专利名称：治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗皮肤创伤的外用制剂，特别是关于一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂。
背景技术：
慢性皮肤顽固性溃疡是一种常见的疾病，是由多种原因引起的皮肤及皮下组织或粘膜局限性的缺损，常伴有不同程度的感染。由于病程较长，创面营养不良，顽固性溃疡要想达到自然愈合很困难。在我国的14岁～64岁人群中，男性慢性皮肤溃疡发病率为9.2％，女性为6.6％。糖尿病患者并发的皮肤溃疡是一种较顽固的慢性溃疡，伴有组织坏死和局部感染，发病机制复杂，主要发病因素包括血管病变导致局部缺血缺氧；周围神经病变导致足部保护性感觉减弱或缺损，局部对压力等机械性刺激不敏感；多次反复刺激；合并感染等。在美国，所有因糖尿病而住院的病人中糖尿病皮肤溃疡的发生率为20％，治疗的支出可高达3.2亿美元。放射损伤所致的皮肤溃疡系因局部组织受到放射线的照射，受伤组织细胞的酶和染色体功能发生障碍，局部血管内膜发生炎性变化，管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，出现血供障碍，因而愈合能力差，创面迁延不愈。各种顽固性皮肤溃疡均有不同程度的细胞变性、坏死和组织缺损，通常伴有不同程度的感染。目前临床上多采用抗生素、锌剂，维生素等药物治疗，虽然对部分浅表性溃疡有一定作用，但对那些顽固性深度溃疡仍束手无策。顽固性皮肤溃疡迁延不愈不仅从肉体和精神上给患者带来了痛苦，也给社会和家庭带来了沉重的经济负担。胰岛素系分子量为56kD的酸性蛋白质，具有多种生理功能。近年来发现，胰岛素在体外能促进或维持细胞的增殖与分化，在体内是一种生长调节因子，具有促进皮肤创伤愈合作用。可溶性银盐在抑菌、杀菌和促进组织再生和修复方面具有显著作用。磺胺嘧啶银、庆大霉素等抗菌药物已广泛应用于控制皮肤细菌感染。表皮生长因子能促进表皮细胞生长繁殖，加速受伤表皮细胞的修复。然而任何一种药物的单独使用，其疗效不够理想，临床应用范围有限。
发明内容
本发明目的在于研制一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，它可安全、有效治疗各种原因导致的感染的、迁延不愈的顽固性皮肤溃疡。
本发明的技术方案是，提供一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是它主要由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素500-5000u/1000g、表皮生长因子0.001-0.01g/1000g、抗菌药物5-20g/1000g、其它是辅料。
所述的胰岛素是人型胰岛素或牛型胰岛素或猪型胰岛素。
所述的抗菌药物是磺胺嘧啶银或庆大霉素。
所述的辅料是硬脂酸、羊毛脂、白凡士林、羟苯乙酯、三乙醇胺、甘油和蒸馏水。
所述制剂由下述重量的制剂有效成分组成人型胰岛素5000u、表皮生长因子0.050g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g左右、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
所述制剂由下述重量的制剂有效成分组成牛型胰岛素2000u、表皮生长因子0.005g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
所述制剂由下述重量的制剂有效成分组成牛型胰岛素500u、表皮生长因子0.010g、庆大霉素10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
所述制剂由下述重量的制剂有效成分组成人型胰岛素1000u、表皮生长因子0.005g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
所述制剂由下述重量的制剂有效成分组成人型胰岛素1000u、表皮生长因子0.005g、庆大霉素20g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
所述制剂的配制方法是油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子和磺胺嘧啶银或庆大霉素，充分搅拌、研磨均匀，即得；按药品分装，4℃保存。
这种组合中各种组分的功效如下(1)胰岛素可调节物质代谢作用，促进蛋白质的合成，抑制其分解；抑制炎症因子并促进抗炎因子的合成与释放，从而产生抗炎作用；还可促进修复细胞增殖、分化及胶原沉积作用，促进皮肤创面愈合。(2)表皮生长因子与上皮细胞受体结合后，将信息传递入细胞内，从而促进DNA复制和细胞增殖，增加新生儿齿、骨和肝脏等器官生长，还可促进神经细胞、上皮细胞增殖，从而加速创伤愈合。(3)庆大霉素、磺胺嘧啶有较强的广谱抑菌作用，银盐具有良好的弥散性和渗透性，对微生物有非特异性杀伤作用，可以有效控制感染，并具有较强收敛作用，可减少创面渗出。(4)慢性顽固性皮肤溃疡通常伴有慢性炎症改变、上皮细胞增殖不良以及细菌感染等抑制皮肤愈合的病理改变。单一药物治疗很难达到改善上述多种病理状态的目的，因此必须进行多种药物的联合应用。(5)实施例1中三乙醇胺、硬脂酸、甘油、羊毛脂、白凡士林、均为辅料基质成分，三乙醇胺与部分硬脂酸生成的胺皂作为O/W型乳化剂，甘油为保湿剂，硬脂酸部分为生成胺皂乳化剂的原料，其余为油相成分，作为润滑剂、增稠剂；羊毛脂为油相成分，调节稠度与吸水性；白凡士林为油相成分；羟苯乙酯为防腐剂；蒸馏水为水相。
本组合充分发挥三种主要成分的临床疗效，增强了疗效，又增加了临床适应症。
基于上述药物的药理学作用，本发明以这三种原料药物为主要成分，提出了治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂。可以配制成乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、贴膜剂等剂型。
本发明治疗难治性皮肤溃疡的优点为1、促进肉芽组织和上皮细胞生长。
2、具有抑菌杀菌效果，可有效预防和控制溃疡面的感染。
3、收敛作用强，渗出少，加速愈合。
4、安全，未发现过敏反应和皮肤刺激性反应。
本药物可局部应用治疗糖尿病皮肤并发症，血管痉挛栓赛性皮肤溃疡和褥疮等难治性溃疡，以及各种原因导致的皮肤外伤(如烧伤、烫伤、冻伤、火器伤、切割伤等)。
可局部应用治疗核武器、放射病皮肤溃疡、化学毒剂、生物武器造成的皮肤溃疡。
可局部应用治疗其他久治不愈的皮肤破损或溃疡。
可局部应用治疗伴有大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等致病细菌，以及真菌感染的皮损或溃疡。
它可局部应用治疗提高皮肤组织修复质量。
下面结合实施例附图对本发明做进一步说明。
图1是大鼠皮肤损伤后第10天各组动物伤口愈合情况对照图。
图中A是单纯损伤组创面；B是基质对照组创面；C是本发明治疗组创面。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
组合物的配方实施例1由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(人型胰岛素) (5000u)表皮生长因子(5mg)磺胺嘧啶银 (10g)三乙醇胺(20g)硬脂酸 (100g)甘油(50g)羊毛脂 (20g)白凡士林(150g)羟苯乙酯(1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子和磺胺嘧啶银，充分搅拌、研磨均匀，即得。按药品分装，4℃保存。
本实施例还可为凝胶剂、气雾剂、膜剂。
实施例2由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(牛型胰岛素) (2000u)表皮生长因子(5mg)磺胺嘧啶银 (10g)三乙醇胺(20g)
硬脂酸(100g)甘油 (50g)羊毛脂(20g)白凡士林 (150g)羟苯乙酯 (1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌。待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子和磺胺嘧啶银，充分搅拌、研磨均匀，即得。按药品分装，4℃保存。
本药物特别适合局部应用治疗治疗糖尿病皮肤并发症，血管痉挛栓赛性皮肤溃疡和褥疮等难治性溃疡，以及各种原因导致的皮肤外伤(如烧伤、烫伤、冻伤、火器伤、切割伤等)。
实施例3由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(牛型胰岛素) (500u)表皮生长因子(10mg)庆大霉素(10g)三乙醇胺(20g)硬脂酸 (100g)甘油(50g)羊毛脂 (20g)白凡士林(150g)羟苯乙酯(1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子或庆大霉素，充分搅拌、研磨均匀，即得。按药品分装，4℃保存。
本实施例特别适合局部应用治疗核武器、放射病皮肤溃疡、化学毒剂、生物武器造成的皮肤溃疡。
实施例4由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(人型胰岛素) (1000u)表皮生长因子(5mg)磺胺嘧啶银 (10g)三乙醇胺(20g)硬脂酸 (100g)甘油(50g)羊毛脂 (20g)白凡士林(150g)羟苯乙酯(1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子和磺胺嘧啶银，充分搅拌、研磨均匀，即得；按药品分装，4℃保存。
本实施例特别适合局部应用治疗其他久治不愈的皮肤破损或溃疡。
实施例5由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(人型胰岛素) (1000u)表皮生长因子(5mg)庆大霉素(20g)三乙醇胺(20g)硬脂酸 (100g)甘油(50g)羊毛脂 (20g)白凡士林(150g)羟苯乙酯(1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子或庆大霉素，充分搅拌、研磨均匀，即得；按药品分装，4℃保存。
本实施例特别适合局部治疗伴有大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等致病细菌，以及真菌感染的皮损或溃疡。
施例6由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素(猪型胰岛素) (2000u)表皮生长因子(1mg)庆大霉素(5g)三乙醇胺(20g)硬脂酸 (100g)甘油(50g)羊毛脂 (20g)白凡士林(150g)羟苯乙酯(1g)蒸馏水加至1000g配制方法油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子或庆大霉素，充分搅拌、研磨均匀即得；按药品分装，4℃保存。
它可局部应用治疗提高皮肤组织修复质量。
2、药效学评价(1)动物模型建立及实验分组SPF级SD大鼠40只，体重0.20-0.25kg，雌雄各半，购自第四军医大学实验动物中心。实验前1周实验室喂养，实验当日禁食，3％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔内注射麻醉，以5％硫化钠在大鼠背部净毛，面积9cm×8cm，然后用特制致伤器(打孔器)在背中部脊柱两侧旁开1.5cm，共切割2个圆形溃疡，直径1.5cm，面积2.54cm2，深至皮下，止血后备用。随机将溃疡分为3组损伤组、基质对照组、胰岛素治疗组、表皮生长因子治疗组、复方乳膏剂治疗组。
(2)用药方法损伤组动物不予治疗。两治疗组均予造模后第二天开始用药，将药物均匀单层涂于相应溃疡面(相当于药品0.5g)，用无菌凡士林油纱及纱布包扎，单笼喂养，每日换药1次，至伤后14天。
(3)评价指标①血糖测定随机抽取其中的20只大鼠，于首次涂用药物前30min及治疗后1、2、3、5、7h取大鼠尾静脉血，用便携型血糖仪检测血糖浓度。
②检测溃疡面积于伤后第10天溃疡面照相。
③病理学检查于伤后第14天取溃疡面皮肤及皮下，固定后HE染色。
(4)结果治疗后1-7h，各组大鼠血糖无显著改变。伤后7天，治疗组溃疡面肉芽组织生长较旺盛，愈合速度明显快于基质对照组，部分创面肉芽组织突出，毛细血管扩张，且数量明显多于基质对照组，表皮层钉脚数量多，分化良好，多见梭形、多角形等功能活跃的成纤维细胞，粘连蛋白和IV型胶原数量亦多于基质对照组；伤后14天，治疗组已基本愈合，创面皮肤结构比较完整、上皮化较厚，而对照组溃疡面仍未完全愈合，皮肤结构不完整、上皮化较薄见图1。图中A是单纯损伤组创面；B是基质对照组创面；C是本发明治疗组创面。
损伤组动物伤口愈合时间为19.0±2.3天，基质对照组动物伤口愈合时间为18.1±3.3天，胰岛素治疗组动物伤口愈合时间为15.5±1.3天，表皮生长因子治疗组动物伤口愈合时间为14.3±2.6天，复方乳膏治疗组动物伤口愈合时间为12.2±1.5天。这些结果表明治疗组对溃疡创面有促愈合作用，而其基质对创面无促愈合作用，但基质对溃疡面保持的湿润环境可能有利于创面愈合。同时也本发明尤其适用于组织缺损较大而需肉芽组织填充的创面，提高皮肤组织修复质量见图1。
上述结果表明，本发明具有对大鼠皮肤溃疡促愈合作用，疗效优于单独使用胰岛素或表皮生长因子。
3安全性评价(1)皮肤刺激性试验①实验方法与结果取豚鼠12只，体重242±31.3g，随机分为完整皮肤和破损皮肤两组，每组6只；将豚鼠背部脊柱两侧被毛脱掉，脱毛面积约为体表面积10％(约40cm2)，完整皮肤即为皮肤完好无破损、红斑，而破损皮肤即采用无菌针头划破皮肤形成“#”造成损伤；试验采用同体左右侧自身对比，左侧脱毛区涂受试物1g，右侧涂基质作为对照，用纱布包裹、固定。给药24h后用温水去除残留药液，去除受试物后1、24、48、72h观察涂抹部位，未发现红斑、水肿、结痂、坏死等现象(见表1)，其自主活动、行为活动、饮食及二便未发现异常。继续喂养观察1个月，动物生长良好，毛色光滑。
表1.用药不同时间后豚鼠皮肤刺激反应分值(n＝6)。
②试验结论受试药物涂抹于豚鼠背部皮肤(完好及破损区)，未发现红斑、水肿、皮肤隆起等不良反应，结果提示本发明制剂对完整及破损皮肤均无刺激反应。
(2)皮肤致敏试验①实验方法与结果取豚鼠30只，体重256±26.3g，随机分为2、4-二硝基氯代苯阳性对照组、基质对照组和给药组三组，将豚鼠背部脊柱两侧被毛脱掉，脱毛面积约为体表面积10％(约40cm2)。将受试物0.2g和1％致敏浓度的2、4-二硝基氯代苯0.2ml涂抹在动物左侧脱毛区，用油布覆盖，纱布包裹、固定，持续6h，d7和d14天重复致敏两次，共计三次。于末次给药致敏后d14，将受试物0.2g和0.1％激发浓度的2、4-二硝基氯代苯0.2ml涂抹在动物右侧脱毛区，持续6h后去掉受试物，即刻观察各组豚鼠的过敏反应情况，然后于24、36、48、72h再次观察过敏反应情况，并记录过敏反应症状及死亡情况，根据《西药新药指导原则》，按表记录各时间过敏反应分值。
结果显示，给予2、4-二硝基氯代苯致敏的豚鼠背部皮肤涂抹区出现红斑、水肿等症状；基质对照组和给药组豚鼠背部涂抹区无红斑、水肿、皮肤隆起或咳嗽、哮喘、站立不稳等全身过敏反应症状。
②试验结论本发明制剂对豚鼠皮肤无致敏性反应。
总结上述实验观察结果，本发明具有促进皮肤溃疡愈合的作用，应用期间对血糖无明显影响，也未发现局部皮肤刺激性和过敏反应。本发明局部应用有效、安全。
权利要求
1.治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是它主要由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素500-5000u/1000g、表皮生长因子0.001-0.01g/1000g、抗菌药物5-20g/1000g、其它是辅料。
2.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的有效成分组成是胰岛素5000u、表皮生长因子0.005g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g左右、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
3.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的有效成分组成是胰岛素2000u、表皮生长因子0.005g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
4.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的有效成分组成是胰岛素500u、表皮生长因子0.010g、庆大霉素10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
5.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的有效成分组成是胰岛素1000u、表皮生长因子0.005g、磺胺嘧啶银10g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
6.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的有效成分组成是胰岛素1000u、表皮生长因子0.005g、庆大霉素20g、三乙醇胺20g、硬脂酸100g、甘油50g、羊毛脂20g、白凡士林150g、羟苯乙酯1g、蒸馏水加至1000g。
7.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述的胰岛素是人型胰岛素、牛型胰岛素或猪型胰岛素。
8.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述的抗菌药物是磺胺嘧啶银、庆大霉素。
9.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述的辅料是硬脂酸、羊毛脂、白凡士林、羟苯乙酯、三乙醇胺、甘油和蒸馏水。
10.根据权利要求1所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是所述制剂的配制方法是油相为硬脂酸、羊毛脂、白凡士林和羟苯乙酯；水相为三乙醇胺、甘油和水；将水相和油相分别搅拌加热至70-80℃，再将油相缓慢加入水相中，同时充分搅拌；待温度降至40℃以下，加入胰岛素、表皮生长因子和磺胺嘧啶银或庆大霉素，充分搅拌、研磨均匀，即得；按药品分装，4℃保存。
全文摘要
本发明涉及治疗皮肤创伤的外用制剂，特别是关于一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用制剂，其特征是它主要由下述重量的制剂有效成分组成胰岛素500－5000u/1000g、表皮生长因子0.001－0.01g/1000g、抗菌药物5－20g/1000g、其它是辅料。它可安全、有效治疗各种原因导致的感染的、迁延不愈的顽固性皮肤溃疡。
文档编号A61K31/7028GK101053657SQ20071001782
公开日2007年10月17日 申请日期2007年5月10日 优先权日2007年5月10日
发明者罗晓星, 王志鹏, 薛小燕, 贾敏 申请人:中国人民解放军第四军医大学