专利名称：L－抗坏血酸类物质向皮肤真皮层释放的方法及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及将L-抗血酸(维生素C)、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法和组合物。并且通过向皮肤局部涂敷该组合物，可用于治疗和/或预防例如日灼、皱纹、皮肤色调不良、皮肤变色等。
历来，L-抗坏血酸对于皮肤真皮层的血液流动的有益作用，和对于产生胶原或弹性蛋白的作用同时都是公知的。以下举出与本发明有关的最近的文献。
S.R.Pinnell，“由L-抗坏血酸造成的胶原生物合成的调整”YaleJ.Biol.Med.58554-559(1985)。
Dumas等，“由老龄供体的人皮肤成纤维细胞引起的I型和III型胶原的体外生物合成”Mechanism of Aging and Development，vol.73(1994)pp.179-187。
Phillips等，“L-抗坏血酸对人皮肤成纤维细胞和供体年龄相关的增殖和胶原合成的作用”Journal of Investigative Dermatology，vol.103，No.2，Aug.1994，pp.228-232。
Sephel等，“人皮肤成纤维细胞培养中的弹性蛋白的产生和随年龄增加的减少”Journal of Investigative Dermatology，vol.86，No.3，Mar.1986，pp，279-285。
Takema等，“人面部皮肤的弹性蛋白的性状和厚度随年龄的变化”British Journal of Dermatology，vol.131，1994，pp.641-648。
对于将L-抗坏血酸用于治疗的一大障碍，是要使能发挥上述有益作用的充份高浓度的L-抗坏血酸实际释放到真皮层。我们向真皮层刺入微小电极，测定氧化还原电位，证明了经口服L-抗坏血酸时，真皮层中的L-抗坏血酸浓度几乎不增加。如果支援L-抗坏血酸向皮肤真皮层转移而在介质中加入L-抗坏血酸，则有了向皮肤进行局部涂敷的可能性。在专利文献中，叙述了许多与局部涂敷抗坏血酸有关的系统或处方(组成)。
这些专利文献包括以下几种美国专利No.4938969(Schinitsky)，美国专利No.5140043(Darr)，美国专利No.5281196(Sultenfuss)，美国专利No.5801192(Dumas)，美国专利No.5843411(Hernandez)，美国专利No.5853741，以及它们当中所记载的文献。
所说的过去这些处方向真皮层实际释放了L-抗坏血酸，这是由这些处方对微细皱纹作用的实验推测出的结论。在这些实验中，并没有对真皮层中L-抗坏血酸的浓度进行直接测定，而观察的结果有也可能是由于被验组分中所含的各种有时数量很多的其它成分造成的。因此，本发明的目的是，(以可证明的方法)提供一种支援L-抗坏血酸、L-抗血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物对人皮肤的渗透(但避免刺激)的释放方法和组合物。
本发明的另一目的是，提供一种经在太阳光线中过度暴露或自然增龄过程也能使表皮皱纹减少的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物的释放方法和组合物。
为达到本发明的目的，第1项的方法是将L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法，其特征在于，将在含吸湿性、亲水性且水溶性液体的药剂学容许的载体中含有约1％～约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物的组合物进行涂敷。
另外，第2项的发明是，根据第1项所述的发明，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用有3～4个羟基及3～10个碳原子的多元醇。
第3项的发明是，按照第1项所述的发明，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用两种以上载体的混合物。
第4项的组合物的特征在于，在含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的药剂学容许的载体中，含有约1％～约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物。
第5项的发明是，按照第4项所述的发明，其特征在于，上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是以下列通式表示的乙烯和氧化丙烯的线性聚合物。
RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H式中，R是氢或具有1～18个碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
第6项的发明是，按照第4项所述的发明，其特征在于，上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是2种以上载体的混合物。
本发明的实施方式本发明是基于以下见解极性最高且吸湿性的分子量2000以下的有机溶剂，能够溶解适当量的L-抗坏血酸，适宜作为L-抗坏血酸经过上皮的载体。对适宜载体的实例不作限定，以下对该载体进行列举。
1.由通式RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H表示的乙烯和氧化乙烯的线性聚合物 式(1)。
在该通式中，R为氢或具有1～18个碳原子的烷基，条件为1≤n+m≤40。作为此类化合物的具体例，可选择丙二醇、二丙二醇、四丙二醇、聚醚(羟基1个及2个)。
2.具有上述通式的乙烯的线性聚合物和氧化丙烯的混合物。作为此种化合物的具体例有，具有平均分子量1000(在上述通式中R＝H，m＝0)的聚丙二醇的混合物即Lyondell公司的AcclaimTM(以下TM表示为商标名)，和具有平均分子量270(在上述通式中R＝丁基，n＝m)的聚(氧化烯烃)共聚物的混合物即联合碳化物公司的UCONTM50-HB-55。
3.具有3～个羟基和3～10个碳原子的多元醇类。
作为此类化合物的具体例，有甘油。
实施例应用以下记述的电压电流计技术，计测载体基质的效果。
将由刺入玻璃的5微米的铂细线形成的超微电极(阳极)，和另一电极(参比电极即阴极)的2根超微电极，横向刺入肩或上胸部的皮肤下，注意电极前端要进入真皮层。两电极的前端间距离保持约1mm。上述的超微电极在以下文献中记载[R.Mark Wightman和Davicl O.Wipf，电分析化学“超微电极所用的伏安法”“Voltammetry at UltrmicrodesElectrodes”in Electoanalytical Chemistry，Vol 15，pp267～253，编者，Allan J.Bard，Marcel Dekker，1989]。
对比试验(对标准氯化亚汞电极)以每秒550伏特的扫描速率，制作-0.2～+0.2伏特间的25次扫描曲线，记录电压电流曲线的阳极周波部分的积分值，并由计算机存储。将该25次扫描的平均值，作为阳极周波中发现氧化处度量单位的背景值。
渗透度将在受验载体基质中含L-抗坏血酸3％的溶液以0.05ml/cm2涂敷在电极上的皮肤部份(总涂敷面积为约5cm2)，20秒后引起上述周期波，计测总氧化发现处的度量单位。该值与参照试验得到的氧化背景值的差，作为L-抗坏血酸的氧化度量单位。这即是真皮层中的L-抗坏血酸浓度(渗透度)的度量单位。
所得的这些值不能简单地解释成L-抗坏血酸的真正浓度，测定的精度也不高(±10％)。
为了使体内测定值与L-抗坏血酸真皮浓度的有一定相关性，将同样的电极浸入保持在37℃的人血液0.5ml中，按上述那样进行电流测定，向该血液试样中添加L-抗坏血酸(1ml血液7.5mg)，再进行电流测定。该两个氧化值的差任意放大100倍进行表示。表1示出了用此尺度实施的几个测定结果。表中的试料是将L-抗坏血酸直接溶解到载体溶剂中，为使溶解过程加速，必要时加温进行操作。
表1将L-抗坏血酸的治疗处方组成体内涂敷到皮肤上时的氧化值
表1中，聚丙二醇4001是由氧化丙烯聚合衍生的平均分子量400的聚丙二醇的混合物。
AcclaimTM10002是由氧化丙烯聚合衍生的平均分子量1000的聚丙二醇的混合物(供应商Lyondell公司)。
UCONTM50-HB-553是前述式(1)中，R＝丁基，n＝m并且平均分子量为270的聚醚的混合物(供应商联合碳化物公司)。
UCOMTM50-HB-1004是上述式(1)中，R＝丁基，n＝m并且平均分子量为520的聚醚的混合物(供应商联合碳化物公司)。
UCOMTM50-HB-20005是上述式(1)中，R＝丁基，n＝m并且平均分子量为2660的聚醚的混合物(供应商联合碳化物公司)。
UCOMTM50-LB-656是上述式(1)中，R＝丁基，n＝0，并且平均分子量为340的聚醚的混合物(供应商联合碳化物公司)。
局部涂敷使用吸湿性载体的溶液经上皮的渗透性，也对抗坏血酸棕榈酸酯用同样的方法进行证明。
另外判明，在本发明的方法及组合物中，在含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的药剂学容许的载体中含有的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物的量处于1％～20％的范围内，可得到期望的作用效果，最适宜的范围是3％～10％。
发明的效果本发明是使L-抗坏血酸(维生素C)、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法，是在含吸湿性、亲水性且水溶性液体的药剂学溶许的载体中，含有有效份量的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物的组合物。该吸湿性基剂使L-抗坏血酸通过皮肤上皮向真皮层适宜地持续扩散成为可能。通过将这样的组成向皮肤局部涂敷，可用于治疗和/或预防光线性皮肤老化或相关的皮肤障碍，例如日灼、皱纹、皮肤色调不良、皮肤变色等。
权利要求
1.将L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法，其特征在于，将在含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的药剂学容许的载体中含有约1％～约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物的组合物进行涂敷。
2.权利要求1所述的将L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用具有3～4个羟基及3～10个碳原子的多元醇。
3.权利要求1所述的将L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的载体，使用2种以上的载体混合物。
4.组合物，其特征在于，在含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的药剂学容许的载体中含有约1％～约20％的使L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于，上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是由下列通式表示的乙烯和氧化丙烯的线性聚合物，RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H该通式中，R是氢或具有1～18个碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
6.权利要求4所述的组合物，其特征在于，上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是2种以上的载体的混合物。
全文摘要
提供了一种通过向皮肤局部涂敷以治疗和预防皮肤老化或相关的皮肤障碍的方法及其组合物。使L－抗坏血酸(维生素C)、L－抗坏血酸衍生物和/或含L－抗坏血酸的提取物向皮肤真皮层释放的方法,其特征在于,将在含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的药剂学容许的载体中含有约1%～约20%的L－抗坏血酸、L－抗坏血酸衍生物和/或含L－抗坏血酸的提取物的组合物进行涂敷。
文档编号A61P17/00GK1375290SQ0111786
公开日2002年10月23日 申请日期2001年3月20日 优先权日2001年3月20日
发明者和田信行 申请人:阿路荣日本股份有限公司