专利名称：：一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种替加环素的制备方法，具体涉及一种注射用替加环素(TigecyclineI)冻干粉针的制备方法。
背景技术：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>替加环素为新一类抗生素——甘氨酰四环素(glycylcycline)，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，剂型为注射用冻干粉针。替加环素为橙黄色结晶性粉末，干燥的固体粉末于常温下密封储存相对稳定，但其水溶液极不稳定，主要是因I中的酚羟基易产生氧化降解，使溶液颜色加深。冻干粉针制备的必要工序条件为用水(注射用水)溶解制成一定浓度的溶液后，溶液再经预处理、分装、预冻、冷冻干燥。为保证临床用药的安全，上述工序过程中应采取有效措施防止本品的降解，进而制成稳定的冻干粉针。目前，制药工业上解决不稳定药品生产过程中易氧化降解问题的"有效措施"主要是添加诸如抗氧剂、络合剂、空气置换剂等保护剂，常用药用抗氧剂主要包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等亚硫酸盐类，半胱氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等胺基类；络合剂主要为依地酸二钠；空气置换剂主要包括氮气、二氧化碳气及氩气等惰性气体。采用添加抗氧剂的方法来解决氧化降解问题，必须要考虑下述两个问题1、抗氧剂的种类选择，所选抗氧剂必须具有可溶、用量低、抗氧化效率高的特性，同时不能与本品产生配伍变化；2、安全性问题，所选抗氧剂除要求具有一般注射用药用辅料的特性外，还要求其经氧化还原反应后的产物必须对人体无毒无害，同时，作为静脉注射剂直接与血液接触，所选抗氧剂应对血液及血管无刺激性，以保证用药安全。而抗氧剂应用于制剂特别是注射剂一般均存在一定的临床用药安全隐患，不值得提倡使用。
发明内容本发明针对现有技术的不足，设计开发出了一种稳定的、临床用药安全的、工艺操作简单的制备注射用替加环素冻干粉针的方法。本发明是通过下述技术方案实现的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤制备:取替加环素，加适宜温度的注射用水溶解，用PH调节剂调节溶液PH值至偏酸性，加入0.1%(g/100ml)体积量的针用活性炭，搅拌1530分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45um、0.22um微孔滤膜过滤，分装，预冻，冷冻干燥，压盖，扎铝盖，即得。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的注射用水的温度为530。C。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的PH调节剂为无机酸、有机酸中的任意一种或多种。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的无机酸可以是盐酸、碳酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的其中任意一种或多种。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的有机酸是分子式为R-COOH的可溶于水的有机一元酸，其中R为碳原子数为2~6的直链或支链烷基中的任意一种或多种。如丙酸等。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的有机酸是分子式为R-CH(OH)-COOH的可溶于水的有机一元酸，其中R为H或碳原子数为1~5的直链或支链垸基中的任意一种或多种。如羟乙酸、乳酸等。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的有机酸是有机多元酸中的任意一种或多种。如酒石酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸等。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法,所述的有机酸是抗坏血酸、烟酸、烷基磺酸类中的任意一种或多种。一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的溶液PH值调节范围为3.5~7.0。替加环素在水溶液状态下极易氧化降解，其纯水溶液30分钟内即氧化变色，而制备注射用替加环素从配料到预冻过程均是其水溶液状态，该过程不能在短时间内完成，根据制备量的大小，一般至少需要24小时，因此必须采用必要的有效的措施来加以解决。本发明提供了一种稳定的、临床用药安全的、工艺操作简单的注射用替加环素冻干粉针的制备方法。针对替加环素结构特点，二甲氨基是强烈的供电子基团，使其对位的酚羟基活性增加，易产生氧化降解，而酸性条件可抑制酚羟基的氧化降解。本发明采用了PH调节剂来调节溶液PH值(至偏酸性)，从而提高了替加环素在水溶液中的稳定性。相对于添加抗氧剂法和络合剂，本发明所制备的注射用替加环素具有临床用药更安全的实际优势；相对于空气置换保护法，采用本发明制备的注射用替加环素，其制备工艺简单易控，更适合工业化生产。针对该项制备方法，我们做了实验并进行了检测，检测的结果见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具体实施例方式下面的实施例可以具体阐明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例l取替加环素2.5g，加注射用水(水温20.4'C)约80ml，搅拌溶解，用0.3mol/L的盐酸溶液调节溶液PH值至5.48，加注射用水至100ml,摇匀，加入100mg(0.1%注射用水体积量)的针用活性炭，搅拌约30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45nnu0.22um微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为2.0ml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖，即得本品。实施例2取替加环素2.5g，加注射用水(水温20.4t:)约80ml，搅拌溶解，用0.2mol/L的硫酸溶液调节溶液PH值至5.46，加注射用水至100ml，摇匀，加入100mg(0.1X注射用水体积量)的针用活性炭，搅拌约30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45nm、0.22um微孔滤膜过滤，分装于lOml的管制抗生素瓶，装量为2.Oml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖，即得本品。实施例3取替加环素2.5g，加注射用水(水温20.4'C)约80ml，搅拌溶解，用0.5mol/L的酒石酸溶液调节溶液PH值至5.40，加注射用水至100ml，摇匀，加入100mg(0.1%注射用水体积量)的针用活性炭，搅拌约30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45"m、0.22nm微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为2.0ml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖，即得本品。实施例4取替加环素2.5g，加注射用水(水温20.4'C)约80ml，搅拌溶解，用0.5mol/L的乳酸溶液调节溶液PH值至5.53,加注射用水至100ml，摇匀，加入100mg(0.1X注射用水体积量)的针用活性炭，搅拌约30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45um、0.22um微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为2.Oml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖,即得本品。实施例5PH调节剂为抗坏血酸溶液，其余制备方法同实施例l。实施例6PH调节剂为丙酸溶液，其余制备方法同实施例l。实施例7PH调节剂为马来酸溶液，其余制备方法同实施例l。实施例8PH调节剂为甲磺酸溶液，其余制备方法同实施例1。实施例9PH调节剂为烟酸溶液，其余制备方法同实施例l。权利要求1、一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于包括以下步骤制备取替加环素，加适宜温度的注射用水溶解，用PH调节剂调节溶液PH值至偏酸性，加入0.1％(g/100ml)体积量的针用活性炭，搅拌15～30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，分装，预冻，冷冻干燥，压盖，扎铝盖，即得。2、根据权利要求1所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的注射用水的温度为53(TC。3、根据权利要求1所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的PH调节剂为无机酸、有机酸中的任意一种或多种。4、根据权利要求3所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的无机酸可以是盐酸、碳酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的其中任意一种或多种。5、根据权利要求3所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的有机酸是分子式为R-COOH的可溶于水的有机一元酸，其中R为碳原子数为26的直链或支链烷基中的任意一种或多种。6、根据权利要求3所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的有机酸是分子式为R-CH(OH)-COOH的可溶于水的有机一元酸，其中R为H或碳原子数为1~5的直链或支链烷基中的任意一种或多种。7、根据权利要求3所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的有机酸是有机多元酸中的任意一种或多种。8、根据权利要求3所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的有机酸是抗坏血酸、烟酸、烷基磺酸类中的任意一种或多种。9、根据权利要求1所述的一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的溶液PH值调节范围为3.5~7.0。全文摘要本发明涉及一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤制备取替加环素，加适宜温度的注射用水溶解，用pH调节剂调节溶液pH值至偏酸性，加入0.1％(g/100ml)体积量的针用活性炭，搅拌15～30分钟，粗滤脱炭，再分别经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，分装，预冻，冷冻干燥，压盖，扎铝盖，即得。pH调节剂为无机酸、有机酸中的任意一种或多种。本发明制备的注射用替加环素冻干粉针更稳定、临床用药安全，且工艺操作简单。文档编号A61K31/65GK101167732SQ200710134809公开日2008年4月30日申请日期2007年10月22日优先权日2007年10月22日发明者宗国军,查大俊,钟成勤,嵩高申请人:合肥信风科技开发有限公司