绵状结构还可以构成抗;微生物或抗病毒屏障、和/或促进凝血、和/或释放治疗剂(agent)、和/或治疗牙周或骨表面、 和/或其组合。
根据本发明的所有方面，理想地，亲水性聚合物海绵状结构包 括壳聚糖生物材料，其在4吏用前已经通过压缩而致密化到0.6g/cm3 至0.1 g/cm3之间的密度。
基于所附说明书、附图和4又利要求，本发明的其他特征和4尤点 会明显可见。


图l是健康牙齿的解剖视图。
图2是口腔内拔牙位置的解剖视图，示出了牙槽由于该牙齿拔 出而成为开》文'性的。
图3A和3B分别是拔牙位置的解剖学侧面透视图和解剖学侧 面剖面图，该位置内已》欠入了牙垫组件，该牙垫组件能够在j6i^液、 液体或水分存在的情况下黏着于才几体组织，以在愈合期过考呈中止 血、封闭或稳定拔牙位置。
图4A是图3A和3B中示出的牙垫组件在最终定形和设置以置 入拔牙位置之前的透视图4B是在最终定形和i殳置以置入拔牙4立置之前，从较大的源 垫状组件切割为所需大小的4A中示出的牙垫组件的透视图。
图5A和5B分别是图4A中示出的牙垫^I/f牛和图4B中示出的 源垫状组件在无菌条件下包装于密封袋中供^f吏用。图6是图4A中示出的牙垫组件已经乂人图5A中所示的袋中取 出备用的透视图。
图7是图6中示出的牙垫组件在使用前通过折叠或弯曲而^f呆持 并处理以符合輩巴组织4立置的局部解剖的透碎见图。图8是已放入靶拔牙位置内的牙垫组件的透视图。图9是牙垫组件的侧面剖视图，其已放入靶拔牙位置之后并暂 时加压使垫组件黏着于该位置并止血。图IO是用于制造图6中所示牙垫组件的代表性过程步骤图示。图IIA和IIB分别是用于治疗口腔内组织或骨或邻近解剖结构 的牙垫组件的 一个可替代的实施方式的透视组装视图和透3见分解 视图，包括并入组织敷料片状组件内的亲水性聚合物海绵状结构。图11C是被定形且设置成巻状的组织敷料片状组件的透视图， 用于置入而与口腔内组织或骨骼或者邻近的解剖结构4妻触。
具体实施方式
尽管在此披露的内容详尽而确切，使得本领域的技术人员能够 实施本发明，本文中所4皮露的有形的具体实施方式
〗又为了示例本发 明，其可能在其他具体结构中体现。尽管已描述了优选的具体实施 方式，细节可在不背离本发明的情况下改动，其由权利要求所限定。
I.牙垫组件图2示出了拔牙之后成为开放性的牙槽。图3A和3B示出了 置入拔牙位置的开方丈牙槽后的牙垫组件10，其体现了本发明的特
征。在图3A和3B中，牙垫组件10经过定形、确定大小并i殳置成 能够插入或"塞入"拔牙后的开放牙槽中。拔牙可涉及到单个牙齿(如 图所示)或多个牙齿。
牙垫组件10包括组织Jt料基质12。组织Jt并+基质12包4舌生物 兼容性材料，其在血液、体液或水分存在的情况下发生反应变成强 有力的粘合剂或胶。理想地，组织敷料基质还具有其他有利的属性， 例如抗细菌和/或抗孩i生物和/或抗病毒特;f正，和/或加速或以其^也方 式增强凝血和机体对损伤的防御反应的特征。
理想地，组织敷料基质12包括亲水聚合物形式，例如聚丙烯 酸酯、藻酸盐(酯)、壳聚糖、亲水性多胺、壳聚糖衍生物、多聚 赖氨酸、聚乙烯亚胺、黄原胶、角叉藻聚糖、季铵聚合物、硫酸软 骨素、淀粉、改性的纤维素聚合物、葡聚糖、透明质酸、或其组合。 淀粉可以为淀粉酶、支链淀粉和淀粉酶与支链淀粉的组合物。
在一个优选的具体实施方式
中，基质12的生物相容性才才冲牛包 括非哺乳动物材料，其最优选为聚[p-(1—4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃 葡萄糖],其更常被称为壳聚糖。
由于壳聚^唐基质12的特殊性质，牙垫组件10能够在血'液、或 体液或水分存在的情况下黏着于牙槽内的组织。该牙垫组件10的 存在可止血、封闭和/或稳定拔牙位置，同时建立有利于愈合期过程 中在伤口处形成并保持血凝块的条件。
图4A示出了4戈表性牙垫组件10在l吏用前的状态。牙齿》真充垫 状组件10的大小、形状和"i殳置可根据其预期用途而变化，这包括
考虑待治疗位置的局部解剖和形态以及患者的年龄/状态(例如成 年人或儿童)。垫状《且件10可以为直线的、伸长的、正方形、圓 形、椭圓形、或者是其复合或复杂组合。理想地，垫状组件10的
形状、大小和_没置可以在<吏用过禾呈中或4吏用前通过切割、弯曲或
塑形而具体形成并适合于应用位置的局部解剖和形态。图4B示出 了一个或多个相同或不同所需形状、大小和^殳置的牙垫组件10可 从较大的源垫状组件11切割而成。
图3A和3B示出了垫状组件10在拔牙后开i丈牙槽内的应用。 应该理解，垫状组4牛10可以才艮寺居口月空内^f寺治疗组织^立置或周围解 剖结构的局部解剖和形态而以多种方式进4亍定形、确定大小和i殳 置。所治疗的靶治疗位置可包括在牙科手术操作过程期间例如拔 牙过程中切割或改变或以其他方式受影响的组织。垫状组件10还 可以;故成形、确定大小并"i殳置以适应其他类型的牙科手术才喿作， 例如牙骨逸手术、或牙周手术、或正畸治疗、或正颌手术、或活才企、 或牙龈手术、骨手术、或刮牙术或根面平整术、或牙周病维护、 或全部上颌骨或下颌骨托牙、或者全部或部分托牙调整、或4乇牙 换底或重衬、或软组织手术取出、或骨手术取出或安装咬合矫形 装置或护牙合器或咬合调整、或涉及到颌骨修复的口腔手术、或 骨生长或骨生长促进、或影响口腔内组织、口腔内解剖结构或牙 槽(颌)骨的任<可其他手术才乘作或介入。还可由于意外引起口腔 内组织或结构或牙槽(颌)骨损伤或创伤而需要应用牙垫组4牛10。
由垫状组件10治疗的位置可包括由手术^f义器或者创伤或损伤 或者由于在手术或牙科操作过程中放入金属丝、肘钉、扣钉、或 缝线、或者由裂伤、或创伤、或刺伤、或烧伤、或骨折、或^^齐压 伤引起的动脉和/或静脉出血。可将牙垫组件10确定大小且i殳置成 当将其插入或置入时，与口腔内或者邻近解剖结构上或其附近任
何类型的纟且织^皮坏、创伤或损伤相配合。
无论原因是什么，垫状组件10的基质12的性质可用来减轻出 血、液体渗出或漏液或其他形式的液体丢失，同时也促进愈合。
理想地，由于基质12的性质，该牙垫组件IO还可在口腔内的 组织治疗位置或其周围形成抗细菌和/或抗樣i生物和/或抗病毒的 保护性屏障。
由于壳聚糖基质12的特殊性能，牙垫组件10还可指示用于经 历牙科才喿作或口腔内组织有创伤的个体，其具有不同类型的出血 或凝血疾患例如血友病、或特发性血小板减少性紫癜(ITP)(其 本身引起牙龈出血)。壳聚糖基质12的存在吸引红细胞膜，其一 旦接触则融合于壳聚糖基质12。凝血块可非常迅速地形成而无需 通常凝血戶斤需的)疑血蛋白(clotting protein )。即^f吏是未患有出血或 凝血疾患的个体，壳聚糖基质12的存在可不依赖于凝血级联过程 (clotting cascade)而力口速该凝血过禾呈。因ot匕，该基质12可与4元 凝血剂/血液稀释剂如肝素、氯p比格雷(PlavixTM)、阿司匹林、双 嘧达莫(潘生丁)等联合应用，且效力并无损失。
在口腔内牙科操作或偶然创伤的过程中或之后使用牙垫组件 时，牙垫组件IO还可提供局部应用平台，用于以控释方式将一种 或多种治疗性药物递送入血流中。该治疗性药物可合并入亲7jc性 聚合物海绵状结构，例如在冷冻步骤之前或之后，并且在干火喿和 致密步艰《之前，如后面将要阐述的。可合并入亲水性聚合物海绵 状结构(例如壳聚糖基质12)的治疗性药物的实例包括但不限于 药物或药剂、干细力包、抗体、抗孩i生物制剂、抗病毒剂、力交原、 基因、DNA、以及其他治疗性试剂；止血剂如纤维素；生长因子； 骨形态发生蛋白(BMP);以及类似化合物。
壳聚糖基质12的有利性能包括黏着于机体内的粘膜表面例如 口腔内所衬粘膜表面。该特征使得可能将壳聚糖基质12并入用来 治疗粘膜表面的系统和装置中，其中壳聚糖基质12的黏着封闭特 征、和/或加速凝血属性、和/或抗孩i生物/抗病毒特征，如已阐述的，提供了优势。这些系统和方法可包括置于口腔内的缝线周围的牙 龈修复和封闭。
1.组织敷料M
组织#欠料基质12优选由^[氐才莫量(modulus)亲水聚合物基质而 形成，也就是说本来"未压缩的"组织敷料基质12，其已经通过随后 的致密过程而加密，下面将进行阐述。如前所述，组织H料基质12 可包括亲水聚合物形式，其优选包括非哺乳动物材料聚[p-(1—4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖]，其更常被称为壳聚糖。
优选地，选作基质12的壳聚糖具有至少约100kDa的重均分子 量，更优选至少约为150kDa。最优选地，壳聚糖具有至少约300kDa 的重均分子量。
理想地，在构成基质12时，将壳聚糖置入含酸溶液中，如谷 氨酸、乳酸、曱酸、盐酸和/或乙酸。其中，盐酸和乙酸是最优选的， 因为壳聚净唐乙酸盐和壳聚4唐氯化物盐(chitosan chloride salt)在血 液中能够抗溶解，而壳聚糖乳酸盐和壳聚糖谷氨酸盐则不能抗溶 解。较大分子量(Mw)的阴离子破坏壳聚糖盐的准晶结构，引起 该结构中的增塑岁丈应(挠性增强)。不希望;l也，它们造成这些專交大 Mw的阴离子盐在血液中迅速溶解。
基质12的一种优选形式包括密度低于0.035 g/cm3的"未压缩 的"乙酸壳聚糖基质12，其通过乙酸壳聚糖溶液的冷冻和低压冻干 而形成，其随后通过压缩而致密化到从0.6至0.25 g/cm3的密度， 其中最优选密度为约0.20g/cm3。壳聚糖基质12还可以以压缩的亲 水性海绵状结构为特征。致密化的壳聚糖基质12表现出上述的^人 为是所需要的全部特征。其还具有特定的结构和机械的优点，其在 使用过程中为该基质^是供坚韧性和持久性，如将在下文更详细阐述的。
壳聚糖基质12表现出强有力、可渗透、高特异性表面区i^， 带正电荷的表面。该带正电荷表面形成了对红细胞的高反应性表面 和血小板相互作用。红细胞膜带负电荷，且其净皮吸引至该壳聚^唐基 质12。细胞膜一旦接触即融合于壳聚糖基质12。凝血块可非常迅 速地形成，避免对凝血蛋白的即时需要(其为凝血通常所需)。因 此，壳聚4唐基质12对于正常和抗凝血个体以及患凝血疾患如血友 病的人均是有效的。壳聚糖基质12还结合细菌、内毒素和樣i生物， 一旦"l妄触即可杀死细菌、孩i生物和/或病毒剂。
壳聚糖基质12的结构、组成、生产、以及其他技术特征的进 一步细节将在下文阐述。
2.药袋
如图5A和5B所示，理想地，壳聚糖基质12—以预设大小的 (presized)牙垫组件10的形式或以较大的源牙垫组件11 (预设大 小的牙垫组件10可从其切割而来)的形式一在使用前真空包装于 密闭热封衬有薄片(foil-lined)的药袋16中，水含量较低，优选 5%水分或更少。随后，牙垫组件10或源组4牛11最纟冬通过4吏用y射 线照射在药袋16内消毒。如图5B所示，源牙垫组件ll(较小的垫 组件10可从其切割并确定大小)还可在4吏用前于无菌条件下真空 包装于药袋16中。
将药袋16i殳置为可由护理师在〗吏用当时撕开。药袋16可沿一 端撕开4妄触组织#1料垫状组件10。-抓住药袋16的相对边缘并^立开 而暴露组织敷料垫状组件10以备使用。
3.处理牙垫《且件
一旦从药袋16中取出(见图6)，牙垫组件10即可凝着于耙组 织位置。它无需应用前处理以促进l占附。例如，无需撕去保护材料 以暴露粘合表面供使用。粘合表面在原位形成，因为一旦与血液、 液体或水分接触，壳聚糖基质12本身即表现出强有力的粘合特征。 牙垫组件10无需在打开该药袋16后立即用于輩巴位置。
如图7所示，牙垫组件10可现场定形并改造以符合耙位置的 局部解剖和形态，靶位置在图示的具体实施方式
中是拔牙后的牙 槽。医师可获得反映拔牙区域中的牙齿大小和间隔的牙印模，并利 用该印才莫辅助确定牙垫组件10的大小和形状。牙垫组件10可有意 识地塑造成多种形状，例如塑造成圓柱形或杯形，以最佳符合治疗 4立置的特歹木局部解剖和形态。如前所述(见图4B), —个或多个牙 垫组件10可从较大的源组件11就地切割并定形。
图8示出了壳聚糖牙垫组件10被放置在与靶治疗位置联合的 位置，輩巴位置在图示的具体实施方式
中是拔牙位置。如图8所示， 将牙垫组件10置入并压进牙槽中(例如，用手或利用4聂子13)，其 中壳聚糖基质12直接抵靠活动性出血的位置或其他需要粘合的位 置，因此可直接加压于出血组织(还可参见图9)。理想地，如图9 所示，将垫組件10定形、确定大小并i殳置，乂人而4吏垫组件10的一 部分从剩余牙齿之间的牙槽伸出，并利用相对牙齿而将其保持于恰 当^f立置。理想》也， 一旦应用于需要粘合的4立置，护理师应该避免重 新定位牙垫组件10。
理想地，如图9所示，施强压约2分钟，以允许壳聚糖基质12 的天然粘合活性逐渐形成。以这种方式，由朝向拔牙位置的相对牙 齿4呆留的几乎全部压缩力通过垫纽J牛10的几乎全部质量而4专递。 壳聚糖基质12的粘合强度将随着施加压力的持续(直至约5分钟)
而增加。在该时间过程中(如图9中箭头所示)，斗黄^争牙垫组件10 所平均施加的压力将提供更均一的黏着和伤口密封。如果需要，压 力可在纱布ft布的举lt助下施加。患者还可通过向下卩交而施加并^f呆持 压力。
由于牙槽内形成血凝块，垫组件10的壳聚4唐基质12的确更易 吸收血液。壳聚糖基质12的粘合强度将其粘合于牙槽内的组织， 因此垫组件10的机械性能施加直接压力。此外，壳聚糖基质12的 存在吸收红细胞膜，其一旦4妄触即融合于壳聚糖基质12。凝血块可 非常迅速地形成，而不^f又仅依赖于血液凝固通常所需的凝血蛋白。 壳聚糖基质12的存在可不依赖于凝血级:f关过程而加速凝结过程。 另外，壳聚糖基质12的存在可提供抗细菌和/或抗纟效生物和/或抗病 毒保护效应。在牙科应用中，利用壳聚糖基质12止血作用可在约1 分钟内出现，相比于利用传统棉花填充物和成巻或折叠的纱布垫则 需要约7分钟。
如前所述，牙垫组件10可现场撕开或切开，以符合拔牙位置 的大小。4交小的片状垫组件10还可现场切开而确定大小，并安装 和恭附于其他已经》文入的片状组件，以最4妄近治疗位置的局部解剖 和形态。
理想地，为了预防疼痛并促进迅速愈合，可在愈合过程中将牙 垫组件10定位于牙槽内。牙槽内的壳聚糖基质12的存在可才是供有 利于保留凝血块(从而避免干槽症)以及一般的愈合过程的环境， 在该过程中，新骨和牙龈组织长入拔牙留下的间隙内。壳聚4唐基质 12的物理存在一理想地，壳聚糖基质在其生产过程中特殊致密化以 抗溶解一作为骨覆盖性止痛药和生理性支架，以实现(conduction) 正常槽骨愈合过程中的成纤维细胞长出、血管形成和拔牙位置的重 新骨化。致密化的壳聚糖基质12的增强物理性能进一步由壳聚糖
基质12的粘合强度、其凝血过程的自促作用以及其抗细菌/抗微生 物/抗病毒性能而增强。
如前所述，垫纽J牛10可结合药剂或者生理性或药理性试剂， 其在才几体局部或全身发挥作用，例如酶、有才几催化剂、核酶、金属 有机化合物、蛋白、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗体、核酸、甾体分 子、抗生素、抗真菌药、细胞因子、用于组织和/或骨骼的生长因子、 爿碳水化合物、疏油剂、脂质、细胞外基质和/或单个组分、哺乳动物 细月包、千细月包、基因工禾呈细月包、药物和治疗剂。垫组4牛10 4是供物 理上稳定的、生物相容性、和非细力包毒性环境，促进迅速而无痛的 恢复期。
理想地，取出垫组件10，如有指征则在48小时的使用期内替 换。垫组件10可撕下，且通常将与在单个完整的敷料内的该治疗 位置分开。在某些情况下，可保留残存的壳聚糖凝月交，并且该凝月交 可利用生理盐水或水洗涤而除去，如有需要也可利用纱布#丈并+轻柔 擦除。
壳聚糖在机体内是可生物降解的，并分解为葡糖胺， 一种良性 物质。而且，在最终4奮复期还应努力/人伤口处去除壳聚糖的所有部 分。
II.牙垫组件的生产
现在将阐述用于制造组织#1津+垫组件10的理想方法。该方法 在图10A至10H中以图解的方式示出。当然应该^人i口、到，还可以 采用其他方法。
1.壳,溶液的制备
用来制备壳聚糖溶液(在图10步骤A中命名为CS)的壳聚糖 优选具有的去乙酰化(脱乙酰作用)的相对程度(fractional degree ) 大于0.78但小于0.97。最优选地，壳聚糖具有的去乙酰化的相对程 度大于0.85但小于0.95。优选地，选作加工成基质的壳聚糖在25 。C时在1% (w/w)乙酸(AA)的1% (w/w)溶液中利用轴LVI在 30rpm时具有一个粘度，该粘度为约100厘泊至约2000厘泊。更优 选的，壳聚糖在25。C时在1% (w/w)乙酸(AA)的1% (w/w)溶 液中利用轴LVI在30rpm时具有一个粘度，该粘度为约125厘泊至 约1000厘泊。最优选地，壳聚糖在25。C时在l%(w/w)乙酸(AA) 的1% (w/w)溶液中利用轴LVI在30rpm时具有一个粘度，该粘 度为约400厘泊至约800厘泊。
有利地，壳聚糖溶液CS可在25。C时通过将水加入固态壳聚糖 薄片或粉末中并通过搅动、搅拌或摇动将固体分散于该液体中(见 图10步艰《A)而制备。 一旦将壳聚^f唐分散于该液体中，即加入酸 性组分并通过分散进行混合，以引起壳聚糖固体的溶解。溶解速率 将依赖于溶液的温度、壳聚糖的分子量以及搅动水平。优选地，在 具有搅拌叶片的闭合槽型反应器或闭合的旋转式容器中实施溶解 步骤。这确保壳聚糖的均质溶解而没有积存在该容器的侧壁上的高 粘性残留物。优选地，壳聚糖溶液的百分比(w/w)为壳聚糖高于 0.5%且低于2.7%。更优选地，壳聚糖溶液的百分比(w/w)为壳聚 糖高于1%且低于2.3%。最优选地，壳聚糖溶液的百分比为壳聚糖 高于1.5%且低于2.1%。优选地，所采用的酸是乙酸。优选将乙酸 加入该溶液中以实现乙酸溶液百分比(w/w )为高于0.8%且低于4%。 更优选;也，爿夸乙酸加入该溶液中以实现乙酸溶液百分比(w/w)为 高于1.5% ( w/w)且低于2.5%。
壳聚糖基质12的结构或形状生成步骤通常从溶液进行，且可 采用诸如冷冻(引起相分离)、非溶剂才莫挤出(生成细丝)、电纺丝
(生成细丝)、利用非溶剂的相转化和沉淀(其通常用来生成透析 膜和滤膜)或将溶液涂布于预先形成的海绵样或针织产品上等技术 而实J见。在冷冻的情况中，通过冷冻可形成两个或多个分离相(通 常水冷冻成冰，而壳聚糖生物材料则演变为分离的固相)，需要另
一个步骤除去已冷冻的溶剂(通常是冰)，乂人而生成壳聚糖基质12
而不^5皮坏该冷冻结构。这可通过冷冻-干燥和/或冷冻替代步骤而实
现。通过非针织性纺织过程，细丝可形成非4f"织性海绵才羊网孔。可 替代地，通过传统纺丝和编织过程，细丝可生成黏结织物(felted weave )。其他可用来生产生物材4牛海绵样产品的过程包4舌溶解已加 入的来自固态壳聚糖基质12的致孔剂或将来自所述基质的材料钻 孔。
2，将含水壳m^t溶皿气
优选地(见图10步骤B )，将壳聚糖生物材料溶液CS脱去一 般大气的气体。典型地，脱气是从该壳聚糖生物材料溶液CS充分 除去残留气体，乂人而在进行随后的冷冻4喿作时，该气体不会逸出而 在患者伤口处的敷料产品内形成不需要的大空间或较大的积存气 泡。脱气步艰《可以通过加热壳聚4唐生物初4+ (通常以卩容液CS的形 式)，随后对其施加真空而进4亍。例如，脱气可通过将壳聚4唐溶液 加热至约45°C,随后立即施以约500mTorr的真空约5分钟，同时 搅动该溶液。
在一个具体实施方式
中，在最初脱气后，可一夸某些气体加回该 溶液中至受控分压。这种气体将包括但不限于氩气、氮气和氦气。 该步骤的优点在于含这些气体分压的溶液一旦冷冻即形成微孔。随 后，微孔随着冰的前进而穿过海绵状物。这形成了一个非常确定且 受控的通道，可辅助海绵状物的孔的相互连接。
3.冷冻含水壳,溶液 接下来(见图IO步骤C),壳聚糖生物材冲牛一至此其通常处于酸溶液中且已脱气，如上所述一经历冷冻步骤。优选通过冷却在模 具内7 义载的壳聚糖生物材料溶液并将该溶液的温度从室温降至低 于凝固点的最终温度而进行冷冻。更优选地，该冷冻步骤在平板速 冻机上进行，从而通过平板冷却表面失热而在模具内的壳聚糖溶液 中引入温度梯度。优选地，这种平板冷却表面与模具是良好地热接 触的。优选地，在于平板速冻机表面接触之前，该壳聚糖溶液和模 具的温度接近室温。在引入模具+溶液之前，优选该平板速冻机表面温度不高于-10°c 。优选模具+溶液的热质量低于该平板速冻机支架+热传递液体的热质量。优选模具由(但不限于)金属元素，例 如铁、镍、银、铜、铝、铝合金、钛、钛合金、钒、钼、金、铑、 4巴、铂和/或其组合而形成。 一莫具还可涂布薄的惰性金属涂层例如4太、4各、鴒、確凡、4臬、钼、金和柏，以确〗呆与壳聚4唐溶液的酸组分以及 该壳聚糖盐基质不发生反应。热绝缘的涂层或元件可与该金属模具 耳关合应用，以控制才莫具内的热传递。优选地，该才莫具表面不与冷冻 的壳聚糖溶液结合。该模具的内表面优选涂布有薄的、永久结合的、 氟化的释放涂层，其由聚四氟乙烯(Teflon )、氟化乙烯聚合物(FEP) 或其他氟化的聚合材料而形成。尽管优选已涂布的金属模具，薄壁 塑料模具也可用作承载溶液的方便替代品。这种塑料模具将包括但 不限于通过注射成型、加工或热成型由聚氯乙烯、聚苯乙烯、丙烯 腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚脂、聚酰胺、聚氨基曱酸酯和聚烯烃 制备。金属模具结合局部放置热绝缘元件的一个优势在于它们还为 改善对该冷冻海绵状物内的热流及结构的控制4是供才几会。对热流控 制的改善是由于模具内热传导和热绝缘元件配置之间较大的热传 导差异。以这种方式冷冻该壳聚糖溶液(形成一种冷冻的壳聚糖溶液， 在图10步骤C中命名为FCS),使得能够制备垫组件产品的优选结 构。
平板冷冻的温度影响最终壳聚糖基质12的结构和机械性能，
该平板冷冻温度优选不高于约-10。C，更优选不高于约-20。C，最优选 不高于约-30。C。在-10。C冷冻时，未压缩壳聚4唐基质12的结构非常 开》丈且在开》文的海绵状结构中均是垂直的。在-25。C冷冻时，未压缩 壳聚糖基质12的结构较为闭合，但仍是垂直的。在-40。C冷冻时， 未压缩壳聚糖基质12的结构是闭合且不垂直的。壳聚糖基质12反 而包含更加强化且互相啮合的结构。已观察到当采用较低的冷冻温 度时，壳聚糖基质12的粘着/粘合封闭性能改善。约-40。C的冷冻温 度形成的壳聚糖基质12结构具有优良的粘着/粘合性能。
在冷冻步骤的过程中，温度可以在预定的时间段内降低。例如， 壳聚糖生物材冲牛溶液的冷冻温度可通过平板冷却应用乂人室温降至 -45°C,平^反冷却应用为在约-0.4。C/mm至约-0.8。C/mm之间的恒定温 度冷却坡度，持续约90分钟至约160分钟的周期。
4.冷冻干燥壳,/冰M
理想地，冷冻的壳聚糖/冰基质(FCS)经历/人该冷冻材料的间 隙内除去水(见图10步驶《D)。可不石皮坏冷冻壳聚4唐生物材并牛FCS 的结构完整性而完成该水分去除步驶《。可不产生液相而完成该步 骤，而液相可石皮坏最终壳聚糖基质12的结构排列。因此，冷冻壳 聚糖生物材料FCS中的水将从固态冷冻相转化为气相(升华)而不 形成过渡的液相。在大大低于该冷冻壳聚糖生物材料的温度下，升 华的气体在真空冷凝器室内积存为冰。
优选执行该去除水步骤的方式是通过冷冻-干燥或冻干法。冷冻 的壳聚糖生物材料FCS的冷冻-干燥可通过进一步冷却该冷冻的壳 聚糖生物材料而实现。通常随后施以真空。接下来，可逐步加热该 真空冷冻的壳聚糖材料。 更具体地，该冷冻的壳聚糖生物材料可经历后续的冷冻，优选在约-15。C,更优选在约-25。C，以及最优选在约-45。C，优选周期至 少约1小时，更优选至少约2小时，最优选至少约3小时。该步骤 之后可通过冷凝器冷却至低于约-45X:的温度，更优选约-60。C,以及 最优选约-85。C。随后以优选至多约100mTorr,更优选至多约 150mTorr，以及最^尤选至少约200mTorr的量施以真空。该真空冷 冻的壳聚糖材料可优选在约-25。C加热，更优选在约-15。C,以及最优 选在约-l(TC,优选至少约l小时的时间，更优选至少约5小时，以 及最优选至少约10小时。进一步的;令冻干燥，维持真空压力4妄近于200mTorr,在支架温 度约20。C时进行，更优选约15t:,以及最优选约10'C，优选至少约 36小时的时间，更^尤选至少约42小时，以及最〗尤选至少约48小时。
5.壳，基质的致密化致密化之前的壳聚糖基质(密度接近0.03g/cm3)将称为"未压 缩的壳聚糖基质"。该未压缩的基质在中止出血时并不是理想的， 因为其在血液中迅速溶解，且机械性能较差。因此，最好对该壳聚 糖生物材^+进^f于压缩(见图10步骤E)。利用热压盘垂直于亲水性 基质聚合物表面的压缩负荷可用来压缩该干燥的"未压缩的"壳聚糖 基质12,以减小该基质的厚度并增加其密度。该压缩步骤，有时简 称为"致密化"，显著增加了壳聚糖基质12的黏着强度、粘合强度以 及溶解抵抗性。适当冷冻并以大于阈密度(接近0. lg/cm3)压缩的 壳聚^f唐基质12在37。C的流动血液中不易溶解。优选该压缩温度不〗氏于约60°C，更优选不^氏于约75。C且不高于 约85°C。
致密化后，基质12的密度在该基质12的基面("活性面")(即 暴露于纟且织的表面)可以不同于该基质12的顶面。例如，在典型 的基质12中，其中在活性面测得的平均密度为(或接近)最优选 密度值0.2 g/cm3,而在顶面测得的平均密度可显著较低，例如为0.05 g/cm3。如本文所述，所需要的致密化基质12的密度范围倾向存在 于基质12的活性侧面或其附近， 一旦发生，该处暴露于血液、液 体或水分。
接下来，优选通过在烤箱内加热壳聚糖基质12而预处理致密 的壳聚糖基质，优选加热直至约75。C的温度，更优选加热直至80。C 的温度，以及最伊乙选加热有利;也直至约85。C的温度(图16步-腺F)。 预先准备通常进4于直至约0.25小时的时间，优选直至约0.35小时， 更优选直至约0.45小时，以及最优选直至约0.50小时。这种预处 理步骤用一个很小的代价即对于损失20-30%粘合性能的溶解抵抗 性提供了进一 步的显著改善。
6. 置入药袋中
随后，可将组织ft料垫组件10以预先切割过的大小或作为源 牙垫组件11包装于药袋16中(见图16步骤F)。理想地，该药袋 16用惰性气体例如氩或氮气而净化、抽真空并热封。药袋16用来 在较长时间(至少24个月)内保持内容物无菌，且在相同的时间 段内还提供对水分和大气渗入的极高屏障。
7. 灭菌
装袋后，理想地，将该加工过的组织Jt料垫组件10经历灭菌 步-骤(见图10步,《G)。组织l^f牛垫组件IO可通过多种方法灭菌。 例如优选方法是通过照射，如通过Y射线照射，其可进一步增强伤 口敷料的血液溶解抵抗性、抗张性能以及翻着性能。照射可在至少
约5kGy的水平进4于，更fil选至少约10kGy，以及最4尤选至少约 15kGy。
8.改善顺应性和挠性
已经阐述并推荐在安排损伤位置的耙向治疗之前将牙垫组件 10弯曲和/或塑形。在亲水性聚合物海绵状结构中，其中垫组件IO 仅是一个实例，该结构的挠性和顺应性越强，则其越能抵抗撕裂和 断裂，因为该结构可制成符合靶治疗位置的形状并实现该海绵状结 构与下面(通常)不规则损伤表面的对合。对扭斤裂和断裂的抵抗性 是一个优势，因为其保持伤口封闭及止血效力。
顺应性和挠性改善可通过在生产过程中或之后对^f壬何亲7jC性
聚合物海绵状结构进行机械处理而实现，而不损失有益特征即对溶 解4氐抗力的坚韧性和持久性。
存在几种方式，其中可在生产过程中或之后实现这种积4成处 理；例如(i )通过利用滚动、弯曲、扭动、转动、振动、探通、 压缩、延伸、摇动和揉捏使亲水性聚合物海绵状结构的下部结构受 控微断裂；(ii )利用热压技术，在80。C时使特定亲水性聚合物海绵 状结构内受控宏^L变形(macro-texturing )(通过形成深浮雕结构)； (iii)在海绵状结构制备的冷冻步骤过程中，通过进入特定的亲水 性聚合物海绵状结构中的垂直通道的可控形成，或可##代地，在压 缩(致密化)步骤的过程中通过海绵状结构穿孔而机械性地获得。
可执行以改善顺应性和挠性的机械处理的进一步细节在2004 年12月23日提交、序列号为11/020,365的共同待决的美国专利申 请中示出，题目为"从诸如壳聚糖的亲水性聚合物海绵状结构形成 的组织熟3牛组件、系统和方法"，其通过引用结合于此。
in.可替代的
具体实施例方式
牙垫组件10可以多种可替代的形式而提供。
例如，如图11A和11B中所示，垫组件64可包4舌纺织或无纺 的网状材料片66,其包围于组织敷料基质12的层之间。组织敷料 基质12浸透片66。组织敷料片状组件64的大小、形状、和结构可 冲艮据其预期用途而变化。该片状垫组件64可以为直线形、伸长的、 正方形、圆形、椭圓形、或其复合或复杂组合。优选组织敷料片状 组件64 4交薄(相比于该垫组件10 )，厚度在约0.5mm至1.5mm之 间的范围内。该片状组件64的薄层强化结构的优选形式包括壳聚 糖基质12或海绵状物，典型的壳聚糖基质密度为0.10至0.20g/cm3， 通过可吸收性绷带厚边如棉纱布而强化，得到的绷带厚度为1.5mm 或更小。片66可包括纺织或无纺的网状材坤牛，乂人例如纤维素源性 材料如纱布棉网状物而形成。该片状组件64可利用压力适应在伤 口位置中的亲水性聚合物海绵状结构(例如壳聚糖基质12 )的分层、 压紧和/或滚动一即"填料，，(如图IIC所示)，以进一步强化整体结构 而^l氐抗动脉和静脉出血。通过该片状结构以自身进行填充，如图11C 所示，浸入该厚边中的血液与亲水聚合物(如壳聚糖)的相互作用 提供了高度粘合性、不可溶且高度顺应性的填塞形式。
该片状组件64的进一步细节可在2004年12月23日提交、序 列号为11/020,365的共同未决的美国专利申请中找到，题目为"从 诸如壳聚糖的亲水性聚合物海绵状结构形成的组织敷料组件、系统 和方法"，其通过引用结合于此。
IV.结论
已证明亲水性聚合物海绵状结构如壳聚糖基质12可轻易进4亍 改造，以7使不同大小和结构的熟:料或平台一以牙垫形式、以片状形 式或以其他顺应性形式与涉及口腔的牙科操作或创伤相配合。
因此，很显然，本发明的上述具体实施方式
^f又是为了说明其原 理而非限制性的。而本发明的范围将由所附的权利要求包括其等价 物的范围确定。
权利要求
1.一种亲水性聚合物海绵状结构，其被成形、确定尺寸并设置成用于使置入后与口腔内的组织或骨骼或者邻近的解剖结构相配合。
2. 根据权利要求1所述的结构，其中，所述亲水性聚合物海绵状 结构包括壳聚糖生物材料。
3. 根据权利要求1所述的结构，其中，所述亲水性聚合物海绵状 结构在使用前已通过压缩而致密化到0.6 g/cn^至0.1 g/cn^之 间的密度。
4. 一种方法，包括置入亲水性聚合物海绵状结构，使其与口腔内 的组织或骨骼或者邻近的解剖结构相配合。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述亲水性聚合物海绵状 结构包括壳聚糖生物材料。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述亲水性聚合物海绵状 结构在4吏用前已通过压缩而致密化到0.6 g/cm3至0.1 g/cm3t 间的密度。
7. 根据权利要求4所述的方法，其中，将所述亲水性聚合物海绵 状结构置入拔牙后的牙槽内。
8. —种包括实施手术操作的方法，所述手术操作包括拔牙、或牙 骨it手术、或牙周手术、或正畸治疗、或正颌手术、或活;险、或 牙龈手术、骨手术、刮牙术或根面平整术、牙周维护、全部上 颌骨或下颌骨4毛牙、或者全部或部分4毛牙调整、或4毛牙换底或重衬、或软组织手术取出、或骨骼的手术取出、或安装咬合矫 形装置或护牙合器或咬合调整、或涉及到颌骨修复的口腔手 术、或骨生长或骨生长促进、或影响口腔内组织、口腔内解剖 结构或牙槽(颌)骨的任何其他手术操作或介入中的至少 一种， 并且通过所述手术操作将亲水性聚合物海绵状结构置入而与 受影响的组织或骨骼相配合。
9. 一种包括治疗口腔内组织或牙槽(颌)骨由于意外所引起的所 述组织或骨骼的损伤或创伤并且置入亲水性聚合物海绵状结 构/人而与所述纟且织或骨骼相配合的方法。
10. 根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述亲水性聚合物海 绵状结构包括壳聚糖生物材料。
11. 根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述亲水性聚合物海 绵状结构在4吏用前已通过压缩而致密化到0.6 g/cm3至0.1 g/cm3之间的密度。
全文摘要
本发明提供了一种由亲水性聚合物海绵状结构例如致密化壳聚糖生物材料构成的牙科敷料组件。
文档编号A61L15/42GK101340872SQ200680047919
公开日2009年1月7日 申请日期2006年8月2日 优先权日2005年10月28日
发明者威廉·D·布洛克, 斯塔奇·安·麦克亚当斯, 肯顿·W·格雷戈里, 西蒙·J·麦卡锡 申请人:赫姆孔医疗技术公司