皮肤外用组合物的制作方法

专利名称：：皮肤外用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及使用感优异，稳定性、保湿性和安全性优异的皮肤外用组合物。更具体地说，本发明涉及含有尿素以及视黄醇和/或其衍生物的皮肤外用组合物。
背景技术：
：尿素是作为保湿剂、渗透辅助剂、粗糙皮肤改善剂、皮肤软化剂、细胞赋活剂等而被广泛用于皮肤外用组合物中的成分。为了用尿素产生显著的保湿作用、皮肤软化作用，所以必须在皮肤外用组合物中添加较高浓度的尿素。但是，就相对于组合物以10重量％以上的高浓度添加尿素的组合物来说，容易析出尿素，存在尿素本来的药理作用减弱、或涂布时的使用感受损的问题。因此，迄今一直在进行如何抑制尿素析出的研究。例如，特开昭63-166825号公报涉及一种稳定地含有尿素的透明凝胶制剂，其报道了含有0.5~30重量％的尿素、25~80重量％的多元醇、0.1~5重量％的羧基乙烯基聚合物、0.023重量。/。的pH调节剂和20~70重量％的水的透明凝胶剂。但是，特开昭63-166825号公报不过是教给了仅适用于透明凝胶制剂的技术，至今还没有一种可适用于透明凝胶制剂以外的、用于稳定地维持10重量％以上尿素的技术被公开过。进而，由于有尿素对皮肤产生刺激的情况、尿素被水解而产生氨臭的情况，因此，希望改善以高浓度添加有尿素的组合物的安全性和稳定性。另一方面，已知视黄醇或其衍生物通过参与维持视觉、听觉等生体机能，促进新陈代谢而与皮肤、粘膜等正常上皮组织的再生功能有关，因此被添加在用于治疗角化性皮肤疾病(寻常鳞癬、毛发莒縳、单纯性糠渗等)等疾病的医药组合物中。另外，视黄醇或其衍生物具有抗氧化作用、防老化作用等有益作用，也作为抗皱等用于防止皮肤老化的化妆品的添加成分而被广泛使用。但是，没有任何关于在相对于组合物以10重量％以上高浓度添加有尿素的组合物中添加视黄醇或其衍生物的报道，另夕卜，关于将高浓度的尿素与视黄醇或其衍生物组合所带来的效果，也是未知的。
发明内容本发明的目的在于提供虽然含有高浓度的尿素，但使用感优异，稳定性、保湿性和安全性优异的皮肤外用组合物.本发明者为了达到上述目的进行了深入的研究，结果发现，如果在含有相对于组合物为10~25重量％的尿素的组合物中添加视黄醇和/或其衍生物，则使用感提高，而且还可以具有优异的稳定性、保湿性和安全性。特别是，发现当制成乳骨状形态的制剂时，除了10~25重量％的尿素以及视黄醇和/或其衍生物外，再组合添加高级醇、烃和聚硅氧烷类，可进一步显著提高使用感、稳定性、保湿性和安全性等。本发明是在上述发现的基础上通过进一步反复改良而完成的。即，本发明提供下述皮肤外用组合物。项1.皮肤外用组合物，其含有(a)尿素10~25重量％和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少l种。项2.如项l所述的皮肤外用组合物，其中，(b)成分为选自乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯和3-视黄酸生育盼酯中的至少l种。项3.如项l所述的皮肤外用组合物，其中，(b)成分为棕榈酸视黄醇酯。项4.如项l所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~1重量％的比例含有(b)成分。项5.如项1所述的皮肤外用组合物，其中，相对于(b)成分的总量1重量份，通常以1~300重量份的比率含有尿素。项6.如项l所述的皮肤外用组合物，其还含有选自(c)生育酚及其衍生物中的至少l种。项7.如项6所述的皮肤外用组合物，其中，(c)成分为乙酸生育酴酯。项8.如项6所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~5重量％的比例含有(c)成分。项9.如项l所述的皮肤外用组合物，其还含有选自螯合剂、抗氧化剂、抗炎剂、保湿剂、美白剂、细胞赋活剂和抗皱剂中的至少l种。项10.如项1所述的皮肤外用组合物，其为化妆品或医药组合物。项ll.如项l所述的皮肤外用组合物，其为用于软化角质或用于保湿的皮肤外用组合物。项12.如项1所述的皮肤外用组合物，其为乳骨状形态。项13.如项12所述的皮肤外用组合物，其还含有高级醇、烃和聚硅氧烷类。项14.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，高级醇为选自硬脂醇和鲸蜡醇中的l种或2种。项15.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.130重量o/。的比例含有高级醇。项16.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，烃为凡士林。项17.如项13所迷的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.01~50重量％的比例含有烃。项18.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，聚硅氧烷类为聚二甲基硅氧烷。项19.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~10重量°/。的比例含有聚硅氧烷类。项20.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有高级醇0.5~15重量％、烃0.1~40重量％和聚硅氧烷类0.01~5重量％。项21.如项13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有硬脂醇1~10重量％、鲸蜡醇1~10重量％、凡士林1~20重量％和聚二甲基硅氧烷0.1~3重量％。进而，本发明提供下述抑制尿素析出的方法。项22.抑制尿素析出的方法，其为抑制含有10~25重量°/。尿素的皮肤外用组合物析出尿素的方法，其特征在于，使(a)相对于皮肤外用组合物的总量为10~25重量％尿素和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少l种共存于皮肤外用组合物中。项23.如项22所述的方法，其中，(b)成分为选自乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯和3-视黄酸生育酚酯中的至少1种。项24.如项22所述的方法，其中，(b)成分为棕榈酸视黄醇酯。项25.如项22所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~1重量％的比例共存有(b)成分。项26.如项22所述的方法，其中，相对于(b)成分的总量1重量份，通常以1~300重量份的比率共存有尿素。项27.如项22所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中还共存有(c)选自生育酴及其衍生物中的至少l种。项28.如项27所述的方法，其中，(c)成分为乙酸生育盼酯。项29.如项27所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~5重量％的比例存在有(c)成分。项30.如项22所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中，存在选自螯合剂、抗氧化剂、抗炎剂、保湿剂、美白剂、细胞赋活剂和抗皱剂中的至少1种。项31.如项22所述的方法，其中，皮肤外用组合物为化妆品或医药组合物。项32.如项22所述的方法，其为用于软化角质或用于保湿的皮肤外用组合物。项33.如项22所述的方法，其中，皮肤外用组合物为乳骨状形态。项34.如项33所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中还存在高级醇、烃和聚硅氧烷类。项35.如项34所述的方法，其中，高级醇为选自硬脂醇和鲸蜡醇中的l种或2种。项36.如项34所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.1~30重量％的比例存在有高级醇。项37.如项34所述的方法，其中，烃为凡士林。项38.如项34所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.01~50重量％的比例存在有烃。项39.如项34所述的方法，其中，聚硅氧烷类为聚二甲基硅氧烷。项40.如项34所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~10重量％的比例存在有聚硅氧烷类。项41.如项34所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，存在0.5~15重量％的高级醇、0.1~40重量％的烃和0.01~5重量o/o的聚硅氧烷类。项42.如项34所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，存在1~10重量％的硬脂醇、1~10重量％的鲸蜡醇、1~20重量％的凡士林和0.1~3重量％的聚二甲基硅氧烷。本发明还提供下述视黄醇和/或其衍生物的稳定化方法。项43.—种稳定化方法，其使含有视黄醇和/或其衍生物的皮肤外用组合物中的视黄醇和/或其衍生物稳定，其特征在于，使(a)相对于皮肤外用组合物的总量为10~25重量％的尿素和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少l种共存于皮肤外用组合物中。项44.如项43所述的方法，其中，(b)成分为选自乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯和8-视黄酸生育酚酯中的至少1种。项45.如项43所述的方法，其中，(b)成分为棕榈酸视黄醇酯。项46.如项43所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~1重量％的比例存在有(b)成分。项47.如项43所述的方法，其中，相对于(b)成分的总量1重量份，通常以1~300重量份的比例共存有尿素。项48.如项43所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中还存在(c)选自生育酚及其衍生物中的至少l种。项49.如项48所述的方法，其中，(c)成分为乙酸生育酴酯。项50.如项49所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~5重量％的比例存在有(c)成分。项51.如项43所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中，还存在选自螯合剂、抗氧化剂、抗炎剂、保湿剂、美白剂、细胞赋活剂和抗皱剂中的至少l种。项52.如项43所述的方法，其中，皮肤外用组合物为化妆品或医药组合物。项53.如项43所述的方法，其为用于软化角质或用于保湿的皮肤外用组合物。项54.如项43所述的方法，其中，皮肤外用组合物为乳骨状形态。项55.如项54所述的方法，其中，在皮肤外用组合物中，还存在高级醇、烃和聚硅氧烷类。项56.如项55所述的方法，其中，高级醇为选自硬脂醇和鲸蜡醇中的l种或2种。项57.如项55所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.1~30重量°/。的比例存在有高级醇。项58.如项55所述的方法，其中，烃为凡士林。项59.如项55所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.01~50重量％的比例存在有烃。项60.如项55所述的方法，其中，聚硅氧烷类为聚二甲基硅氧烷。项61.如项55所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~10重量％的比例存在有聚硅氧烷类。项62.如项55所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有0.5~15重量％的高级醇、0.1~40重量％的烃和0.01~5重量％的聚硅氧烷类。项63.如项55所述的方法，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有1~10重量％的硬脂醇、1~10重量％的鲸蜡醇、1~20重量％的凡士林和0.1~3重量％的聚二甲基硅氧烷。本发明的皮肤外用组合物虽然含有10~25重量％这样高浓度的尿素，但是使用感、稳定性、保湿性和安全性优异，因此可有效地发挥基于尿素的有益作用。另外，当本发明的皮肤外用组合物为乳骨状形态、组合含有特定的高级醇、特定的烃以及特定的聚硅氧烷类时，使用感和稳定性尤为显著地提高，因此有用性极高。具体实施例方式在本说明书中，皮肤外用组合物的"稳定性"不仅指皮肤外用组合物所含的成分本身保持稳定，还指皮肤外用组合物的外观性状也保持稳定。I.皮肤外用组合物本发明的皮肤外用组合物的特征在于，含有(a)尿素10~25重量以及(b)视黄醇和/或其衍生物。以下，更详细说明本发明的皮肤外用组合物。(a)尿素本发明的皮肤外用组合物以相对于该组合物的总量为10~25重量%的比例含有尿素。通过如此添加高浓度的尿素，可以有效地发挥基于尿素的保湿作用和皮肤软化作用。本发明的皮肤外用组合物中的尿素添加比例可根据该组合物的形态、用途等在上述范围内适当设定，但优选为10~20重量％，更优选为15~20重量％。(b)视黄醇和/或其衍生物本发明的皮肤外用组合物含有选自视黄醇及其衍生物中的至少l种(在本说明书中，有时将其简称为"(b)成分")。作为视黄醇衍生物，具体可列举乙酸视黄醇酯、丙酸视黄醇酯、丁酸视黄醇酯、辛酸视黄醇酯、月桂酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、硬脂酸视黄醇酯、肉豆蔻酸视黄醇酯、油酸视黄醇酯、亚麻酸视黄醇酯、亚油酸视黄醇酯等视黄醇脂肪酸酯；视黄醛、视黄酸等视黄醇氧化物；视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、视黄酸生育酴酯(a、p、y、6中的任一种异构体均可)等视黄酸酯等。这些视黄醇衍生物中，能够成盐的形态的，也可以为盐的形态。作为能够成盐的形态的视黄醇衍生物，可列举例如视黄酸钠等视黄酸的盐。这些视黄醇衍生物可以单独使用1种，还可以将2种以上组合4吏用。在本发明中，作为(b)成分，含有视黄醇及其衍生物中的任意至少1方即可，但优选含有视黄醇衍生物。在视黄醇衍生物中，从更显著地发挥本发明的上述效果的角度考虑，优选乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯以及8-视黄酸生育酚酯，更优选棕榈酸视黄醇酯。另外，本发明所使用的视黄醇和/或其衍生物可以是从动物中提取、纯化而得的天然油(肝油等)，也可以是化学合成的物质。另外，作为本发明中使用的视黄醇和/或其衍生物，可以使用日本药典中记栽的微生素A油(lg中含有3万以上的维生素A单位(IU))。对于本发明中使用的(b)成分的添加比例，只要能够发挥上述本发明的效果，就没有特别限定，相对于皮肤外用组合物的总量，为0.001~1重量％，优选为0.01~0.5重量o/。。通过以这样的比例含有视黄醇和/或其衍生物，可以抑制尿素析出，使其更加有效地具有使用感、稳定性、保湿性和安全性等。尿素与视黄醇和/或其衍生物的比率另外，在本发明的皮肤外用组合物中，关于尿素相对于视黄醇和/或其衍生物的比率，只要能够发挥上述本发明的效果，就没有特别限定，但相对于视黄醇和/或其衍生物的总量1重量份，尿素通常为1~300重量份，优选为10~200重量份，特别优选为20~100重量份。(c)生育酚和/或其衍生物为了进一步提高使用感、稳定性和保湿性，以及使制剂更稳定，本发明的皮肤外用剂中可以添加选自生育酚及其衍生物中的至少l种(在本^L明书中，有时将其简称为"(c)成分")。在本发明中，生育酚可以为a-生育酚、p-生育酚、生育酴和8-生育酚中的任意一种，优选为a-生育酚、8-生育酚。这些生育酚可以为d型、dl型中的任意一种。这些生育酚可以单独使用l种，还可以将2种以上组合使用。另外，作为生育酚衍生物，具体可列举乙酸生育酚酯、琥珀酸生育酚酯、烟酸生育酚酯、亚麻酸生育酚酯等生育酴有机酸酯。对于生育酴有机酸酯，当有机酸不是一元羧酸时，可以为盐的形态。作为生育酚有机酸酯的盐的形态，可列举例如琥珀酸生育酚酯钙等。这些生育酚衍生物可以为d型、dl型的任意一种。另外，这些生育酚衍生物可以单独使用l种，还可以将2种以上组合使用。从抑制尿素的析出，进一步提高使用感、稳定性以及保湿性的角度考虑，在这些(c)成分中，优选生育酚衍生物，更优选乙酸生育酚酯。本发明中使用的(c)成分的添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，为0.001~5重量％，优选为0.01~3重量％，特别优选为0.5~2重量％。其它可添加的活性成分为了赋予其它有益的作用，可以在本发明的皮肤外用组合物中添加螯合剂、抗氧化剂、抗炎剂、保湿剂、美白剂、细胞赋活剂、抗皱剂等各种活性成分的l种或2种以上的组合。作为这些各活性成分，只要是以往在医药品、准医药或化妆品领域作为皮肤外用组合物的成分使用的，而且将来会使用的成分，就没有特别限制，可适当选择任意的成分使用。这些成分中，螯合剂或抗氧化剂在进一步提高稳定性方面有用。另外，赋予皮肤抗炎作用、使皮肤细胞活化，这在使皮肤状态保持健全方面很重要，从这一角度考虑，在这些成分中，优选抗炎剂和细胞赋活剂。作为螯合剂，可列举例如乙二胺四乙酸(依地酸)、乙二胺四乙酸盐(钠盐(依地酸钠日本药典、EDTA-2Na等)、钾盐等)、植酸、葡糖酸、多磷酸、偏磷酸等。其中，优选依地酸、依地酸钠、依地酸钾、植酸。这些螯合剂可以使用l种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加螯合剂时，作为其添加比例，相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0003~20重量％，优选为0.01-10重量％，进一步优选为0.05~5重量％。作为抗氧化剂，可列举例如丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亚牛磺酸等。其中，优选丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯。这些抗氧化剂可以使用l种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加螯合剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.00001~10重量％，优选为0.0001~5重量%,进一步优选为0.001~5重量％。作为抗炎剂，可列举例如吲哚美辛、水杨酸甲酯、尿嚢素、P-甘草次酸尿嚢素、尿嚢素氯羟基铝、甘草酸、甘草酸二钾、甘草酸单铵、甘草次酸、甘草次酸十八烷基酯、甘草次酸吡哆醇、氧化锌、奠磺酸、愈创蓝油烃磺酸、盐酸吡哆醇、氯化溶菌酶、薄荷醇、樟脑等。优选尿囊素、甘草酸二钾、甘草酸单铵、愈创蓝油烃磺酸、薄荷醇等。这些抗炎剂可以使用l种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加抗炎剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0003~10重量％，优选为0.01~5重量％，进一步优选为0.1~1重量％。作为保湿剂，可列举例如丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、天冬氨酸、精氨酸、茶氨酸等氨基酸及其衍生物；乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、二甘油、聚乙二醇等多元醇；乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单丁基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丙基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单丙基醚等二醇醚；甘露醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、海藻糖等糖醇；卵磷脂、氢化卵磷脂等磷脂；透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、肝素类似物、软骨素硫酸钠等粘多糖；骨胶原、弹性蛋白、角蛋白、甲壳质、脱乙酰壳多糖、明胶、聚谷氨酸等高分子化合物；乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠等来自NMF(Naturalmoisturefactor)的成分；洋甘菊提取物、,荟提取物、库拉索,荟提取物、金缕梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫苏提取物等植物提取物等。其中，优选甘氨酸、甘油、1,3-丁二醇、二丙二醇、二甘油、二乙二醇单乙基醚、透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、聚谷氨酸。这些保湿剂可以使用l种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加保湿剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0001~50重量％，优选为0.1~10重量％，进一步优选为0.5~5重量°/。。作为美白剂，可列举例如氢醌、熊果苷等醌类；乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸等a-羟基酸；抗坏血酸、四异棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸L-抗坏血酸酯镁、抗坏血酸葡萄糖苷等维生素C或其衍生物；来自秀尾(iris)、扁桃、,荟、银杏、乌龙茶、营实、黄芩、黄连、小连翘、野芝麻、海藻、葛根、洋甘菊、甘草、栀子、苦参、小麦、米、米胚芽、米糠、紫苏、芍药、川穹、桑白皮、大豆、茶、榄仁、当归、金盏花、金缕梅、红花、牡丹皮、薏苡仁、当归、朴树、柿(Diospyroskaki)、丁香等植物的成分、提取物和精油；胎盘、半胱氨酸、鞣花酸、曲酸、植酸、lucinol、谷维醇等。其中，优选氢醌、熊果苷、乳酸、抗坏血酸、四异棕榈酸抗坏血酸酯、鸢尾提取物、榄仁提取物、半胱氨酸。这些美白剂可以使用l种或2种以上。在本发明的皮肤外用组合物中添加美白剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0003~20重量％，优选为0.01~10重量％，进一步优选为0.05~5重量％。作为细胞赋活剂，可列举例如Y-氨基丁酸、s-氨基己酸等氨基酸类；Y-谷维醇、二苯甲酰硫胺素、二苯甲跣硫胺素盐酸盐、硫胺素盐酸盐、硫胺素十六烷基盐酸盐、硫胺素硫代氰酸盐、硫胺素十二烷基盐酸盐、硫胺素硝酸盐、硫胺素单磷酸盐、硫胺素赖氨酸盐、硫胺素三磷酸盐、硫胺素单磷酸酯磷酸盐、硫胺素单磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、疏胺素二磷酸酯盐酸盐、疏胺素三磷酸酯、硫胺素三磷酸酯单磷酸盐等维生素Bl类；核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、核黄素丁酸酯、核黄素四丁酸酯、核黄素-5，-磷酸酯钠、核黄素四烟酸酯等维生素B2类；盐酸吡喷醇、乙酸吡喷醇、盐酸吡喷醛、5，-磷酸吡喷眵、盐酸吡喷胺等维生素B6类；泛酸、泛酸钧、泛醇(泛酰醇)、D-Pantesin(泛酸乙胺)、D-潘特生、辅酶A、泛醇乙醚等泛酸类等。其中，优选Y-氨基丁酸、￡-氨基己酸、泛酸类。这些细胞赋活剂可以使用l种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加细胞赋活剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0003-10重量％，优选为0.01~5重量％。作为抗皱剂，可列举例如辅酶QIO、激动素、乙醇酸、骨胶原、透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、,荟提取物、海藻提取物、七叶树提取物、迷迭香提取物、矢车草提取物等。其中，优选辅酶QIO、激动素、透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、迷迭香提取物。这些抗皱剂可以使用1种或将2种以上组合使用。在本发明的皮肤外用组合物中添加抗皱剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.0001~30重量％，优选为0.001~25重量％，进一步优选为0.01~20重量％，特别优选为1~20重量％。制剂时可添加的成分在不损害保存稳定性和粘度等品质、且不损害本发明效果的量和质的范围内，根据需要可以在本发明的皮肤外用组合物中添加医药品、准医药品或化妆品领域中通常使用的各种成分，例如基料、表面活性剂、增稠剂、保存剂、pH调节剂、稳定剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料等。要说明的是，这些成分可以添加l种，也可以将2种以上任意组合而添加。作为基料，具体可列举液体石蜡、凝胶化烃、地蜡、纯地蜡、凡士林、硬脂、微晶蜡等烃；月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸；三(2-乙基己酸)甘油酯(三辛酸甘油酯)等三脂肪酸甘油酯；月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇、二十二烷醇、2-己基癸醇等高级醇；高聚合的聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、二曱基硅氧烷.甲基(聚氧乙烯)硅氧烷.曱基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯.聚甲基硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯.氧丙烯).聚曱基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基十六烷氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基十八烷氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物聚甲基硅氧烷酯、交联型聚曱基硅氧烷、交联型聚甲基苯基硅氧烷、交联型聚醚改性聚硅氧烷类、交联型烷基聚醚改性聚硅氧烷类、交联型烷基改性聚硅氧烷类等的聚硅氧烷类；乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三甘醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯、2-曱基-2-丙烯-l，l-二醇二乙酸酯等二元醇乙酸酯；三甘醇二戊酸酯、2，2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯、2，2,4-三甲基-l，3-戊二醇二异丁酸酯等二元醇酯；乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、丙二醇单丙烯酸酯、2，2-二甲基-亚丙基二醇二丙烯酸酯和1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二元醇丙烯酸酯；乙二醇二硝酸酯、二甘醇二硝酸酯、三甘醇二硝酸酯、丙二醇二硝酸酯等二元醇二硝酸酯；2，2，-[1，4-苯二氧二乙醇、二噁烷、丁二醇己二酸聚酯等。其中，优选液体石蜡、凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、聚二甲基硅氧烷。这些基料可以使用1种，也可以将2种以上组合使用。作为表面活性剂，具体地可以列举失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、五-2-乙基己酸一缩二甘油失水山梨糖醇酯、四-2-乙基己酸一缩二甘油失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇脂肪酸酯类；单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油苹果酸酯等甘油脂肪酸酯类；单异硬脂酸聚甘油酯、二异硬脂酸聚甘油酯等聚甘油脂肪酸酯类；单硬脂酸丙二醇酯等丙二醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯硬化蓖麻油80等硬化蓖麻油衍生物；单月桂酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯20)、单硬脂酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯60)、单油酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯80)等聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯单椰子油脂肪酸甘油酯、甘油烷基醚、烷基葡糖苷、聚氧乙烯十六垸基醚、硬脂胺、油胺等。其中，优选失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化荒麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚山梨酯60。这些表面活性剂可以使用l种，也可以将2种以上组合使用。作为增稠剂，可列举例如瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶、葡聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羧曱基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基曱基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸曱基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、膨润土、糊精脂肪酸酯、果胶等。其中，优选聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸曱基丙烯酸烷基酯共聚物。这些增稠剂可以使用1种，也可以将2种以上组合^f吏用。作为保存剂，例如可列举苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯曱酸乙酯、对羟基苯曱酸丙酯、对羟基苯曱酸节基酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、1，2-己二醇等。这些保存剂可以使用l种，也可以将2种以上组合4吏用。作为pH调节剂，可列举例如盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸、硼酸等无机酸；乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、琥珀酸钠、草酸、葡糖酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、s-氨基己酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等有机酸；葡糖酸内酯；乙酸铵；碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等无机碱；单乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、赖氨酸等有机碱等。这些pH调节剂可以使用1种，也可以将2种以上组合使用。这些成分的添加比例以不妨碍本发明的效果为限度，没有特别的限定，优选可适当选择药事法上允许的上限添加量为限度。具体而言，相对于皮肤外用组合物的总量，各成分通常为0.001~20重量％，优选为0.001~10重量％，更优选为0.001~5重量％，可根据该组合物的形态、用途等从该范围适当设定。要说明的是，本发明的皮肤外用组合物含有规定量的上述添加成分，其余部分为水。皮肤外用组合物的形态本发明的皮肤外用组合物可调制成各种形态。例如，作为本发明的皮肤外用组合物的形态，可列举软骨状、液态(包括油状、化妆水状、乳液状、气溶胶状)、凝胶状(包括液晶、微乳、脂质体)、或者乳骨状等。其中，优选软骨状、凝胶状(包括液晶、微乳、脂质体)或乳骨状的形态，特别优选乳骨状的形态。已知一般含有10重量％以上高浓度的尿素的乳骨状组合物呈现稳定性受损的趋势。与此相对，本发明的皮肤外用组合物虽然为乳骨状且含有10重量％以上的尿素，但是可有效地获得优异的使用感、稳定性以及保湿性。特别是，本发明的皮肤外用组合物为乳骨状时，优选含有后述特定成分的组合。另外，为了使使用感(粘附、延展、润湿感等)更好，本发明的皮肤外用组合物优选为水包油型乳液类型。皮肤外用组合物的用途本发明的皮肤外用组合物由于含有高浓度的尿素，因此可发挥基于尿素的有益药理作用或生理作用，可用作医药组合物、化妆品组合物等。具体而言，本发明的皮肤外用组合物作为下述医药组合物是有用的用于治疗手指粗糙、肘.膝.脚后跟.踝等的角化症的医药组合物；用于治疗老人等的干皮病的医药组合物；用于治疗干燥粗糙皮肤的软化角质用的医药组合物；用于美白等的医药组合物。另外，本发明的皮肤外用组合物也可用作下述用途的皮肤组合物用于预防或改善手粗糙、皮肤粗糙、唇粗糙、日晒后的发热、皱紋.松弛等的皮肤外用组合物；以调理肌肤、调理唇的紋理、使皮肤.唇保持健康、使皮肤.唇润湿、保护皮肤-唇等为目的而使用的皮肤外用组合物；用于预防皮肤干燥、冻疮、皲裂、裂紋、斑渗等的皮肤外用组合物。进而，本发明的皮肤外用组合物作为保湿用、软化角质用等的化妆品组合物也是有用的。特别是，本发明的皮肤外用组合物含有10~25重量％的尿素，并且，含有视黄醇和/或其衍生物，由此协同性地提高尿素带来的保湿效果，显示出优异的软化角质作用。因此，本发明的皮肤外用组合物作为软化角质用或保湿用的皮肤外用组合物、特别是软化角质用或保湿用的化妆品组合物是有用的。皮肤外用组合物的制造方法和使用方法
技术领域：
：本发明的皮肤外用组合物的制造方法没有特别的限制，按照常规方法调制成所希望的形态即可。具体而言，本发明的皮肤外用组合物如下调制即可适当选择上述的添加成分，各自以规定量被添加混合在水(优选纯化水)中，调制成所希望的形态。本发明的皮肤外用组合物通过涂布或喷雾到皮肤上来应用。对皮肤的适用量、用法没有特别的限定，根据该组合物的形态、用途等，可l天1次到数次地适量用于皮肤等外皮。乳骨状的皮肤外用组合物的优选实施方式本发明的皮肤外用组合物即使是乳骨状的形态，也可有效地获得优异的使用感、稳定性和保湿性。特别是，当本发明的皮肤外用组合物为乳骨状时，通过将高级醇、烃和聚硅氧烷类组合作为基料来使用，可使其具有非常优异的使用感、稳定性、保湿性和安全性。在此，作为高级醇，可以使用在上述"制剂时可添加的成分"项中作为用作基料的高级醇所列举的高级醇，优选硬脂醇和鲸蜡醇。这些高级醇可以单独使用l种，也可以将2种以上组合使用。最优选将硬脂醇和鲸蜡醇并用。将硬脂醇和鲸蜡醇并用时，对各自的比例没有特别限定，例如，相对于硬脂醇100重量份，鲸蜡醇为1~10000重量份，优选为10~1000重量份，更优选为50~500重量份。对该乳骨状皮肤外用组合物中的高级醇的添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，高级醇的总量为0.1~30重量％，优选为0.5~15重量。/。，更优选为1~10重量。/。。另外，作为烃，可使用上述"制剂时可添加的成分"项中作为用作基料的烃所列举的烃。烃可单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。烃最优选凡士林。对该乳骨状皮肤外用组合物中的烃的添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，烃的总量为0.01~50重量Q/。，优选为0.1~40重量％，更优选为1~20重量％。另外，作为聚硅氧烷类，可使用上述"制剂时可添加的成分"项中作为用作基料的聚硅氧烷类所列举的聚硅氧烷类。聚硅氧烷类可单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。烃最优选聚二甲基硅氧烷。对该乳骨状皮肤外用组合物中的聚硅氧烷类的添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，聚硅氧烷类的总量为0.001-10重量％，优选为0.01~5重量％，更优选为0.1~3重量％。作为该乳骨状皮肤外用组合物，从使用感、稳定性和保湿性的角度考虑，作为特别优选的具体方式，可列举具有以下组成作为基料的皮肤外用组合物相对于皮肤外用组合物的总量，含有高级醇0.5~15重量％、烃0.1~40重量％和聚硅氧烷类0.01~5重量％的皮肤外用组合物；更优选相对于皮肤外用组合物的总量，含有硬脂醇1~10重量％、鲸蜡醇1~10重量％、凡士林1~20重量％以及聚二甲基硅氧烷0.1~3重量。/。的皮肤外用组合物。II.抑制尿素析出的方法进而，本发明提供抑制含有10~25重量％尿素的皮肤外用组合物析出尿素的方法。该方法通过使(a)尿素10~25重量％和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少l种共存于皮肤外用组合物中来实施。对于该方法中所使用的尿素、视黄醇、视黄醇衍生物以及其它添加于皮肤外用组合物中的成分来说，它们的添加比例、皮肤外用组合物的形态、用途等与上述"I.皮肤外用组合物"项中所记载的相同。m.视黄醇和/或其衍生物的稳定化方法进而，本发明提供根据后述试验例3的结果，使含有(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少1种的皮肤外用组合物中的该(b)成分稳定的方法。该方法通过使(a)尿素10~25重量％和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少l种共存于皮肤外用组合物中来实施。对于该方法中所使用的尿素、视黄醇、视黄醇衍生物以及其它添加于皮肤外用组合物中的成分来说，它们的添加比例、皮肤外用组合物的形态、用途等与上述"I.皮肤外用组合物"栏中所记载的相同。实施例以下列举实施例具体说明本发明，但本发明的范围不受这些实施例的任何限定。要说明的是，在不特别说明添加量的单位时，均表示重量%。试验例1使用感试验按照表l所示的配方，将纯化水和尿素合并，加热至701C，溶解得到水相，向该水相中边搅拌边混合将其它所有成分在70x:下加热而溶解得到的油相，冷却至室温，调制乳骨状的皮肤外用组合物(实施例l-6和比较例1-2)。对于各皮肤外用组合物，让5名30多岁的女性按照下述标准评价涂布制剂时的使用感。〈评价标准〉皮肤表面不粗涩，有润湿的感觉皮肤表面不粗涩，有干爽的感觉虽然皮肤表面不粗涩，但在感觉方面没有特别变化皮肤表面略有粗涩的感觉皮肤表面有粗涩的感觉算出上述评价结果的平均分，按照以下评判标准对使用感进行评判。评判标准分分分分分54321O:4.5分以上〇3.5~4.4△:2.5~3.4x:2.4以下结果一并示于表1。比较例1中尿素为10%，因此与比较例2相比粗涩程度低，实施例1-3的使用感得到大幅改善。另一方面，在比较例2中，所有人都回答"粗涩"；在实施例4中粗涩大大降低；在加入有乙酸生育酚酯的实施例5和6中，使用感得到进一步改善。由以上结果可知，本发明的皮肤外用组合物的使用感优异，抑制了尿素等的析出，因而可充分发挥有效成分的药理效果。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>试验例2保湿性试验在温度设定为23±2匸、湿度设定为55±15%的环境中，通过表角层水分量测定装置(SKICON-200EX，IBS林式会社制)来测定Hos:HR-1系雄性无毛小鼠(4周龄，1组8只)背部皮肤表面的电导率(jis)(正常值)。接着，进行下述处理将含有丙酮醚=1:1混合液的脱脂棉保持60秒，5秒后进行将含有蒸馏水的脱脂棉保持60秒的处理.该处理间隔5小时以上，2天实施3次，制作人工诱发皮肤粗糙的干燥皮肤小鼠。在试验开始时(O小时)、试验开始约3小时后、约6小时后、约24小时后、约27小时后和约30小时后对该干燥皮肤小鼠涂布表2所示的各皮肤外用组合物(与表l同样地调制乳骨状)，每次50jiL。在涂布皮肤外用组合物前(初始值)以及试验开始24小时后和48小时后，测定小鼠干燥皮肤上的电导率。要说明的是，试验开始24小时后的电导率的测定在试验开始24小时后涂布皮肤外用组合物前实施。另外，作为比较例6的未涂布组也同样地进行电导率的测定。结果如2所示。在比较例3中，在试验开始24小时后和48小时后显示与比较例5同等程度的电导率，由此可知尿素的保湿作用缺乏持续性。另外，由比较例4和5的结果可知，视黄醇衍生物几乎没有保湿作用。另一方面，在实施例6中，与比较例3和4相比，显示非常高的电导率，通过尿素和视黄醇衍生物的协同作用，保湿作用的持续性得到改善，角质水分含量显著增高。另外，对上述实施例4的皮肤外用组合物同样地进行试验时，与实施例6的情况相同，显示高的电导率，确认保湿作用的持续性。在本试验中，实施例6显示出最高的角质水分含量。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*1:100万IU/g试验例3稳定性试验如表1和2所示，将实施例3、6和比较例4的皮肤外用组合物在40X:保存6个月后，按照以下的(1)和(2)的方法评价皮肤外用组合物的尿素的稳定性。另外，按照日本药局方测定棕榈酸视黄醇酯的残留量。(1)取各皮肤外用组合物0.5g，薄而均匀地涂布在玻璃平板上，通过目视确i人尿素的析出。(2)取各实施例的样品l.Og，通过感官评价有无氨臭。结果，实施例3和6的皮肤外用组合物均未观察到尿素的析出和氨臭，确认尿素被稳定地保持。另外，关于棕榈酸视黄醇酯的残留量，实施例3为87.5%，实施例6为88.2%，比较例4为78.8%，实施例3和6与比较例4相比，视黄醇衍生物残留量提高约10%。由以上的结果可知，通过将尿素与视黄醇衍生物组合，不仅可以抑制尿素的析出，视黄醇衍生物的稳定性本身也得到改善，稳定性显著提高。试验例4刺激性试验评价表1所示的实施例1-6的皮肤外用组合物有无刺激性。具体而言，分别在13名评价人员的上臂部涂布0.5g各皮肤外用组合物，评价涂布后的皮肤状态(是否发红)和有无剌激感(感觉到火辣辣、发痒或灼烧感)。结果，在所有的实施例中，全部13名评价人员都没有感到刺激，确认实施例l-6的皮肤外用组合物没有刺激，为安全的皮肤外用剂。试验例5肌肤粗糙改善效果的评价试验评价表1所示的实施例6的皮肤外用组合物的肌肤粗糙改善效果。具体而言，对于10名具有手粗糙严重的患部的30多岁女性，4周内在就寝前和担心千燥时在该患部和正常皮肤状态的手背适量涂布皮肤外用组合物。涂布开始l周后、2周后和4周后，用表角层水分量测定装置(SKICON-200EX，IBS林式会社制)测定手粗糙患部和手背的电导率(fis),以皮肤外用组合物涂布前的粗糙患部和手背的电导率为1，算出涂布1周后、2周后和4周后的电导率的相对值。结果如表3所示。其结果为，通过涂布实施例6的皮肤外用组合物，手粗糙严重患部的水分量显著上升。另外，4周后全部IO名女性患部的手粗糙都得到改善。另外，手背也比涂布前水分量增加。由以上的结果可知，实施例6的皮肤外用组合物使角质正常化、改善手粗糙的效果优异。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例7-16以下列举制剂例。要说明的是，在不特别说明单位时，以下实施例中的添加量均表示重量％。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*1:100万IU/g表5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>全部为乳膏状*1:100万IU/g权利要求1.皮肤外用组合物，其含有(a)尿素10～25重量％和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少1种。2.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其中，(b)成分为选自乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯和5-视黄酸生育酚酯中的至少l种。3.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其中，(b)成分为棕榈酸视黄醇酯。4.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~1重量％的比例含有(b)成分。5.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其中，相对于(b)成分的总量l重量份，通常以1~300重量份的比率含有尿素。6.如权利要求1所述的皮肤外用组合物，其还含有(c)选自生育酚及其衍生物中的至少1种。7.如权利要求6所述的皮肤外用组合物，其中，(c)成分为乙酸生育酚酯。8.如权利要求6所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~5重量°/。的比例含有(c)成分。9.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其还含有选自螯合剂、抗氧化剂、抗炎剂、保湿剂、美白剂、细胞赋活剂和抗皱剂中的至少l种。10.如权利要求1所述的皮肤外用组合物，其为化妆品或医药组合物。11.如权利要求1所述的皮肤外用组合物，其为用于软化角质或用于保湿的皮肤外用组合物。12.如权利要求l所述的皮肤外用组合物，其为乳骨状形态。13.如权利要求12所述的皮肤外用组合物，其还含有高级醇、烃和聚硅氧烷类。14.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，高级醇为选自硬脂醇和鲸蜡醇中的l种或2种。15.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.1~30重量％的比例含有高级醇。16.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，烃为凡士林.17.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.01~50重量％的比例含有烃。18.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，聚硅氧烷类为聚二甲基硅氧烷。19.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，以0.001~10重量o/。的比例含有聚硅氧烷类。20.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有高级醇0.5~15重量％、烃0.1~40重量％和聚珪氧烷类0.01~5重量％。21.如权利要求13所述的皮肤外用组合物，其中，相对于皮肤外用组合物的总量，含有硬脂醇1~10重量％、鲸蜡醇1~10重量％、凡士林1~20重量％和聚二甲基硅氧烷0.1~3重量％。22.抑制尿素析出的方法，其为抑制含有10~25重量％尿素的皮肤外用组合物析出尿素的方法，其特征在于，使(a)皮肤外用组合物的总量为10~25重量％的尿素和(b)选自视黄醇及其衍生物中的至少1种共存于皮肤外用组合物中。全文摘要本发明的目的在于提供虽然含有高浓度的尿素，但使用感优异，稳定性、保湿性和安全性优异的皮肤外用组合物。在含有10～25重量％尿素的皮肤外用组合物中添加视黄醇和/或其衍生物，可使使用感提高，还可使该皮肤外用组合物具备更优异的稳定性、保湿性和安全性。进一步添加生育酚和/或其衍生物，则可更显著地发挥上述效果。文档编号A61K8/40GK101095651SQ20071012270公开日2008年1月2日申请日期2007年6月27日优先权日2006年6月27日发明者佐藤范和,平山良之,桑原亚希子申请人:日本乐敦制药株式会社