专利名称：奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及奥美沙坦酯的固体分散体、及其制备方法和它在药物中的应用。
背景技术：
奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)，化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四氮唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯，分子结构式如下 奥美沙坦酯是一种新的血管紧张素II受体抑制剂，在体内水解形成活性酸型结构，通过阻止血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌放松，从而降低血压。
奥美沙坦酯是脂溶性化合物，不溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的不溶性，导致含有奥美沙坦酯普通制剂组合物其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，其生物利用度约26％，极大地影响了药物的吸收和利用，存利不利因素。
奥美沙坦酯作为药物的活性成份，当其制为口服药剂时，只有奥美沙坦酯能溶于或分散于水中才能在胃肠中良好地进行吸收，如果不能溶于或分散于水中，则对于它的吸收和生物利用会显得十分困难，因此，改良奥美沙坦酯的可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。
发明内容
由于奥美沙坦酯的水不溶性，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性和溶出度，是至关重要的。
本发明人通过研究和实践惊喜地发现奥美沙坦酯是脂溶性的化合物，选择适宜的载体材料，将奥美沙坦酯制备为固体分散体，能很好地解决上述难题。
一方面，本发明提供一种含有奥美沙坦酯和载体材料的固体分散体，及其制备方法、药物应用；另一方面，本发明还提供一种含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体的的固体分散体，及其制备方法、药物应用。
发明人发现当聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种存在时，会很好地改善奥美沙坦酯在水中的溶出度和溶解性，并且在一定范围内，随着聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的量增大，奥美沙坦酯的溶出度和溶解性也会进一步提高。因此，本发明选用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种作为奥美沙坦酯的固体分散体的载体材料。
首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书(1)聚乙烯吡咯烷酮，又称聚维酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用K30、K25；泊洛沙姆，英文名Poloxamer，为α-氢-ω-羟聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)c嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。根据其分子量不同，有不同的型号，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本发明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用型号188、407，如较常用的188型号商品名有Pluronic F68；聚乙二醇，为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n表示氧乙烯基的平均数，英文缩写PEG，聚乙二醇有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下，分子量为100-700的聚乙二醇为液体，分子量为1000以上的聚乙二醇为固体，聚乙二醇具有十分优良的亲水性，是药剂学上常用的一种药用辅料，安全无毒。本发明固体分散体选择性使用常温常压下为固态的聚乙二醇，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意两种或两种以上的混合物；硬脂酸聚烃氧酯为聚乙二醇单硬脂酸酯，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，本发明选用的常温常压下为固体的硬脂酸聚烃氧酯类物质，优选使用硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸聚烃氧(50)酯，n约为40或50；蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂，根据与脂肪酸反应生成酯的取代数不同，有单酯、二酯、三酯及多酯，改变取代脂肪酸及酯化度，可得到不同HLB值(5～18)的蔗糖脂肪酸酯，本发明蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯等一种或几种；聚氧乙烯蓖麻油由蓖麻油与环氧乙烷加成反应制得，为非离子型表面活性剂，可溶于水、乙醇等，主要有聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(150)蓖麻油、聚氧乙烯(200)蓖麻油等。
(2)本发明所述“药物组合物”是指含有药物活性成份和药用辅料成份的半成品、制剂、制剂组合物等。
(3)本发明所述“载体材料”指与奥美沙坦酯形成固体分散体的基础材料或药用辅料，包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
(4)本发明所述“药用载体”是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂，药用载体也可以与(3)中所述“载体材料”一起形成奥美沙坦酯固体分散体的分散系统或多元体系的固体分散体。
(5)本发明所述“固体分散体”是指将药物高度分散于固体载体(分散体材料)中形成的一种以固体形式存在的分散系统，或者高度分散于液体载体中而制成固体制剂的分散系统，后者如软胶囊。
第一方面，含有奥美沙坦酯和载体材料的固体分散体，及其制备方法、药物应用本发明提供一种奥美沙坦酯的固体分散体，含有奥美沙坦酯与载体材料，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，其中奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～180)，即每1克的奥美沙坦酯与0.5至180克的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种进行配比而形成的固体分散体；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～170)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～160)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～150)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(4～140)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(5～130)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(6～120)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(7～110)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(8～100)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(9～80)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(10～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～35)；
优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～30)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～25)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～20)。
例如，奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比为1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180，等等。本发明限定了奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比范围，是基于在改善奥美沙坦酯溶出度和溶解性的贡献程度和固体分散体的药物应用等因素的考虑，若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的用量过少，奥美沙坦酯在固体分散体中的分散度会不完全且改善其溶出度和溶解性不显著；若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的用量过多，奥美沙坦酯在分散体中的含药量低且改善其溶出度和溶解性的贡献程度也不可观，也不利于后序在生产制剂组合物时的应用和成本核算。
本发明还提供了奥美沙坦酯与载体材料(聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种)的固体分散体的五种制备方法方法一.溶剂法，该方法包括取奥美沙坦酯和载体材料，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使奥美沙坦酯和载体材料溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
方法二.熔融法，该方法包括取载体材料，于50～90℃加热至完全熔融后加入奥美沙坦酯，搅拌混合均匀，冷却使其固化后，粉碎，即得到固体分散体，其中所述冷却温度为25℃以下，优选0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，视需要可进一步将固体分散体减压干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
方法三.溶剂-熔融法，该方法包括取载体材料于50～90℃加热至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奥美沙坦酯溶液，搅拌混合均匀，除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，在上述制备中，所述除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
方法四.研磨法，该方法包括取载体材料与奥美沙坦酯，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，过80～200目筛，即得本发明固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
方法五.研磨法，该方法包括将奥美沙坦酯和载体材料用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体，其中所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，上述制备方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。
本发明上述的制备方法均能将奥美沙坦酯与所述载体材料均匀分散，所得到的固体分散体，是高度分散的固体粉末，奥美沙坦酯高度分散在载体材料中，在载体材料的表面活性剂作用下，而且载体材料改变了奥美沙坦酯分子的聚集或晶态形式，能够使得奥美沙坦酯的溶出度和溶解性得到显著改善，奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体可以看作为一种具有药理活性的成分，用这种固体分散体来制备药物制剂显得十分简便和易于保证药物制剂的品质，因此，本发明还提供了奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体在制备含有奥美沙坦酯的药物制剂中的应用，在制备治疗高血压的药物中的应用。
可以通过任意合适的途径给药本发明所述的奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体可以通过添加适宜的药用载体制备为药剂学上可接受的任何药物剂型，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
上述的奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体作为活性成份用于治疗时，可以直接给予患者单纯的的奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体，例如将固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者口服，但签于药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常都是以含有常规的可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了一种药物组合物，含有本发明所述的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，奥美沙坦酯的固体分散体所提供的奥美沙坦酯的含量为1mg～100mg；优选奥美沙坦酯的含量为2mg～80mg；优选奥美沙坦酯的含量为5mg～60mg；优选奥美沙坦酯的含量为10mg～40mg；优选奥美沙坦酯的含量为20mg。以上例如2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg，等等。以上所述的组合物，“单位制剂”是指每单个的制剂组合物或单个包装的药剂，例如每一粒片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、每一粒硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释硬胶囊)、每一粒软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、每1粒至1000粒丸剂(包括滴丸、微丸，因其体积小，故将每1粒至1000粒中任何整数字的粒数定为一个单位)、每一袋颗粒剂、每一袋干混悬剂、每一袋散剂、每一瓶口服液体剂、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉针剂，等等。
应当理解的是，一方面，本发明所述的奥美沙坦酯与本发明所述载体材料----聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，其中所述载体材料也可以看作奥美沙坦酯的药用载体，只是这种载体不是简单的与奥美沙坦酯混合意义上的药用载体，而是通过非常规工艺将奥美沙坦酯与所述载体材料形成高度分散的共混物；另一方面，应当明确的是，本发明所述常规的可药用载体是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、促进溶解或溶出、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂。
通过混合制备组合物且它们适合于口服、非肠道或局部给药且照此可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、可注射或可输注溶液或混悬液、栓剂、锭剂和经皮装置。优选口服给药的组合物，特别是成型的或固体的口服组合物，因为它们更便于普遍使用。
根据药物剂型的不同，视需要还可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。
口服给药用片剂(普通片、分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、颗粒剂、干混悬剂、散剂、丸剂(微丸、滴丸)和口服液体制剂(溶液、混悬液、乳液剂)通常以单位剂量存在且含有常用的赋形剂，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。
所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
进一步地，本发明还提供了含有奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体的药物组合物的制备方法，该方法包括将奥美沙坦酯的固体分散体和药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。可以通过将奥美沙坦酯的固体分散体和可药用载体进行混合/掺合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、压片/灌装明胶胶囊、压制/滴制软胶囊等常用方法制备固体口服组合物。可以使用反复掺合操作以便使活性成份充分混匀而分布在药用载体中；当制备硬明胶胶囊和片剂时，可以采用湿法制粒干燥后灌装明胶胶囊或压片，也可以采用干法制粒后灌装明胶胶囊或压片，也可以将奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体直接灌装明胶胶囊或压片；当制备软胶囊时，可以将奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体溶解或分散在常温下为液态的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液态或软粘态混合物后用明胶软质囊材包裹密封得到软胶囊；当制备滴丸时，可以将常温下为固态的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)、泊洛沙姆加热熔融后，使固体分散体溶解或分散在聚乙二醇、泊洛沙姆中，形成液态混合物后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸；或者将奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体加热熔融后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸。当然，上述制备中，视需要还可加入其它的药用辅料，如崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。
还应当理解，药物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。可按照本领域众所周知的方法给片剂包衣(肠溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。
优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。
具体地，通过将本发明奥美沙坦酯的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳得到硬胶囊剂，或者湿法制粒或干法制粒后混合均匀得到颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中固体药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后用明胶软质囊材压制或囊材胶液滴制包封得到软胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述“软质囊材压制或囊材胶液滴制包封”是指采用压制法或滴制法制备软胶囊，压制法是指采用压制机将含有固体分散体的液态或软粘态内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法，用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量，通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备，滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法，在一定温度下，一般保持在45℃以上，利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入另一种不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种)，囊材胶液接触冷凝液后，由于表面张力作用而使之凝固形成球形软胶囊；或由于泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯也可做为制备滴丸剂的良好基质，通过将奥美沙坦酯与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体熔融混合均匀后，或将奥美沙坦酯与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的混合物熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，视需要滴丸剂可含有但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，可含有但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固体药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将微丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠。
视需要，根据药物剂型的不同和确保药剂品质之需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。
第二方面，含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体的的固体分散体，及其制备方法、药物应用另一方面，本发明还提供一种奥美沙坦酯与所述载体材料和其它药用载体的固体分散体技术，其中含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体，奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～180)，即每1克的奥美沙坦酯与0.5至180克的载体材料进行配比而形成的固体分散体，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～170)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～160)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～150)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(4～140)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(5～130)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(6～120)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(7～110)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(8～100)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(9～80)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(10～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～35)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～30)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～25)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～20)。
例如，奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的质量配比为1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180，等等。
所述的其它药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。
根据药物剂型的不同，视需要可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。
所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括但不限于甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如但不限于依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等。
本发明技术方案实质上是提供了用载体材料和其它适宜的药用载体形成二元载体或多元载体，以达到形成分散奥美沙坦酯的固体分散系统。
当然，根据药物剂型的不同，视需要还可以使用其它常规的、恰当的添加剂或药用辅料，如润湿剂，可选自水、乙醇、水-乙醇溶液等。
进一步，本发明还提供上述含有奥美沙坦酯、本发明所述载体材料和其它药用载体的固体分散体的制备方法，它包括将奥美沙坦酯、本发明所述载体材料和其它药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。
药物剂型与所选择的药用载体和后序的制备方法相关。
具体地，通过将奥美沙坦酯、载体材料溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液体混合物作为润湿剂对药用载体湿法制粒，除去溶剂并干燥，制得分散体的颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或通过将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体溶解或分散于醇、醇-水溶液中，搅拌均匀或充分研磨后除去溶剂并干燥，将得到的固体干燥并粉碎，即得到分散体的干混悬剂或粉剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或通过将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明胶软质囊材压制包封或囊材胶液滴制包封得到软胶囊剂，其它药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或通过将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烃氧(40)酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或，通过将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体混合均匀后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球状或类球状的固体制剂而制成微丸，或者将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体溶解或分散在醇、醇-水溶液介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将微丸装入空胶囊中得到微丸胶囊。
上述制备含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体的固体分散体的制备方法中，所述“载体材料”包括选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物质在液体介质中形成以悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等均匀分散的状态。应当理解，物质溶解在液体介质中是最高度的分散状态，而在液体介中形成的悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等分散的状态也是很好的分散状态。发明人通过多次实验发现，当液体介质的用量较少且不同时，物质易于形成悬浮液、混悬液、乳浊液、胶体等分散状态，所制备的相应的含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体的固体分散体与溶液制备的差别不大。
视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。
虽然本发明描述了奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体及它们的制备和药物应用等两个方面的具体相关内容，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应当包括在本发明范围之内。
还应当说明的是，本发明提供了奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体的两个方面的技术内容，并针对性地限定了奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的量效范围，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种在固体分散体(或制剂组合物)中可看作是奥美沙坦酯的分散剂和促溶剂、增溶剂，但无论聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的是以何种目的和承担何种任务，只要它的存在在本发明固体分散体所限定的量效范围之内，均应当包括在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在片剂的制备中，尤其在分散片的制备中，崩解剂的选择和使用是很重要的，分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，本发明所提供的分散片，选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。此种片剂，易崩解分散，有利于奥美沙坦酯的溶出和扩散。
还需要说明的是，在微丸的制备中，空白丸芯是指不含药物活性成份的预制成型的微球状丸，是一种中间体药用辅料，通常外观呈圆球状，用于空白丸芯的辅料主要有填充剂和粘合剂，视需要还可加入一定量的崩解剂、致孔剂、润滑剂和表面活性剂等，不仅能改善它的溶解、崩解、外观圆整性，也可以改善它的进一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以药用辅料的产品从市场上购得，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纤维素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。微丸剂或滴丸剂，比表面积大，易分散和与水接触，有利于奥美沙坦酯的溶出和扩散。同样的，本发明提供的颗粒剂、干混悬剂、散剂，由于药物高度分散，易于与水接触，有利于奥美沙坦酯的溶出和扩散。软胶囊剂，由于内容物是液态或软粘态，已经呈预湿润状态，更易于与水分散和与水接触、溶出。
本发明所述之药物剂型，如片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、微丸剂、颗粒剂(包括泡腾颗粒、肠溶颗粒等)、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以上这些药物剂型在2005版《中国药典》中都有记载和描述。
本发明所述之稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等名词的含义属于药剂学范畴，是本领域技术人员熟悉或应当熟悉的，应该会理解本发明人对于这些名词的意图。例如调味剂可以很轻易的被理解为掩盖药物苦味或改良味觉感受的药用辅料(或添加剂)，诸如达到调甜、调酸、调香等目的，良好的口感可以让患者易于接受药物制剂，如泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂。
另外，本发明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具体物质中的一种或几种，但也可以是在所列述之外的、本领域技术人员可预见得到的、起到同样效果与作用的物质，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄榄油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。
本发明提供的奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，呈类白色或黄白色粉末，流动性佳，性质稳定。采用差示扫描量热分析(DSC)、X射线衍射分析对所制备的不同质量配比的固体分散体进行考察。DSC结果显示，奥美沙坦酯的DSC吸收峰集中于180～182℃，而固体分散体中未观察到奥美沙坦酯的熔点峰或没有明显的熔点峰；X射线衍射分析结果表明，在奥美沙坦酯与所述载体材料的固体分散体中，奥美沙坦酯主要以微晶形式或无定型状态分散于其中，形成了共沉淀物或共熔混合物。
本发明所述的奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，用于制备治疗高血压疾病的药物组合物。进一步的，本发明所述的奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体及其制剂，在制备治疗高血压疾病的药物中的应用。
另外，本发明提供的奥美沙坦酯的固体分散体可作为主药成份，与其它适宜的药物活性成份，制成复方制剂；或者将奥美沙坦酯与其它适宜的药物活性成份用本发明所述的载体材料制成固体分散体，例如其它适宜的药物活性成份优选氢氯噻嗪，氢氯噻嗪作为利尿剂与奥美沙坦酯有良好的药理协同作用。
以下面的试验来进一步验证本发明奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体在改善奥美沙坦酯的溶解性和溶出度等方面的显著优势。
一.水溶解性比较常温常压下，测得奥美沙坦酯在水中的溶解度小于0.01mg/ml；本发明各比例的奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体的固体分散体的溶解度(以奥美沙坦酯计)均大于0.4mg/ml；可见，本发明奥美沙坦酯的固体分散体对奥美沙坦酯的溶解性提高有十分显著的作用。
二.溶出度试验比较模型设计取奥美沙坦酯、奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶3.5)，以预胶化淀粉作基础辅料制胶囊剂，分别进行测试，比较其溶出度。
样品制备分别以奥美沙坦酯、奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶3.5)为主药，按每粒胶囊以奥美沙坦酯为30mg，以羧甲基淀粉钠为崩解剂(每粒胶囊含8mg)，以聚山梨酯-80作表面活性剂和促溶剂(每粒胶囊含5mg)，以硬脂酸镁为润滑剂(每粒胶囊含3.5mg)，以适量50％乙醇为润湿剂，其余以预胶化淀粉为填充剂辅料，使每粒胶囊重350mg，湿法制颗粒、干燥、整粒，颗粒灌装胶囊，保持制备工艺相同，分别制得奥美沙坦酯、奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶3.5)的胶囊剂。
溶出含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸缓冲液(pH3.0～3.5)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为248nm。理论塔板数按奥美沙坦酯峰计算，应不低于4000。
分别取上述制备的胶囊剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)试验，以磷酸盐缓冲液250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利奥美沙坦酯对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中加流动相适量，溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计溶出量，并计算出其溶出度。
胶囊剂样品的溶出度测定结果(平均值)及相对标准偏差(RSD)见下表。
溶出度测定结果(n＝8)表1 以上表1测定结果说明，奥美沙坦酯胶囊和固体分散体胶囊中，固体分散体胶囊的溶出度十分显著(P＜0.001)优于奥美沙坦酯胶囊。
同样的，按上述模型制备奥美沙坦酯与载体材料在1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10、1∶20、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170比例的固体分散体的胶囊，其溶出度也均优于奥美沙坦酯胶囊。
具体实施例方式
在本发明的实施过程中，本领域所属技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)及制备取1g奥美沙坦酯和4g聚乙烯吡咯烷酮溶于140ml的甲醇中，于旋转蒸发仪蒸除(真空泵减压)甲醇，将得到固体物刮取后置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)。其45min时累计溶出度为84.97％。
实施例2.奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)及制备类似的，按实施例1的制备方法，在适量乙醇中分别溶解奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10、1∶20、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170的固体物，于旋转蒸发仪(真空泵减压)蒸发回收乙醇，收集固体物，置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体。
实施例3.奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶2)及制备取1g奥美沙坦酯和2g聚乙烯吡咯烷酮，置研钵中，加入5ml丙酮，制成糊状物，研磨30min，硫化床干燥除去丙酮，将所得固体物粉碎过筛，即得奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶2)。其45min时累计溶出度为81.25％。
实施例4.奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶8)及制备方法一.取5g奥美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，用900乙醇溶解后，喷雾干燥除去乙醇，得固体颗粒粉末，粉碎过筛，即得。其45min时累计溶出度为86.13％。
方法二.取5g奥美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，用900甲醇溶解后，硫化床制粒干燥，得固体颗粒粉末，粉碎过筛，即得。其45min时累计溶出度为86.25％。
方法三.取5g奥美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，分别粉碎过100目筛，混匀后于研钵中研摩35min，刮取研磨后的物料，粉研过80目筛，即得。其45min时累计溶出度为84.75％。
实施例5.奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体(1∶3)及制备方法一.取1g奥美沙坦酯和3g泊洛沙姆，用110ml、40℃的丙酮与乙醇混合液(等体积比混合)溶解后，于旋转蒸发仪上减压蒸发回收丙酮与乙醇混合液，收集固体物，40℃真空干燥10h，粉碎过80目，即得奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体(1∶3)。其45min时累计溶出度为82.20％。
方法二.取1g奥美沙坦酯用65ml丙酮溶解后，加入泊洛沙姆于65℃下的熔融液态物，充分搅拌并减压使丙酮除净，真空干燥24h，粉碎，即得。
实施例6.奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体(1∶19)及制备取19g泊洛沙姆加热至60℃使其呈熔融液态后，加入1g奥美沙坦酯搅拌均匀并逐渐降至室温，并置-10℃冰箱中，使其凝固后粉碎，减压干燥，过筛即得奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体(1∶19)。其45min时累计溶出度为89.71％。
实施例7.
类似的，按实施例5或6的制备方法，可分别制得奥美沙坦酯与泊洛沙姆的质量比为1∶0.9、1∶1、1∶2、1∶3.5、1∶5.5、1∶6、1∶7.5、1∶8、1∶10、1∶25、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170的固体物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体。
实施例8.奥美沙坦酯与聚乙二醇3000的固体分散体(1∶1)及制备取1g奥美沙坦酯和1gPEG3000溶于100ml乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发回收乙醇，刮取收集固体物，真空干燥20h，粉碎(过80目筛)，即得奥美沙坦酯与聚乙二醇3000的固体分散体(1∶1)。其45min时累计溶出度为79.59％。
实施例9.奥美沙坦酯与聚乙二醇4000的固体分散体(1∶4.5)及制备取1g奥美沙坦酯，加入4.5g PEG4000在水浴加热68℃的熔融液态中，充分搅拌使混合均匀，冷却至0℃使其固化，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与PEG4000的固体分散体(1∶4.5)。其45min时累计溶出度为82.55％。
实施例10.奥美沙坦酯与聚乙二醇的固体分散体(1∶30)及制备取25gPEG10000与5g PEG1500混合物，水浴加热69℃使其全部熔融并揽拌混合均匀后，加入1g奥美沙坦酯，充分搅拌使混合均匀，冷却至5℃使其固化，粉碎过60目筛，即得奥美沙坦酯与聚乙二醇(PEG10000与PEG1500的混合物)的固体分散体(1∶30)。其45min时累计溶出度为91.04％。
实施例11.
类似的，按实施例8、9或10的制备方法，可分别制得奥美沙坦酯与各种不同分子量的固体聚乙二醇的质量比为1∶0.7、1∶1.5、1∶3、1∶5、1∶6、1∶7、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20、1∶35、1∶80、1∶99、1∶150、1∶180的固体物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎过80～100目筛，即得各种不同配比的奥美沙坦酯与聚乙二醇的固体分散体。
实施例12.奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶3.5)及制备方法一取1g奥美沙坦酯和3.5g单硬脂酸甘油酯加入95ml、40℃的乙醇中，搅拌使完全溶解，于旋转蒸发仪(真空泵减压)蒸除乙醇，或冷冻干燥除去乙醇，将得到固体物粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶3.5)。其45min时累计溶出度为80.91％。
用上述类似方法可制得1∶0.6、1∶1、1∶3、1∶4、1∶5、1∶5.5、1∶7等比例的固体分散体。
实施例13.奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶6)及制备方法一取6g单硬脂酸甘油酯水浴加热61～63℃使其呈熔融的液态，加入1g奥美沙坦酯，于60～62℃充分搅拌使混合均匀，置于0℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶6)。其45min时累计溶出度为85.11％。
方法二取6g单硬脂酸甘油酯水浴加热至62℃使其呈液态后，将其加入1g奥美沙坦酯在75ml甲醇中的溶液，混合物于55℃喷雾干燥除去甲醇，所得固体物粉碎过80目筛，即得利莫那班与单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶6)。其45min时累计溶出度为85.43％。
用上述类似方法可制得1∶10、1∶12、1∶15、1∶40、1∶50、1∶60、1∶150等比例的固体分散体。
实施例14.奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1∶2)及制备方法一取5g奥美沙坦酯和10g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝15)置研钵中混合后，加入40ml丙酮制成糊状物，将糊状物进行研磨1h，置真空干燥箱40℃干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1∶2)。其45min时累计溶出度为80.68％。
方法二取1g奥美沙坦酯和2g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝17)溶于120ml丙酮中，搅拌5min分置减压浓缩仪中回收丙酮，收集固体物，40℃真空干燥10h，粉碎过80目，即得奥美沙坦酯与泊洛沙姆的固体分散体(1∶2)。其45min时累计溶出度为80.93％。
用上述类似方法可制得1∶1、1∶2.2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7等比例的固体分散体。
实施例15.奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1∶29)及制备方法一取29g硬脂酸聚烃氧(40)酯水浴加热51～53℃使其呈熔融的液态，加入1g奥美沙坦酯，充分搅拌使混合均匀，置于5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中30℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1∶29)。其45min时累计溶出度为91.79％。
实施例16.奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1∶2)及制备取1g奥美沙坦酯和2g硬脂酸聚烃氧酯酯溶于135ml乙醇中，搅拌均匀后，减压回收乙醇，所得固体物置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体(1∶2)。其45min时累计溶出度为81.68％。
类似的，按上述实施例15、16的方法，可制得奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯的质量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶6、1∶10、1∶25、1∶35、1∶100、1∶165的固体分散体，类白色或白黄色粉末固体。(注于50～53℃使硬脂酸聚烃氧酯加热呈熔融液态，1g硬脂酸聚烃氧酯可以在约20ml的甲醇或乙醇中溶解。)实施例17.奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶5)及制备取1g奥美沙坦酯和5g聚氧乙烯蓖麻油置研钵中混合后，加入25ml丙酮制成糊状物，将糊状物进行研磨1h，置真空干燥箱35℃干燥至恒重，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶5)。其45min时累计溶出度为83.38％。
用类似方法可制得1∶0.7、1∶1、1∶2、1∶3、1∶3.5、1∶4.5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12等比例的固体分散体。
实施例18.奥美沙坦酯与聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体(1∶4)及制备取1g奥美沙坦酯溶于75ml乙醇中，加入1g聚乙二醇6000、3g聚氧乙烯蓖麻油于60ml的乙醇中，充分搅拌，减压使乙醇蒸发除净，真空干燥，粉碎，即得到奥美沙坦酯与聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体，其中奥美沙坦酯与聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的质量比为1∶4，其45min时累计溶出度为83.06％。
实施例19.奥美沙坦酯与泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶15)及制备取10g泊洛沙姆、5g单硬脂酸甘油酯简单混合后水浴加热59～61℃使其呈熔融的液态，充分搅拌使混合均匀后加入1g奥美沙坦酯，充分搅拌使混合均匀，降温至5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯的固体分散体(1∶15)。其45min时累计溶出度为88.58％。
实施例20.奥美沙坦酯、氢氯噻嗪与泊洛沙姆的固体分散体(2∶1∶10)及制备取10g泊洛沙姆(407)水浴加热65℃使其呈熔融的液态，加入2g奥美沙坦酯、1g氢氯噻嗪，充分搅拌使混合均匀，置冰箱于-5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯、氢氯噻嗪与泊洛沙姆的固体分散体(2∶1∶10)。其45min时累计溶出度为83.87％。
实施例21.含有奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶3)的片剂及制备奥美沙坦酯/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3) 80g甘露醇120g微晶纤维素60g羧甲基淀粉钠 8g(内加崩解剂)十二烷基硫酸钠1g预胶化淀粉18g(外加崩解剂)硬脂酸镁 2g制备方法一(湿法制粒)按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用十二烷基硫酸钠溶解于80％乙醇溶液的液体湿法制粒，制软材，20目筛制粒，于40℃干燥，后加入预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，压片(3.2kg/cm2)制为1000片，每片含活性成份以奥美沙坦酯计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为83.75％，片基崩解时间为157秒。
制备方法二(干法制粒)上述处方中的甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠辅料，粉碎，过100目筛，在85℃经减压干燥12小时以上至恒重，在干燥条件(干燥器里)冷却至室温，称取处方量奥美沙坦酯/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体与上述干燥辅料，混合均匀后干法制粒(干法制粒机)，再加入预胶化淀粉和硬脂酸镁，混合均匀后压制为1000片，每片含活性成份以奥美沙坦酯计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为82.91％。
另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣(胃溶薄膜衣或肠溶衣)处理，可得到包衣膜片。
实施例22.
类似的，按以上方法，选用适宜的药用辅料，可分别制得奥美沙坦酯与泊洛沙姆、与聚乙二醇、与单硬脂酸甘油酯、与硬脂酸聚烃氧酯、与蔗糖脂肪酸酯、与聚氧乙烯蓖麻油的固体分散体的片剂，每片可含有奥美沙坦酯的含量为2mg～80mg；优选奥美沙坦酯的含量为5mg～60mg；优选奥美沙坦酯的含量为10mg～40mg；优选奥美沙坦酯的含量为20mg。
实施例23.含有奥美沙坦酯与聚乙二醇6000的固体分散体(1∶7)的胶囊剂及制备奥美沙坦酯与聚乙二醇6000的固体分散体(1∶7)80g淀粉 100g滑石粉1.5g将上述三种固体物混匀后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以奥美沙坦酯计为10mg，供口服使用。胶囊内容物45min时累计溶出度为85.22％。
实施例24.含有奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1∶4)的胶囊剂及制备奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯的固体分散体(1∶4)100g乳糖 50g羟丙基纤维素 50g羧甲基淀粉钠 20g硬脂酸镁 2g制备取处方量的前四种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，用30％乙醇溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以奥美沙坦酯计为20mg，供口服使用。胶囊内容物45min时累计溶出度为81.72％。
实施例25.含有奥美沙坦酯与与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的胶囊及制备奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5) 120g硬脂酸镁2g按以上配方，将两种固体粉碎过80目筛后置混合机中，以等量递增方式混合均匀后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以奥美沙坦酯计为20mg，供口服使用。胶囊内容物45min时累计溶出度为84.11％。
实施例26.含有奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧酯固体分散体(1∶3)的干混悬剂及制备奥美沙坦酯/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1∶3) 16g乳糖50g甘露醇 40g糖粉55g羟丙基甲基纤维素5g(助悬剂)桔子香精适量无水乙醇适量共制成100袋。
制备方法1方量的前五种固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，取适量无水乙醇，过20目筛湿法制粒，整粒，置45℃烘箱中干燥，喷酒桔子香精，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含奥美沙坦酯40mg的干混悬剂(甜桔口味)。
制备方法2处方量的上述固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，置混合机中等量递增混合均匀，过100目筛，用18目筛干法制粒，置45℃烘箱干燥，喷酒桔子香精，经整粒后分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含奥美沙坦酯40mg的干混悬剂(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为81.90％。
实施例27.含有奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的颗粒剂及制备奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5) 12g乳糖65预胶化淀粉 20g糖粉35g羧甲基淀粉钠-淀粉(2∶8) 35g十二烷基硫酸钠 1g甜菊素 适量桔子香精适量30％乙醇溶液适量共制成100袋。
制备方法1取处方量的前六种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得含有奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的颗粒剂，每袋含奥美沙坦酯20mg(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为83.97％。
制备方法2取处方量的前六种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中作湿法制粒的润湿剂，以沸腾制粒流化床制粒，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即含有奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的颗粒剂，每袋含奥美沙坦酯20mg(甜桔口味)。
实施例28.含有奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶1)的软胶囊及制备奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶1)20g聚乙二醇400 240g丙三醇3g羧甲基淀粉钠 5g共制成1000粒。
制备方法取处方量的奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶1)、聚乙二醇400和丙二醇水浴加热至40℃并搅拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀溶解，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，采用压制法被包埋在明胶囊材胶片中，模压制成1000粒软胶囊，每粒含奥美沙坦酯10mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为91.80％。(也可采用滴制法制备)(附囊材胶片的制备，取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其熔融并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)实施例29.含有奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1∶29)的滴丸及制备奥美沙坦酯/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1∶29)300g十二烷基硫酸钠2g交联聚乙烯吡咯烷酮5g
共制成10000粒。
制备方法取处方量的奥美沙坦酯/硬脂酸聚烃氧(40)酯固体分散体(1∶29)水浴加热至53～55℃使完全熔融呈液态，加入处方量十二烷基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，并充分搅拌使溶散于熔融液态中，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，55℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约30mg，含奥美沙坦酯约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其45min时累计溶出度为91.55％。
实施例30.含有奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶2)的滴丸及制备奥美沙坦酯/单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶2)30g聚乙二醇6000 270g羧甲基纤维素钠 10g共制成10000粒。
制备方法取处方量的聚乙二醇6000加热至74℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶2)并充分搅拌使溶散于液态的混合物中，再加入处方量的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，72±3℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约31mg，含奥美沙坦酯约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其45min时累计溶出度为92.74％。
进一步的，可将上述滴丸分装入250粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得，每粒胶囊含40粒滴丸，即得含有奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯固体分散体(1∶2)的滴丸胶囊，每粒滴丸胶囊含活性成份以奥美沙坦酯计为40mg，供口服使用。
实施例31.含有奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯固体分散体(1∶1)的微丸及制备奥美沙坦酯/蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1∶1)40g乳糖250g蔗糖粉 50g羟丙基甲基纤维素10g(粘合剂)羧甲基纤维素钠 10g80％乙醇水溶液 适量羟丙基甲基纤维素5g(隔离层)制备方法按以上配方，将前五种固体粉末混匀并过80目筛，用80％乙醇溶液湿法制粒，制软材，通过挤出-滚圆设备制微丸，整粒，烘干，使微丸呈直经约0.6mm的圆球状，即得到含有奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1∶1)的微丸，进一步将羟丙甲基纤维素用蒸馏水调制成约25％的悬浮液，并充分研磨均质化后，在流化床干燥器，将隔离层悬浮液涂覆到上述含药丸芯上，在涂覆了所需量的隔离层悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔离包衣的胃溶型微丸，其45min时累计溶出度为78.31％。
进一步，可将上述制得的微丸，分装1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固体分散体(1∶1)的微丸胶囊，每粒微丸胶囊含活性成份以奥美沙坦酯计为20mg，供口服使用。
实施例32.含有奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶1.3)的微丸及制备奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶1.3)23g预胶化淀粉 5g空白丸芯微晶纤维素-淀粉微丸(市购，35至40目) 150g欧巴代(水溶性) 适量(隔离层)制备将奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶1.3)、预胶化淀粉用70％乙醇水溶液调制成约20％的悬浮液，并充分研磨均质化以降低悬浮液粒径，得到含有活性成份的药层包衣液，在流化床干燥器，将研磨过的悬浮液涂覆到微晶纤维素-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的药层包衣液后，将其在流化床干燥器中使之完全干燥，得到的微丸。
进一步，将欧巴代用蒸馏水调制成约24～26％的悬浮液，并充分研磨均质化后，在流化床干燥器，将隔离层悬浮液喷雾涂覆到上述含药丸芯上，在涂覆了所需量的隔离层悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔离包衣的胃溶型微丸，其45min时累计溶出度为81.21％。
注在涂覆了所需量的欧巴代后，将微丸在流化床干燥器中干燥时可加入少量滑石粉以减少静电荷。
进一步，可将上述制得的微丸，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有10mg奥美沙坦酯的微丸胶囊，供口服使用。
实施例33.含有奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的口服液体剂及制备奥美沙坦酯/聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)1.2g羟丙基纤维素 2g木糖醇 10g十二烷基硫酸钠 0.8g磷酸二氢钾/磷酸氢二钠适量(pH缓冲剂)甜菊素 适量水 加至100ml制备方法将上述物料溶于80ml水中，搅拌均匀，加水至100ml，充分搅拌并均质，即得含有奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5)的口服液体剂。其45min时累计溶出度为83.12％。
实施例34.含有奥美沙坦酯、氢氯噻嗪与泊洛沙姆的固体分散体(2∶1∶10)的胶囊及制备奥美沙坦酯、氢氯噻嗪与泊洛沙姆的固体分散体(2∶1∶10)130g淀粉70g硬脂酸镁2g将上述三种固体粉末粉碎过80目筛后等量递增混合均匀，灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有20mg奥美沙坦酯、10mg氢氯噻嗪的胶囊，供口服使用。
实施例35.奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉钠的固体分散体及制备奥美沙坦酯 2单硬脂酸甘油酯 10g羧甲基淀粉钠 2g制备方法取奥美沙坦酯和单硬脂酸甘油酯溶于160ml、40℃的水浴加热的乙醇中，加入羧甲基淀粉钠，搅拌混匀后于旋转蒸发仪上减压蒸发回收乙醇，收集固体物，真空干燥15h，粉碎(过80目筛)，即得奥美沙坦酯与单硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉钠的固体分散体。其45min时累计溶出度为85.07％。
实施例36.奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG6000的固体分散体及制备奥美沙坦酯2硬脂酸聚烃氧(40)酯6gPEG6000 2g制备方法1取上述处方量的三种物料溶于155ml无水乙醇中，搅拌均匀后40℃减压蒸除并回收乙醇得到块状固体，置真空恒温干燥箱中24h，脆化后取出粉碎，过80目筛，即得奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000的固体分散体。其45min时累计溶出度为82.78％。
制备方法2取上述处方量的硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000混合后水浴加热至55～58℃使其完全熔融，搅拌均匀，再加入处方量的奥美沙坦酯，使溶散于液态的混合物中，充分搅拌混合均匀，置冰箱0℃过夜，粉碎，过80目筛，即得奥美沙坦酯与硬脂酸聚烃氧(40)酯和PEG4000的固体分散体。
取实施例37.奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯和微晶纤维素的固体分散体及制备奥美沙坦酯10蔗糖脂肪酸酯(HLB＝12) 150g微晶纤维素35g交联聚乙烯吡咯烷酮5g
制备方法取上述物料混匀，加入60％甲醇-水溶液1000ml，研磨30min，40℃减压蒸去溶剂，收集固体物，真空干燥12h，降温至0℃粉碎(过80目筛)，即得奥美沙坦酯与蔗糖脂肪酸酯和微晶纤维素的固体分散体。其45min时累计溶出度为86.24％。
实施例38.奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固体分散体及制备奥美沙坦酯2聚氧乙烯蓖麻油6g甘露醇42g制备方法取上述三种固体粉末加入900ml乙醇中，充分搅拌使其溶解，47℃减压蒸除并回收乙醇，收集固体物，35℃真空干燥24h，粉碎(过80目筛)，即得奥美沙坦酯与聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固体分散体。其45min时累计溶出度为83.12％。
实施例39.奥美沙坦酯与泊洛沙姆和木糖醇的固体分散体及制备奥美沙坦酯5泊洛沙姆 8g木糖醇37g制备方法取上述三种固体粉末分别粉碎过120目筛，烘干后等量递增混合均匀，置研钵中研磨1.5h，取出粉碎过80目筛，即得奥美沙坦酯与泊洛沙姆和木糖醇的固体分散体，其45min时累计溶出度为81.37％。
实施例40.奥美沙坦酯、氢氯噻嗪与聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的固体分散体及制备奥美沙坦酯2g氢氯噻嗪 1g聚乙烯吡咯烷酮10g预胶化淀粉35g制备方法取上述四种固体粉末分别粉碎过120目筛，烘干后等量递增混合均匀，置研钵中研磨2h取出粉碎过80～100目筛，即得奥美沙坦酯与聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的固体分散体，其45min时累计溶出度为85.55％。
实施例41.分别取实施例实施例35、实施例36、实施例37、实施例38、实施例39、实施例40所制备的固体分散体，作为主药，选用适宜的药用辅料，采用恰当的制备工艺，与药用辅料混合而制备成分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、硬胶囊、软胶囊、微丸、颗粒剂、干混悬剂、散剂，供口服使用。
实施例42.实施例1至实施例40所制备的组合物、固体分散体在制备治疗高血压的药物中的应用。
权利要求
1.一种奥美沙坦酯的固体分散体，其特征在于含有奥美沙坦酯与载体材料，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，并且奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～180)。
2.权利要求1所述的固体分散体，其特征在于奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～1 70)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～160)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～150)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(4～140)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(5～130)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(6～120)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(7～110)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(8～100)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(9～80)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(10～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～35)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～30)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～25)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～20)。
3.制备权利要求1或2所述的固体分散体的方法，它包括取奥美沙坦酯和载体材料，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使奥美沙坦酯和载体材料溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种；或取载体材料，于50～90℃加热至完全熔融后加入奥美沙坦酯，搅拌混合均匀，冷却使其固化后，粉碎，即得到固体分散体，其中所述冷却温度为25℃以下，优选0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，视需要可进一步将固体分散体减压干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；或取载体材料于50～90℃加热至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奥美沙坦酯溶液，搅拌混合均匀，除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，在上述制备中，所述除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种；或取载体材料与奥美沙坦酯，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，过80～200目筛，即得本发明固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；或将奥美沙坦酯和载体材料用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体，其中所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，上述制备方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。
4.一种奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体，其特征在于它由以下方法制得取奥美沙坦酯和载体材料，加入溶剂，于20℃至溶剂沸点温度范围下，搅拌使奥美沙坦酯和载体材料溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种；或取载体材料，于50～90℃加热至完全熔融后加入奥美沙坦酯，搅拌混合均匀，冷却使其固化后，粉碎，即得到固体分散体，其中所述冷却温度为25℃以下，优选0℃以下(如-5℃、-10℃、-1 5℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，视需要可进一步将固体分散体减压干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；或取载体材料于50～90℃加热至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奥美沙坦酯溶液，搅拌混合均匀，除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述载体材料选自泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，在上述制备中，所述除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种；或取载体材料与奥美沙坦酯，置研钵中研磨，转速100～600转/分钟，研磨时间10～150min，取出，过80～200目筛，即得本发明固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；或将奥美沙坦酯和载体材料用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体，其中所述液体选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥，其中所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，上述制备方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。
5.权利要求1、2或4所述的固体分散体在制备含有奥美沙坦酯的药物制剂中的应用，在制备治疗高血压的药物中的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1、2或4所述的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，奥美沙坦酯的固体分散体所提供的奥美沙坦酯的含量为1mg～100mg；优选奥美沙坦酯的含量为2mg～80mg；优选奥美沙坦酯的含量为5mg～60mg；优选奥美沙坦酯的含量为10mg～40mg；优选奥美沙坦酯的含量为20mg。
7.制备权利要求6所述的药物组合物的方法，它包括将奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的固体分散体和可药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。
8.制备权利要求6所述的药物组合物的方法，它包括通过将本发明奥美沙坦酯的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳得到硬胶囊剂，或者湿法制粒或干法制粒后混合均匀得到颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后用明胶软质囊材压制或囊材胶液滴制包封得到软胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述“软质囊材压制或囊材胶液滴制包封”是指采用压制法或滴制法制备软胶囊，压制法是指采用压制机将含有固体分散体的液态或软粘态内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法，用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量，通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备，滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法，在一定温度下，一般保持在45℃以上，利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入另一种不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种)，囊材胶液接触冷凝液后，由于表面张力作用而使之凝固形成球形软胶囊；或通过将奥美沙坦酯与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的固体分散体熔融混合均匀后，或将奥美沙坦酯与泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯的混合物熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，视需要滴丸剂可含有但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，可含有但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将奥美沙坦酯的固体分散体和适宜的药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固体药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为粘合剂的下列物质聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将微丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液；或通过将奥美沙坦酯的固体分散体和适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠。视需要，根据药物剂型的不同和确保药剂品质之需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。
9.一种奥美沙坦酯的固体分散体，含有奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体，其中奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～180)，所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；并且所述的其它药用载体，包括但不限于作为填充剂或稀释剂的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；包括但不限于作为崩解剂的羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；包括但不限于作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作为助悬剂的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；包括但不限于作为粘合剂的甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶；包括但不限于作为润滑剂的硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠。
10.权利要求9所述的固体分散体，其中奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～170)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～160)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～150)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(4～140)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(5～130)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(6～120)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(7～110)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(8～100)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(9～80)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(10～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～60)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(0.5～35)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(1～30)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(2～25)；优选奥美沙坦酯与载体材料的质量配比范围为1∶(3～20)。
11.制备权利要求9或10所述的固体分散体的方法，它包括将奥美沙坦酯、载体材料和其它药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。
全文摘要
本发明涉及含有奥美沙坦酯与选自聚乙烯吡略烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的组固体分散体，很好地解决了奥美沙坦酯的难溶性、溶出度差等方面的不足，有利于药物制剂的制备和提高质量。本发明还涉及了含有奥美沙坦酯与载体材料的固体分散体的制备和药物应用。
文档编号A61K47/14GK101066264SQ20071011237
公开日2007年11月7日 申请日期2007年6月12日 优先权日2007年6月12日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿