一种载药的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种嵌段聚合物及其胶束的制备方法，W及其治疗肿瘤方面疾病的 应用，属于化学领域。
【背景技术】
[0002] 聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性 嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的"核-壳" 结构。聚合物胶束可W显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中， 可W降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应 巧nhanced化rme油ilityandRetentionEffect，EPR效应）达到肿瘤组织被动勒1向的目 的。
[0003] 聚合物胶束常见载体为通用的线性两亲性嵌段聚合物，亲水段材料通常由聚乙二 醇（Polyeth}deneglycol,阳G)W及其衍生物、聚氧化乙締（polyeth}deneoxide,阳0)、聚 乙締化咯烧酬（Polyvinylpyrrolidone,PVP)等组成，而疏水段材料通常由聚醋或者聚酸 组成，例如：聚丙交醋任〇1}^1曰。1:1(16，口1^\)、聚己内醋、聚乙醇酸任〇17邑17。〇1;[0曰(^(1，口6八） 等。其中聚乙二醇聚丙交醋（PEG-PLA)是一种常见的聚合物嵌段聚合物，可W与药物结合 后进行体内给药。
[0004] 为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织祀向性，就要求载体能够 在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然 而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药物 便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运（Journalof ControlledRelease164(2012) :108-114)。出现运一情况的主要原因是嵌段高分子中的 疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从胶 束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动祀向作用，核 屯、的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。 阳0化]因此如何提高疏水链段和药物分子之间的作用力，成为开发新的载药胶束聚合物 的新课题。
[0006] 针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了 一种新型两亲性嵌合聚合物，该聚合物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二 醇（PEG)或甲氧基聚乙二醇（mPEG)，运两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降 解性，而疏水段则需用聚丙交醋，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或 mPEG-PLA的末端径基上引入巧甲氧幾基（Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围 非常大，因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共辆作用，并将药物分子 牢牢的限制于胶束的"核中"不易溶出，得到一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统， 可W提高药物的肿瘤组织的祀向性。
【发明内容】
[0007] 根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与药物 之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高药物对于病灶区的 祀向性。
[0008] 基于上述目的，本发明提供了一种两亲性嵌段聚合物，所述两亲性嵌段聚合物 包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量 300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交醋，疏水性链W6-巧 甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交醋的 重量比例范围为0.1-30 : 1。
[0009] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交醋的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有 差异。
[0010] 本发明优选了亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量 300-5000的聚丙交醋及其聚合物；进一步优选了，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙 二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交醋及其聚合物；再进一步优选了，亲水链为分子 量1000-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量500-3000的聚丙交醋及其聚合物；再进 一步优选了，亲水链为分子量1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量1000-2000的 聚丙交醋及其聚合物；最优选，亲水链为分子量1500-2500的甲氧基聚乙二醇，聚丙交醋为 1200-1500。为获得更为稳定优质的聚合物，进一步优选聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙 交醋的重量比例范围为0.5-10 : 1。
[0011] 其中疏水性链W6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸进行封端。
[0012] 本发明选用具有良好生物相容性和降解性的高分子，在体内不会累积和残留，具 有高生物安全性。mPEG-PLA末尾段径基W上述基团改性封端后，疏水性大大提高，降低形成 胶束的临界胶束浓度，稳定性显著提高。此外Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此 能够与含有苯环、双键等基团的药物形成很强的共辆作用，依此高分子制备的载药胶束中 药物分子被牢牢的限制于胶束的核中不易溶出，从而得到一种体内外具有高度稳定性的胶 束载药系统。提高胶束的稳定性可W延长药物在血液中的循环时间，从而利用EPR效应提 高肿瘤组织的祀向性。
[0013] 因此本发明的上述两亲性聚合物能够有效的解决了聚合物疏水链与药物相互作 用力弱，载药系统稳定性差的技术难题。
[0014] 本发明还提供了一种含有所述两亲性嵌合聚合物的载药系统，载药系统由治疗有 效量的抗肿瘤药物、聚合物和/或药学上可接受的药学辅料组成。
[0015] 本发明的载药系统，完全可W直接由聚合物和药物组成，能够达到本发明的有益 效果；但优选在载药系统中加入药学辅料，得到的载药系统更方面更优。
[0016] 在本发明的实施例中，所述聚合物的载药系统，其由聚合物和抗肿瘤药物组成，该 聚合物的载药量为0. 5% -20%，当其载药量为0. 5% -20%时，相当于抗肿瘤药物与聚合物 的重量比为1 : 4-1000;在本发明的优选实施例中，该聚合物的载药量一般为1%-20%， 优选1% -15%，更优选3% -10%。
[0017] 在本发明的另一优选实施例中，所述的载药系统，还包括药学上可接受的药学辅 料；即，该载药系统由抗肿瘤药物、聚合物和药学上可接受的药学辅料组成，抗肿瘤药物与 聚合物的重量比为1 : 4-1000,抗肿瘤药物与药学辅料的重量比为1 : 0.5-30。
[0018] 上述由抗肿瘤药物、聚合物和药学上可接受的药学辅料组成的载药系统，所述的 抗肿瘤药物与聚合物的重量比为1 : 4-1000,相当于聚合物载肿瘤药物的量（本发明所述 的载药量）为0. 5% -20%，优选1% -20%，更优选1% -15%，最优选3% -10%。
[0019] 其中抗肿瘤药物可W是紫杉醇、多西他赛、卡己他赛、甲氨蝶岭、5-氣尿喀晚、环憐 酷胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、化柔比星、伊沙匹隆、氣维司群、棚替佐米、卡非佐米、喜 树碱类、姜黄素及其衍生物、青葛素及其衍生物、葛甲酸等等。将运些药物与共聚体和药学 辅料混合制备成制剂，其中冻干胶束成为目前最优的给药形式。因此所述药学辅料可W为 冻干赋形剂，所述冻干赋形剂可W是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、薦糖、海藻糖、果糖、葡 萄糖、海藻酸钢或者明胶的一种或多种组合。
[0020] 优选地，该载药系统由抗肿瘤药物、聚合物和/或药学上可接受的药学辅料组 成，抗肿瘤药物与聚合物的重量比为1 : 4-1000,抗肿瘤药物与药学辅料的重量比为 1 : 0. 5-30。
[0021] 本发明还提供了一种两亲性嵌合聚合物的制备方法，包括W下步骤： 阳0巧 （1)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，