专利名称：：一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液的处方及生产工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液的处方及生产工艺，属于医药
技术领域：
。二
背景技术：
：脑血管疾病逐渐成为威胁人类生命健康的"头号杀手"，随着老年人口比例的增高，痴呆发病率亦逐年增高。在我国脑血管性痴呆占痴呆病之首位，临床常见，治疗方法与药物不少，但疗效并不理想。近几年的科学研究结果表明，"氢化麦角碱"为老年性痴呆和大脑组织病变引起的认知障碍者提供了肯定的疗效。甲磺酸双氢麦角毒碱由等量的甲磺酸双氢麦角考宁、甲磺酸双氢麦角汀和甲磺酸双氢麦角隐亭[甲磺酸双氢-a-麦角隐亭甲磺酸双氢-0-麦角隐亭(2:1)]所组成，首先用于周围血管病及高血压的治疗，几年后用于脑血管障碍及脑功能减退性疾病的治疗。近年，科学家还发现它可改善脑血液循环，有很好的脑代谢促进作用。动物试验表明甲磺酸双氢麦角毒碱能改变脑的神经传递，有资料表明它对多巴胺和5-羟色胺受体有激动效应，对a-肾上腺素受体有阻断效应，从而改善受损害的脑代谢功能，并缩短脑循环时间。.目前国内市场甲磺酸双氢麦角毒碱注射液多为进口产品，如斯托芬，临床应用表明该药安全有效，具有fe高的临床应用价值，故国内生产该药可缓解紧张的市场供求。三
发明内容本发明目的在于提供一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液，用甲磺酸双氢麦角毒碱作主药，其溶解性良好，但稳定性较差，加入适量的稳定剂制成。'本发明针对甲磺酸双氢麦角毒碱的理化性质，提供了其注射液的处方及生产工艺，确保其质量。本发明所涉及的注射液处方由主药甲磺酸双氢麦角毒碱、稳定剂和pH值调节剂组成。经发明人多次试验，本发明在熔封前充氮15分钟，制成的注射液稳定性较好。发明人进行了一系列的工艺试验研究，证明本发明的处方和生产工艺可行l.稳定剂的选择采用不同浓度的甘油和乙醇进行试验，对样品经过IO(TC流通蒸汽灭菌30分钟后检测相关指标，结果见表1。表1稳定剂的'选择试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表1看出，制取的样品经过灭菌后性状没有变化，有关物质也符合规定，单纯加入5%甘油或5%乙醇的样品灭菌后甲磺酸双氢麦角毒碱含量稍有下降，但仍符合要求，加入3%甘油和2%乙醇的样品灭菌后甲磺酸双氢麦角毒碱含量基本没有变化。故确定本品的最佳稳定剂为3%甘油和2%乙醇。.2.灭菌条件的考查试验将所制样品分别于105'C热压灭菌30分钟，IO(TC流通蒸汽灭菌30分钟，以及IO(TC流通蒸汽灭菌15分钟，考察各项指标的变化。试验结果经过灭菌后性状变化不大，有关物质均符合规定。经105-C热压灭菌30分钟后，甲磺酸双氢麦角毒碱含量稍有下降；经IO(TC流通蒸汽灭菌30分钟，以及IO(TC流通蒸汽灭菌15分钟后含量变化不大。考虑灭菌有效性及实际生产的需要，确定本品灭菌条件为IO(TC流通蒸汽灭菌30分钟。3.pH值范围的选择设计本品pH值考察点为3.8、4.1、4.4进行试验筛选，结果见表2。表2pH值范围的选择试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2看出，在pH值3.84.4的范围内，经灭菌后的样品均为无色的澄明液体，灭菌前后PH值变化不大，甲磺酸双氢麦角毒碱含量与有关物质的变化也不明显。故可确定本品的pH值范围为3.84.4。4.药用炭用量的选择试验采用0.01%(g/ml)的药甩炭进行吸附处理，与不加药用炭的进行比较。试验结果0.01%(g/ml)的药用炭对本品主药吸附比较大，不加药用炭制得的样品澄明度合格，热原也符合规定。故确定本品的制备过程中不加药用炭。综合上述的处方和工艺试验研究结果，本发明可由如下的生产工艺制备，但不能理解为本发明仅有如下的生产工艺-1.将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压缩空气吹干安瓿瓶残留水，进烘箱250。C烘干15分钟，冷却备用。2.量取处方量的稳定剂，注射用水加至处方量的80%，加入处方量的甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，调pH值为3.94.2，补加注射用水至全量后用0.8to的微孔滤膜过滤。3.测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22Wri的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。4.分装于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。由上述生产工艺可看出本发明制备过程简便，下述试验例用于进一步说明本发明生产工艺可行和质量稳定，但不限于所列举的试验例试验例1灭菌工艺验证流通蒸汽灭菌就是指在不密闭的容器内，用流通蒸汽加热进行灭菌的方法。灭菌时间一般为3060分钟，但是由于流通蒸汽最高温度只能达到100。C，不能杀死芽孢。小容量的注射剂在严格控制灭菌前产品微生物污染的前提下，可以采用流通蒸汽灭菌，一般15ml的注射剂可以采用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，1020ml的注射剂可以采用流通蒸汽100。C灭菌45分钟。本品装量为lml，在经过0.22Wn滤膜过滤处理后，采用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟。为确定本品灭菌工艺的可行性及合理性，我们设计了几次试验进行考查。分别制备样品，经过流通蒸汽IQ(TC灭菌和115。C热压灭菌分别处理，均连续试验3次，灭菌后的样品进行全检，考査灭菌条件对于本品的影响。在灭菌处理时我们发现，灭菌操作过程比较顺利，没有异常现象。在灭菌结束进行检漏时发现，经过115i:灭菌30分钟后有较多的爆瓶现象(每批300400支左右)，经过分析比较，是由于本品的处方中使用了含有乙醇的溶媒。灭菌后对样品进行了全检，包括最冷点在内每批各取两点进行检验，结果发现，在经过两种条件灭菌后，本品的各项指标均符合质量标准要求。但是经过115'C灭菌30分钟后本品的有关物质较IO(TC流通蒸汽30分钟灭菌处理有明显的升高，说明本品对于高温条件的稳定性较差，并不适合采用热压灭菌。最后确定本品的灭菌方法为流通蒸汽灭菌。试验例2加速、长期试验试验条件①加速试验置温度40。C土2X:、相对湿度75%±5%调温调湿箱中，定期取样测定各项指标，结果见表3;②长期试验置温度25T:土2。C、相对湿度60%±10%调温调湿箱中，定期取样测定各项指标，结果见表4。表3甲磺酸双氢麦角毒碱注射液加速试验结果批号时间(月)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4甲磺酸双氢麦角毒碱注射液长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3和表4看出，本品在4(TC士2。C、昍75%±5%条件下试验6个月，以及在25。C士2。C、朋60%±10%条件下试验18个月，有关的各项指标均未见明显变化。试验例3配伍试验取本品样品2份(每份5支)，分别加至5%葡萄糖注射液100ml和0.9%氯化钠注射液100ml中，振摇均匀后放置，于第Oh、lh、2h、4h、6h、8h取样检测各项指标，考察本品与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍的稳定性，结果见表5和表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表5和表6看出，本品分别与5%葡萄糖注射液及0.9%氯化钠注射液配伍，在8小时内各项考察指标均未见明显变化，故确定本品与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍在8小时内稳定。具体实施例方式实施例1处方甲磺酸双氢麦角毒碱.0.3g甘坤50ml醋酸盐缓冲液(pH3.6)适量注射用水加至1000ml共制得'1000支生产工艺将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压縮空气吹干安瓿瓶残留水，进烘箱25(TC烘干15分钟，冷却备用。量取50ml甘油，注射用水加至800ml，加入经精密称定的0.3g甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，用pH值为3.6的醋酸盐缓冲液调pH值为3.94.2，补加注射用水至1000ml后用0.8陶的微孔滤膜过滤，测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22陶的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。分装于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。灯检，包装。实施例2'处方甲磺酸双氢麦角毒碱0.3g乙醇50ml醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.6)适量注射用水加至1000ml共制得1000支生产工艺将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压縮空气吹干安瓿瓶残留水，进烘箱25(TC烘干15分钟，冷却备用。量取50ml乙l,注射用水加至800ml，加入经精密称定的0.3g甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，用PH值为3.6的醋酸-醋酸钠缓冲液调PH值为3.94.2，补加注射用水至1000ml后用0.8Mm的微孔滤膜过滤，测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。分装于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。灯检，包装。实施例3处方:甘油乙醇醋酸盐缓冲液(pH3.6)注射用水0.3g30ml20ml适量加至1000ml共制得1000支.生产工艺将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压縮空气吹干fe瓿瓶残留水，进烘箱25(TC烘干15分钟，冷却备用。量取30ml甘油和20ml乙醇，注射用水加至800ml,加入经精密称定的0.3g甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，用pH值为3.6的醋酸盐缓冲液调pH值为3.94.2，补加注射用水至1000ml后用0.8Mm的微孔滤膜过滤，测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22陶的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。分装于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。灯检，包装。实施例4处方:甘油乙醇甲酸钠缓冲液(pH3.3)注射用水0.3g20ml30ml加至1000ml共制得1000支生产工艺将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压缩空气吹干安瓿瓶残留水，进烘箱25(TC烘干15分钟，冷却备用。量取20ml甘油和30ml乙醇，注射用水加至800ml，加入经精密称定的0.3g甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，用pH值为3.3的甲酸钠缓冲液调pH值为3.94.2，补加注射用水至1000ml后用0.8陶的微孔滤膜过滤，测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。分装于安瓿瓶中，充氮熔封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟。灯检，包装。由以上的试验例和实施例可以看出，本发明生产工艺可行，操作简便，质量稳定，辅料易得，值得推广。权利要求1.一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液，其特征在于其处方由主药、稳定剂和pH值调节剂组成。2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于稳定剂可以是甘油、乙醇或者两者的混合物。3.如权利要求2所述，其特征在于最佳稳定剂为3%甘油和2%乙醇的混合物。4.如权利要求1所述的注射液，其特征在于pH值调节剂可以是醋酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液或者甲酸钠缓冲液。5.如权利要求1所述的注射液，其特征在于其pH值为3.84.4。6.如权利要求1所述的注射液，其特征在于生产过程的灭菌条件为IO(TC流通蒸汽灭菌30分钟。全文摘要本发明公开了一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液的处方和生产工艺，属于医药
技术领域：
。本发明所涉及的甲磺酸双氢麦角毒碱注射液处方由主药甲磺酸双氢麦角毒碱、稳定剂和pH值调节剂组成；生产工艺主要包括配液、过滤、灌装和灭菌四个步骤。并经灭菌工艺验证，加速、长期试验和配伍试验等试验例证实了本发明生产工艺可行，质量稳定。文档编号A61K31/48GK101347405SQ20071002919公开日2009年1月21日申请日期2007年7月17日优先权日2007年7月17日发明者王巍嵩申请人:广州名冠医药科技有限公司