替扎尼定或其衍生物的新用途的制作方法

专利名称：替扎尼定或其衍生物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及替扎尼定或其衍生物的新用途，具体地，是在治疗失眠中的用途，属医药领域。
背景技术：
失眠的定义通常是指各种原因引起的睡眠不足，睡眠的时间和质量不能达到正常睡眠要求或不能满足机体生理需求，并对白天各种功能产生不良影响而出现短期的一种症状。(慈书平、张希龙、杨宇、潘集阳、王实、刘军《睡眠与睡眠疾病》ISBN 7-80121-684-9北京军事医学科学出版社出版177-178页)按失眠发生的时间分类，失眠可分为开始性失眠(入睡困难性失眠、起始性失眠)；持续性失眠(反复易醒性失眠、间断性失眠)；早醒性失眠(睡眠早醒性失眠、终点失眠)；通宵不眠(整夜性失眠)。(《睡眠与睡眠疾病》慈书平、张希龙、杨宇、潘集阳、王实、刘军ISBN 7-80121-684-9北京军事医学科学出版社出版177-178)。其中，入睡困难是指入睡潜伏期(SL)即上床开始睡觉到进入睡眠状态开始的时间≥30分钟)(慈书平、张希龙、杨宇、潘集阳、王实、刘军《睡眠与睡眠疾病》ISBN 7-80121-684-9北京军事医学科学出版社出版180页)。
老年性失眠(老年期失眠或老年失眠症)的患者，深度睡眠(S3和S4期)减少，REM期也减少。目前现有药物如苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药，仅能延长S3、S4期，但均不能延长REM期。因此，治疗效果不佳。寻找合理的针对老年性失眠的药物是必需的。
根据睡眠过程中脑电波和生理活动的不同。整个睡眠周期分为觉醒-S1-S2-S3-S4-REM。S3-S4称为慢波睡眠(SWS)，REM期称为快波睡眠(PS)。慢波睡眠(SWS)能够使大脑细胞完全休息，使精力得到充分恢复；所有身体的机能活动下降，呼吸慢而平稳、心率、血压降低、新陈代谢减缓、表现副交感神经占优势；脑电波速度变慢，波幅变大；体温下降；生长激素分泌达到高峰；免疫物质产生最多。在睡眠最深的时候，脑子里分泌生长激素最多，促使儿童的骨骼生长、身体发育，所谓″一瞑大一寸″就是这个意思，长期睡眠不好的孩子长不高。生长激素对成年人的体力恢复起着重要作用，还能促进皮肤毛细血管的循环，使面部皮肤细胞新陈代谢加快，保持皮肤红润、有光泽，起到养颜的作用。在睡眠最深的时候，也是身体内免疫物质释放增多的时候，能提高免疫力，使身体防病，抗病及康复疾病的能力增强，睡眠不好的人小病不断，容易感冒。儿童的智力发育也需要睡眠，快波睡眠(PS)是促进婴幼儿神经系统发育和智力发育的重要睡眠阶段，痴呆儿童的快波睡眠时间比同龄的正常儿童要少，老年性痴呆病人快波睡眠明显减少。快波睡眠还可以帮助我们整合白天吸收到的资讯，强化记忆功能，并协调学习力，所以拥有良好的睡眠，才能拥有健康的身心并将学习力保持在最佳状态。在睡眠的全过程中，慢波睡眠时相和快波睡眠时相是不断相互转换的。成年人睡眠一开始进入慢波睡眠，又转入快波睡眠。在一夜睡眠中，可如此反复4～5次。越接近睡眠后期，快波睡眠越长。正常成人快波睡眠约占睡眠时间的20％～30％，儿童的要长一些。
目前治疗失眠及改善睡眠药物多为苯二氮卓类镇静催眠药(如安定)，此类药物主要通过与大脑内的γ-氨基丁酸(GABA)结合，刺激并激活GABA受体，加强GABA对神经系统的抑制作用，起到镇静催眠的作用，通过延长SWS睡眠和缩短潜伏期和PS睡眠起作用，这会引起睡眠结构的改变。现有的药物延长SWS睡眠和缩短潜伏期和PS睡眠起作用属于公知常识，详见金有豫.《药理学》.第五版.面向21世纪课程教材.103页。但理想的治疗睡眠障碍的药物是不应该引起睡眠结构改变的，而且服药后常会出现口干、流诞、鼻塞、便秘、视力模糊等副作用。同时由于长期用药会改变GABA的活性，停药易产生反跳性失眠，尤其长期服用还会产生成瘾性，国外流行病学调查发现，大多数患者服用安定超过4周后即产生了一定程度的药物依赖作用。
临床上主要用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药。前者为非选择性拮抗γ-氨基丁酸(GABA)A复合受体，有镇静、肌松和抗惊厥三重作用；通过改变睡眠结构延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；可伴日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；长期大量服用可产生耐药和依赖。与之相比，后者于20世纪80年代出现，主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等，其主要特征为①选择性拮抗(GABA)A复合受体，因此只有催眠作用而无镇静、肌松和抗惊厥作用；②不影响正常睡眠结构，并可改善患者的睡眠结构；③治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆不会产生失眠反弹和戒断综合征。唑吡坦等非苯二氮卓的催眠药物对睡眠结构的影响较少，基本不改变睡眠结构。
替扎尼定主要用于疼痛性痉挛、中枢性肌强直等止痛作用，其用法用量为用于疼痛性痉挛时口服2mg/次，每天3次。并根据年龄症状酌情增减。用于中枢性肌强直时应根据患者需要而做剂量调整。初始剂量不应超过6mg/天(分三次服用)，并可每隔半周或一周逐渐增加2-4mg通常12-24mg/天(分3-4次服用)的用量已可获得良好的疗效每天的总量不超过36mg(盐酸替扎尼定片说明书)。US2002165246公开了替扎尼定作为睡眠恢复剂A sleep restorativeagent使用，它是一种辅助用药，不是单独使用，而是和其他药物一起使用的，可以提高主药的治疗作用。A sleep restorative agent is co-administered to thesubject along with the therapeutic agent，whereby the efficacy of the therapeuticagent is increased。
目前尚无替扎尼定用于治疗失眠的相关报道，更没有针对替扎尼定治疗入睡困难性失眠及延长快波睡眠的相关报道。

发明内容
本发明的技术方案是提供了替扎尼定或其衍生物的新用途。本发明的另一技术方案是提供了含有替扎尼定或其衍生物的药物组合物。
本发明提供了替扎尼定或其衍生物在制备治疗失眠的药物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，结构式如下 其中R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
优选地，所述的药物是改善入睡困难的药物。
或者优选地，所述的药物是延长快波睡眠的药物。
本发明提供了一种治疗失眠的药物组合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的药剂是口服制剂，其中，每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计0.5～16mg。进一步地，所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计1～12mg。更进一步地，所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
本发明还提供了一种治疗改善入睡困难的药物组合物，它是由含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中，所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计0.5～16mg。进一步优选地，所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
本发明还提供了一种用于延长快波睡眠的药物组合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，其中，所述的药剂是口服制剂，其中，每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计0.5～16mg。
所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂等口服制剂。其中所述的每制剂单位是指每片、每粒胶囊、每1g颗粒剂、每1ml口服液、每1g丸剂等。
本发明采用替扎尼定或含有上述替扎尼定用量的衍生物，其中优选盐酸替扎尼定。从生物利用度的角度考虑，替扎尼定的盐酸盐的生物利用度较高。所以本发明优选盐酸替扎尼定。
实验中0.5mg和1mg虽有镇静催眠的作用，但是其疗效较弱，12mg和16mg的副作用较大(见盐酸替扎尼定片说明书)。所以本发明优选2mg、4mg、8mg。
本发明是关于替扎尼定或其衍生物不仅可以用来治疗失眠，而且对正常人体的睡眠模式也有显著的影响。
本发明替扎尼定或其衍生物的新用途，具有改善睡眠功能和治疗失眠的作用，该新的适应症具有下述优点1)替扎尼定或其衍生物可以使正常人和睡眠障碍的人较快地产生困倦感，缩短入睡时间，但不延长总睡眠时间。
2)正常人或患有失眠症的患者在睡眠前摄入替扎尼定或其衍生物后，醒时的精力恢复水平与未服药相比有显著提高。
3)替扎尼定或其衍生物与苯二氮卓类催眠药镇静催眠药相比，用于正常人体或入睡困难的患者，醒后无头晕眼花的感觉(一种“后续”影响)。
4)替扎尼定或其衍生物与常用的苯二氮卓类催眠药相比较，不会出现依赖性，不产生撤药反应，也不会对认知功能产生障碍。
5)正常人或患有失眠症的患者在睡眠前摄入替扎尼定或其衍生物后，不会增加总睡眠时间。
6)正常人或患有失眠症的患者在睡眠前摄入替扎尼定或其衍生物后，虽可改变睡眠结构，但并不产生任何不良反应。
通过上述睡眠试验研究，替扎尼定或其衍生物对小鼠自主活动有显著或明显的抑制作用，这说明替扎尼定或其衍生物有较好的镇静催眠作用，对中枢神经系统表现为明显的抑制作用；表现出明显协同阈下剂量或阈剂量戊巴比妥钠催眠的作用，并可明显缩短潜伏期；替扎尼定或其衍生物对正常和失眠动物均有较好促进睡眠的作用。也发现该药对大鼠睡眠既无累积作用，也无耐药效应，且在连续服药后突然停药未见动物出现反跳性兴奋，也无明显行为异常；对睡眠剥夺大鼠血清中乳酸、SOD、皮质醇和睾酮的试验还证明，它可对抗睡眠剥夺造成的低睾酮、高皮质醇、乳酸堆积及氧自由基增多状态，有利于机体在高强度应激时各项机能的恢复和加强。通过药效试验证明，在0.5～16mg/50kg低剂量条件下，治疗模型动物失眠过程中均有明显效果。在2～8mg/50kg剂量条件下，治疗模型动物失眠过程中也有明显效果，且能够明显缩短潜伏期，延长SWS(S3和S4)睡眠时间的同时延长PS睡眠时间。同时可用于延长快波睡眠，优化睡觉结构，尤其针对老年性失眠的患者，可达到预防老年性痴呆的间接作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 0.5g(1000粒胶囊或1000片)淀粉 200g微晶纤维素5g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与微晶纤维素混匀，制粒，压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。
实施例2 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 1g(1000粒丸剂)矫味剂1.5g蒸馏水500ml淀粉 80g糊精 20g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。
实施例3 本发明药物的制备替扎尼定 2g(1000粒胶囊或1000片)淀粉 80g微晶纤维素20g将替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，在与微晶纤维素混匀，制粒，压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。
实施例4 本发明药物的制备硫酸替扎尼定 2g(1000袋颗粒)糖粉 400g糊精 200g
可溶性淀粉400g矫味剂1g将硫酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例5 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 2g(1000粒丸剂)矫味剂3g蒸馏水1000ml淀粉 80g糊精 20g将盐酸替扎尼定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。
实施例6 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 4g(1000袋颗粒)糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉400g矫味剂1g将盐酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例7 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 8g(1000袋颗粒)糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉400g矫味剂1g将盐酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例8 本发明药物的制备盐酸替扎尼定 12g(1000袋颗粒)
糖粉 400g糊精 200g可溶性淀粉 400g矫味剂 3g将盐酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
实施例9 本发明药物的制备硝酸替扎尼定 16g(1000袋颗粒)糖粉 400g糊精 250g可溶性淀粉 410g矫味剂 3g将硝酸替扎尼定与糊精通过等量递增法混匀，再与其他辅料混匀，制粒即得。
以下通过药效学试验证明本发明的有效效果，实验中所用剂量均用临床人用剂量(以替扎尼定计)表示。
试验例1 盐酸替扎尼定协同阈下剂量戊巴比妥钠对小鼠的催眠作用取90只健康昆明种小鼠，随机分为9组，每组10只，雌雄各半。于上午8～11时，在安静、通风、室温26℃室内环境进行实验。按表1所示药物和剂量给药，30min后各鼠腹腔注射戊巴比妥钠38mg/kg(预实验测得能使90％～100％小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥钠的最大阈下剂量)，观察记录30min内各组入睡(以30min内翻正反射消失1min以上为入睡标准)动物数。
结果显示，0.5～16mg/50kg(以人临床用量计算)盐酸替扎尼定给药均有明显协同阈下剂量戊巴比妥钠催眠的作用(P＜0.05)。结果见表1。
表1 盐酸替扎尼定协同阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用

注*与空白对照组比较 P＜0.05；**与空白对照组比较 P＜0.01从表1可以看出，替扎尼定0.5～16mg/50kg均有一定的镇静催眠作用，且成量效关系。
以下实验均采用2mg/50kg、4mg/50kg、8mg/50kg(以替扎尼定的临床人用剂量计)的盐酸替扎尼定作为实验用药。
试验例2 盐酸替扎尼定对小鼠自发活动的影响清洁级昆明小鼠60只，体重18～22g，雄性，均分为6组。灌胃给药，给药前和给药后30、60和120min分别将小鼠置入YSD-5型药理生理多用仪活动记录盒中，稳定2min，测定3min内动物的活动次数。
表2 盐酸替扎尼定对小鼠自发活动的影响(x±s)

注*与空白对照组比较 P＜0.05结果显示各组在给药前自发活动次数无明显差别，给药后30分钟、60分钟、120分钟时空白组自发活动次数均大于其他组。并且替扎尼定显示出一定的剂量效应关系，即剂量越大，自发活动次数越少。各组均较给药前自发活动次数减少，包括空白组(空白组减少较少，考虑为小鼠适应自发活动箱所致)。
1、2、3、4、5、6组分别代表高剂量组(8mg/50kg)、中剂量组(4mg/50kg)、低剂量组(2mg/50kg)、安定组(10mg/50kg)、唑吡坦(10mg/50kg)组及空白组。
试验例3 盐酸替扎尼定协同阈剂量戊巴比妥钠对小鼠睡眠时间的影响清洁级昆明小鼠60只，体重18～22g，雄性，随机分为6组。于上午8～11时，在安静、通风、室温26℃室内环境进行实验。灌胃给药。给药30min后，各鼠ip戊巴比妥钠43mg/kg(通过预实验取得)，记录各鼠翻正反射消失时间(小鼠翻正反射消失达1min以上为入睡)及维持时间(翻正反射消失)。比较各组小鼠入睡潜伏期及延长翻正反射消失的持续时间。安定与唑吡坦按照相当于成人剂量10mg/50kg折算；低剂量组相当于其临床最小剂量2mg/50kg，中剂量为4mg/50kg，高剂量为8mg/50kg。入睡潜伏期为小鼠给药至翻正反射消失的时间，人入睡困难为入睡潜伏期大于30分钟，即为觉醒---S1的时期。可以用动物实验的小鼠给药至翻正反射消失的时间来表示。实验中入睡时间为小鼠翻正反射消失至再次出现的时间。
表3协同阈剂量戊巴比妥钠的催眠作用(x±s)

注*与空白对照组比较 P＜0.051、2、3、4、5、6组分别代表高剂量组、中剂量组、低剂量组、安定组、唑吡坦组及空白组。
结果显示各组间睡眠潜伏期、入睡时间高中低剂量组与安定组未见明显差异，但高于中剂量组、低剂量组及唑吡坦组、呈现一定的量效关系，并且各组均高于空白组。表明替扎尼定在2-8mg均能显著或明显协同阈剂量戊巴比妥钠催眠的作用，并且缩短潜伏期(P＜0.01～P＜0.05)。
替扎尼定治疗入睡困难优于以上两种药物的方面为苯二氮卓类和唑吡坦等虽也可改善入睡困难，但都不同程度地延长患者或正常人的睡眠时间(从入睡到觉醒的时间)(P＜0.05)，但替扎尼定虽可改善患者或正常人的入睡困难的症状，但不会延长睡眠时间(P＞0.05)，且醒后无困倦感。
试验例l-3为筛选镇静催眠药的常用方法(徐叔云《药理实验方法学》)。通过以上三个实验，可以证明替扎尼定具有镇静催眠作用，且明显优于目前临床常用的药物。
试验例4 替扎尼定或其衍生物对睡眠剥夺大鼠血清中乳酸、SOD、皮质醇和睾酮的影响采用小平台水环境法复制睡眠剥夺(SD)动物模型(站台直径为4.5cm)，对动物进行96小时连续快速动眼相睡眠剥夺(REMSD)。实验前动物分笼饲养，适应环境一周。自由饮食，室温保持22～24℃，持续日光照射，每天更换箱中的水；正常组分笼饲养，正常昼夜光照。选取健康大鼠60只，随机分为6组，8～9周龄，体重250±10g，每组10只，分别为正常对照组(不进行睡眠剥夺，每天灌胃蒸馏水10ml/kg)，模型组(造模，每天灌胃蒸馏水10ml/kg)，咖啡因组(咖啡因造模，36mg/50kg)。盐酸替扎尼定低剂量组(造模，盐酸替扎尼定灌胃2mg/50kg)，盐酸替扎尼定中剂量组(造模，盐酸替扎尼定灌胃4mg/50kg)，盐酸替扎尼定高剂量组(造模，盐酸替扎尼定灌胃8mg/50kg)。各组均灌胃给药。咖啡因、盐酸替扎尼定中剂量为健康成人日用量经体表面积法换算成小鼠剂量。
每日观察动物一般情况(毛发、神态、活动、食欲等)，记录并比较各组动物体重变化情况。实验结束后，所有动物于同一时间段内快速经腹主动脉抽取血标本，分离血清，低温冰箱保存待测。用放射免疫法检测动物血清中皮质醇、睾酮含量；用紫外分光光度法检测动物血清中乳酸含量及总SOD活性。
结果是小平台水环境法在进行SD的同时会伴随一定躯体应激，动物出现不同程度的体重下降、精神萎糜、进食减少、毛发杂乱、易激惹等反应(见表5)。睡眠剥夺0小时、96小时动物体重的组间差异见表5。由此可见，睡眠剥夺动物体重呈不同程度的下降，以模型组为甚，咖啡因组与之相当；盐酸替扎尼定高、中剂量组体重下降情况与空白组比较无统计学意义(P＞0.05)。
表4 各组动物一般情况的观察结果及描述(x±s)

表5 各组动物体重变化(x±s，n＝8)

注与正常对照组比较，△P＜0.05由下表可见，模型组动物的睾酮值显著降低(P＜0.01)，而盐酸替扎尼定组睾酮含量随剂量增加而呈上升趋势。模型组动物的皮质醇、乳酸值显著高于正常对照组(P＜0.05)，总SOD活性亦显著增高(P＜0.05)，而盐酸替扎尼定则可以抑制这种现象。
表6 血清皮质醇、睾酮、乳酸含量及总SOD活性变化(x±s，n＝8)


注与正常对照组比较，△P＜0.05上述药效学试验说明，本发明药物含有替扎尼定或其衍生物，用于改善睡眠和治疗失眠，不仅具有明显的镇静催眠作用，而且不会引起乳酸和SOD的变化，可将替扎尼定及其衍生物用于正常人体或入睡困难的患者，能够起到恢复精力，醒后无困倦感，无头晕眼花的感觉。
试验例5 本发明药物长期耐受性实验清洁级昆明小鼠体重18～22g，雄性，均分为6组。灌胃给药，每天1次。连续给药2周后。重复实验3步骤。比较各组之间的差异，观察各组小鼠耐受性出现的情况。
表7 长期耐受性实验(x±s)

注*与空白对照组比较 P＜0.05结果显示高中低剂量组的睡眠时间与空白组相比，无统计学差异(P＞0.05)。但安定和唑吡坦组与空白组相比可显著延长睡眠时间(P＜0.05)。1、2、3、4、5、6组分别代表高剂量组、中剂量组、低剂量组、安定组、唑吡坦组及空白组。
结果显示各组之间睡眠潜伏期与空白组均有显著差异(P＜0.05)。表明替扎尼定2-8mg能有效缩短入睡潜伏期。1、2、3、4、5、6组分别代表高剂量组、中剂量组、低剂量组、安定组、唑吡坦组及空白组。
试验例6 本发明药物调节家猫觉醒-睡眠周期实验实验中所述的慢波睡眠为S3和S4期，快波睡眠为REM期。
选用健康家猫18只，1～3岁大小，体重2～4kg，雌雄各半。随机分为3组，每组为6只，分别给予生理盐水和受试物。动物购进后适应饲养一周后进行手术，术后至少饲养一周再做实验。动物单笼存放，相邻关系固定。动物室保持自然光照，室温相对恒定；保持自然通风。投食时间和投食量相对固定。
实验采用RM-6000八导生理记录仪(日本光电)，以3％戊巴比妥钠(40m/kg)腹腔麻醉，暴露颅骨并打孔，分别在枕叶和颞叶放置电极记录脑电(EEG)；分离颈部肌肉放置电极记录肌电(EMG)；打开额窦，放置电极记录眼电(EOG)。将各电极导线和微型插座相连接，用自凝牙托水拌牙托粉固定在颅骨上。术后给青霉素肌注抗感梁。用屏蔽导线把微型插座与前置放大器输入端相连，前置放大器输出端与八导生理记录仪相连。为了避免昼夜节律对实验结果的影响，描记在每天10:00～16:00进行，在实验当天9:00给药。每次记录6小时，重复记录三次，取均值作为一个变量。每次给药后至少在三天以上进行下次实验。实验室保持安静，避免人员走动，保持每次实验时实验室光照强度变化不大。结果以均值±标准差(x±s)表示，采用给药组与对照组比较，用t检验处理。根据EOG、EEG、EMG的变化情况，以Rohtschaffen分析法为标准，分别计算W、SWS、PS的时间，TAS为总睡眠时间。
表8 对家猫睡眠-觉醒节律各期时间的影响(x±s，min)

注*与空白对照组比较 P＜0.05；**与空白对照组比较 P＜0.01。
结果显示，高剂量给药后动物均出现低头、伏卧、自发活动如走动、搔抓、进食、进水等明显减少。与空白对照组相比，EEG低频慢波相对增多，高频快波与低频慢波仍交替出现，但交替频率减少；EOG频率和幅度减慢。发现W时间显著缩短(P＜0.01)，SWS延长(P＜0.01)，PS延长(P＜0.05)，总睡眠期未见延长(P＞0.05)，但安定组和唑吡坦组可显著延长睡眠时间(P＜0.05)。结果见上表。
试验例7 本发明药物调节大鼠觉醒-睡眠周期实验实验中所述的慢波睡眠为S3和S4期，快波睡眠为REM期。
雄性SD大鼠32只。将大鼠分别置于圆柱形玻璃缸内单独饲养，活动不限，自由进食水。适应一周后，进行电极埋藏手术。大鼠在乌拉坦(1g/kg，ip.)麻醉下，于右侧额-顶颅骨上(AP-3，R2；AP+3，R2)钻孔(直径2mm)，在硬膜外(不穿透硬脑膜)置入两个直径2mm的圆片银电极，分别作为记录电极和参考电极。额骨正中(AP+5，R0)钻孔，安装接地电极。沿枕骨两侧将两个直径1mm的银柱状电极插入颈肌。将上述5个电极的导线分别焊接于固定在颅骨上的插销板上。术后一周进行实验。
实验时，将附有导线的插座与插销相连，记录皮层脑电和颈肌肌电。采用间断电流刺激法剥夺24小时睡眠。给药前1小时和给药后3小时(19:00-23:00，禁食水，室温22-26℃)记录皮层电图和肌电图。正常睡眠组、剥夺睡眠组，均进行生理盐水对照实验，分别以等容积生理盐水和药物灌胃。根据大鼠皮层电图和颈肌电图，分别记录觉醒(W)、慢波睡眠(SWS)和快波睡眠(PS)三个时相。
表9 替扎尼定对正常睡眠大鼠觉醒-睡眠周期的影响(x±s，min)

注与生理盐水比较*P＜0.05。
表10 替扎尼定对剥夺睡眠大鼠觉醒-睡眠周期的影响(x±s，min)

注与生理盐水比较*P＜0.05。
替扎尼定组正常睡眠大鼠总睡眠时间与灌胃生理盐水组比较，W时间显著减少(P＜0.05)，SWS时间显著延长(P＜0.05)，PS时间也显著延长(P＜0.05)。大鼠被剥夺睡眠24小时后，以替扎尼定灌胃其各时相与灌胃生理盐水自身前后比较，W时间明显减少(P＜0.05)，SWS时间显著延长(P＜0.05)，PS时间显著延长(P＜0.05)。
结论根据上述实验结果分析，提示替扎尼定有明显的镇静催眠作用，且有一定的量效关系，替扎尼定能明显缩短潜伏期，同时延长SWS和PS时间，优化睡眠结构，其中2mg、4mg和8mg均有明显效果。
综合上述试验可知1、快波睡眠可以帮助我们整合白天吸收到的资讯，强化记忆功能，并协调学习力，通过文献报道老年性痴呆的慢波睡眠及快波睡眠均减少(杨德森.基础精神医学。湖南科学技术出版社，1994，82～94)，因此常规的治疗失眠的药物不能达到治疗或预防老年性痴呆的目的，而本发明药物替扎尼定具有同时延长快波睡眠和延长慢波睡眠的作用，可以推知替扎尼定具有预防老年痴呆的作用。
2、大多数老年人，夜间睡眠时间减少，而且老年人的深度睡眠(S3和S4期)和快波睡眠也减少，75岁以后深度睡眠几乎完全消失，本发明的替扎尼定及其衍生物能够延长S3和S4期，同时延长快波睡眠，由此可以推知替扎尼定及其衍生物对老年性失眠有明显的预防和治疗作用。
上述两个药效学试验说明，本发明药物替扎尼定用于改善睡眠和治疗失眠，药效明确，副作用小。其针对延长快波睡眠，对本领域技术人员来说，是意料之外的，尤其针对老年睡眠障碍患者，药效更佳。
权利要求
1.替扎尼定或其衍生物在制备治疗失眠的药物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，结构式如下 其中R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是改善入睡困难的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是延长快波睡眠的药物。
4.一种治疗失眠的药物组合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，其中，所述的药剂是口服制剂，每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计0.5～16mg。
5.根据权利要求4所述的治疗失眠的药物组合物，其特征在于所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计1～12mg。
6.根据权利要求5所述的治疗失眠的药物组合物，其特征在于所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
7.一种改善入睡困难的药物组合物，它是由含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，其中，所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计1～12mg。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
9.一种用于延长快波睡眠的药物组合物，它是含有有效量的替扎尼定或其衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，其中，所述的药剂是口服制剂，每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计0.5～16mg。
10.根据权利要求9所述的延长快波睡眠的药物组合物，其特征在于所述的制剂中每制剂单位含有替扎尼定或其衍生物，以替扎尼定计2mg、4mg、8mg。
11.权利要求9所述的药物组合物在制备治疗老年性失眠的药物中的用途。
12.权利要求9所述的药物组合物在制备预防老年性痴呆的药物中的用途。
全文摘要
替扎尼定或其衍生物在制备治疗失眠的药物中的用途，其中，所述的替扎尼定或其衍生物，结构式如下右式(1)或右式(2)，其中R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。本发明还提供了替扎尼定或其衍生物在改善入睡困难、延长快波睡眠的药物中的用途。本发明还提供了治疗失眠、改善入睡困难或延长快波睡眠的药物组合物。通过药效试验证明，替扎尼定治疗失眠有明显效果，且能够明显缩短潜伏期，在延长SWS(S
文档编号A61K9/00GK101045051SQ20071009117
公开日2007年10月3日 申请日期2007年4月12日 优先权日2006年4月12日
发明者陈刚 申请人:四川科瑞德制药有限公司