一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备 方法及用途。
【背景技术】
[0002] 地塞米松棕榈酸酯（Dexamethasone Palmitate),是在活性成分地塞米松第21位 引入棕榈酸酯，而获得的高脂溶性的一种非特异性留体类抗炎药，用于慢性风湿性关节炎 的治疗。临床上使用的地塞米松棕榈酸酯注射液，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包 封的脂质微球分散系，在这体系中药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷 脂膜包封在粒径为〇. 2 μ m的乳球中。给药后，地塞米松棕榈酸酯脂质微球能够迅速被炎症 部位的巨噬细胞或白细胞所吞噬，在酯化酶作用下，地塞米松棕榈酸酯脱酯形成地塞米松， 发挥抗炎作用（郭军华、黄烽、张江林，等，（2012)中华风湿病学杂志16:393-397)。
[0003] 脂肪乳剂，又称脂质微球，具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度，其平均 粒径0. 2 μ m左右，不会堵塞毛细血管，作为药物载体具有明显的淋巴系统和单核-巨噬细 胞系统(MPS)靶向性，能够在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区）聚集，即增强透过和 滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR)，从而具有天然的被动革巴 向作用。电子显微镜技术显示，脂肪乳给药体系可通过细胞内吞作用进入活性炎性细胞(如 巨型吞噬细胞、中性粒细胞)、血管内皮细胞、肿瘤细胞(如：MM46细胞，Kupffer' s细胞）； 流式细胞技术显示脂肪乳给药体系也可被活性T淋巴细胞摄取。脂肪乳给药体系由于其优 越的安全性、稳定性及生物相容性，是一种理想的药物载体。
[0004] 脂肪乳制剂制备过程包含初乳制备、均质两大过程，并且体系中含有大量的水。 作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求 极严，如国家标准规定平均粒径不得过0. 4 μ m，90%粒径累计值不得大于0. 6 μ m (1 μ m 等于1000纳米)。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循环次 数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下 (Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，会发生 油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定 均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被 打散或细化为液体中的不溶相颗粒。
[0005] 地塞米松棕榈酸酯注射液与通常脂肪乳制剂一样，存在着稳定性差及制备工艺复 杂的不足：本领域技术人员所了解的，地塞米松棕榈酸酯注射液等脂肪乳制剂，在外观呈现 为不透明的乳白色状液体，不能进行澄明度检测；产品储存过程中易出现油水分层、凝聚、 絮凝等现象；制备工艺涉及初乳制备、高压均质，并且工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设 备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下 灭菌。
[0006] -种理想的地塞米松棕榈酸酯制剂，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳 定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产 成本。
【发明内容】
[0007] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳 浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，与水混合后，不 经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能 有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水 后能够自发乳化的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的地塞 米松棕榈酸酯，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
[0008] 根据本发明任一项所述的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的 (1) 一（4)项中的任意一项或者多项： (1) 所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多 种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中 链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯； (2) 所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4彡HLB彡9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一 种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0009] 本发明涉及一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：地塞米松棕榈酸酯， 注射用油：大豆油， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述注射用油还包含中链脂肪酸甘油酯； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
[0010] 根据本发明任一项所述地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的 (1) 一（5)项中的任意一项或者多项： (1) 所述地塞米松棕榈酸酯的含量为0. 5 - 10% (w/w);优选为1 一 5% (w/w); (2) 所述注射用油的含量为45 - 85% (w/w);优选为45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为7 - 21% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为7. 5% - 17% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为8% - 23% (w/w)。 toon] 根据本发明任一项所述的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的 (1) 一（9)项中的任意一项或者多项： (1) 所述地塞米松棕榈酸酯的含量为1 一 5% (w/w)，优选为2 - 4% (w/w); (2) 所述大豆油的含量为5 - 60%，优选为5 - 50% ; (3) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为0% - 80%，优选为0% - 65% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5%- 15%，优选为7%- 10% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7% - 12% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂