专利名称：：单硝酸异山梨酯口腔崩解片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及单硝酸异山梨酯口腔崩解片及釆用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片的处方和工艺。
背景技术：
：单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其他硝酸酯类血管扩张药一样，主要药理作用是松驰血管平滑肌。与硝酸异山梨酯比较，单硝酸异山梨酯不但具有吸收迅速、完全、无首过效应、生物利用度高、作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小，毒性低等突出优点，可防止和减少患者产生耐药性，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是治疗心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张药物。目前，国内巿场上单硝酸异山梨酯的剂型较多，如大容量注射液、小容量注射液、粉针剂、胶囊剂、缓释胶囊、缓释微丸胶囊、软胶囊、片剂、缓释片、分散片和喷雾剂等，但未见口腔崩解片。单硝酸异山梨酯最低有效浓度为100^ig*L-、静滴注射剂需要l1.5h才能达到有效血药浓度，而口服片剂仅需5-10min就能达到有效血药浓度且有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。由此可见口服制剂起效快，给药方便，故较静脉滴注更有应用价值。由于注射剂显然不适合冠心病的长期治疗、心绞痛的预防，从而使其临床应用受到限制。单硝酸异山梨酯片、胶囊、软胶囊等口服制剂由于崩解释放较慢而影响疗效的发挥。单硝酸异山梨酯分散片虽然崩解溶出快，但需要用温开水分散后服用，依从性稍逊。喷雾剂由开生产成本较高，贮藏运输携带不方便、较难准确控制给药剂量等缺点，而难以发挥良好的临床治疗作用。始于二十世纪90年代的片剂口腔速溶崩解技术，不但保持片剂的优点，还具有崩解快，溶出速率高，服用方便，不用水送服亦易吞咽的特点，特别适用于吞咽困难、卧床和老、幼病人用药，改善病人的顺应性，也适合部分不希望或无法获得饮水的群体，充分体现医药以人为本的原则，尽可能以及最大限度满足疾病治疗的需求。口腔崩解片不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上无需用水或只需少量水，也无需咀嚼，让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过1分钟，能在口腔通过唾液迅速溶解或崩解后，随吞咽动作入消化道，在口腔粘膜内无吸收，或仅有少量吸收，体内行为与普通片剂一致。与普通口服固体制剂相比，本类制剂具有口腔内崩解迅速，特别适应于吞咽困难患者、老年人和幼儿服药，依从性好，有利于充分发挥药物疗效。目前，国际上口腔崩解片的处方和制备工艺主要采用三种专利技术，即R.PScherer公司的冷冻干燥法(Zydis法)、Cima公司的直接压片法(Orasolv法)和Takeda公司的模制法(Flashdose法)。冷冻干燥法(Zydis法)与通常冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率固体制剂。直接压片法(Orasolv法)是先用明胶或微晶纤维素等将主药包裹成小颗粒，再加入较多量的甘露醇及少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，以较小压力直接压片而成。采用以上两种专利技术生产的口腔崩解片尽管口腔崩解效果好，但由于工艺上的特点(冷冻干燥或较小压力)，因此成品的硬度小，脆碎程度较高，为了保证其外观完整性，对其包装、贮存、运输和使用都有严格要求，生产条件要求严格，成本髙，限制了产品的推广使用。模制法(Flashdose法)是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成模制片。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产口腔崩解片，但崩解性能却比不上冻干法制备的口腔崩解片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于药物在熔融载体中是否溶解，以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可以完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解，而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这此特点可进一步得到增强。模制片一般没有良好的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度和良好的崩解性能的口腔崩解片。发明目的本发明针对现行口腔崩解片制备技术的不足，釆用操作简便、无需特殊生产设备和生产条件、无需特殊包装的口腔崩解片制备技术生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片，达到适合工业化生产、片剂的脆碎度良好、产品质量稳定可控、在口腔内迅速崩解、口感凉爽细腻无沙砾感、贮运和服用方便的目的；与常规熔融法制备固体分散物后制备的口腔崩解片比较，达到崩解溶散更快、溶出度更高的目的，为吞咽困难患者、卧床患者、老年患者，尤其是冠心病心绞痛急性发作患者、需要长期治疗和预防性用药患者以及心绞痛持续发作患者在无水条件下服药提供依从性更高的新制剂。
发明内容为达到上述目的，本发明釆用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片。技术方案如下将单硝酸异山梨酯加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成单硝酸异山梨酯一载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒,迅速冷却固化后冷冻，干燥，粉碎，过筛，制成单硝酸异山梨酯一载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成单硝酸异山梨酯口腔崩解片。本发明使单硝酸异山梨酯分散在无生理活性的水溶性载体中制成药物一载体的固体分散物，单硝酸异山梨酯以超细结晶状态分散于载体中，形成均勾的低共熔物理混合物微晶分散体系，再与崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、矫味剂混合均匀后直接压片，制成的口腔崩解片崩解分散快、溶出释放度高，既解决了冷冻干燥法、真空干燥法、喷雾干燥法制备口腔崩解片生产工艺设备复杂、生产条件高、片剂硬度和完整性差、需要特珠包装、贮运和服用不方便的问题，又克服了常规熔融法制备固体分散物后直接压片法制备的口腔崩解片崩解、分散不完全的问题。本发明所述水溶性载体为聚乙二醇，单硝酸异山梨酯与聚乙二醇载体的重量比例为1:0.5~10。本发明所述填充剂为甘露醇，与单硝酸异山梨酯的重量比例为10~3:1。本发明所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，与单硝酸异山梨酯的重量比例分别为1~10:1、0.1~5:1、0.1~5:1、0.1~5:1。本发明所述助流剂为微粉硅胶，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.01~0.1:1。本发明所述润滑剂为硬脂酸镁，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.01~0.1:1。本发明所述的矫味剂为阿斯巴坦、甜菊素，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.05~2:1。釆用以下方法检测本发明的效果1.溶出度检测取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，照含量测定项下的色谱条件，取续滤液20pl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每lml含20jng的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。2.崩解时限检测(1)取样品2片，置37。C土l。C的4ml水中，轻微振摇1分钟，应全部崩解并通过用水湿润的二号筛。(2)6位健康志愿者，每位含服样品l片，至无粗糙沙砾感为崩解完全，计算崩解时间。3.含量测定照髙效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(25:")为流动相，检'测波长为nOnm。理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算应不低于3000。单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求，与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。测定法取样品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于单硝酸异山梨酯25mg)，置"ml量瓶中，加流动相适量，超声处理(频率40KHZ，功率120W)15分钟，使单硝酸异山梨酯溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过;精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取2(^1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含O.lmg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。具体实施例方式实施例1熔融热挤压法处方单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600010g甘露醇55g微晶纤维素25g低取代羟丙基纤维素5g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮5g甜菊素3g微粉硅胶lg硬脂酸镁lg制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至4(TC后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在(TC条件下迅速冷却固化，再在-i(TC条件冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡略烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片，即得。实施例2熔融热挤压法单硝酸异山梨酯lOg聚乙二醇60005g甘露醇50g微晶纤维素30g低取代羟丙基纤维素lOg交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮lOg甜菊素lg微粉硅胶2g硬脂酸镁0.5g制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至35。C后用压縮空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-2'C条件下迅速冷却固化，再在-l5i:条件下冷冻1小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例3熔融热挤压法单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600015g甘露醇40g微晶纤维素35g低取代羟丙基纤维素10g交联羧甲基纤维素钠10g交联聚乙唏吡咯烷酮lOg甜菊素lg微粉硅胶1.5g硬脂酸镁lg制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均勻，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至3(TC后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-3'C条件下迅速冷却固化，再在-l(TC条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混勾后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例4熔融热挤压法单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600020g甘露醇65g微晶纤维素30g低取代羟丙基纤维素15g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮10g甜菊素5g微粉硅胶3g硬脂酸镁lg制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至25。C后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-4'C条件下迅速冷却固化，再在-l5。C条件下冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例5熔融热挤压法单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600025g甘露醇60g微晶纤维素45g低取代羟丙基纤维素5g交联羧甲基纤维素钠20g交联聚乙唏吡咯烷酮5g甜菊素3g微粉硅胶lg硬脂酸镁0.5g制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至3(TC后用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-5"C条件下迅速冷却固化，再在-2(TC条件下冷冻2小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡唂烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例6熔融热挤压法单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600035g甘露醇55g微晶纤维素40g低取代羟丙基纤维素5g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮15g甜菊素3g微粉硅胶2g硬脂酸镁lg制成1000片制备方法取处方量单硝酸异山梨酯加入至9010(TC加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下降温至2(TC后用压縮空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，在-5'C条件下迅速冷成固化，再在-2(TC条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片，即得。实施例7常规熔融法制备固体分散物制成的口腔崩解片处方单硝酸异山梨酯10g聚乙二醇600035g甘露醇55g微晶纤维素40g低取代羟丙基纤维素5g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙唏吡咯烷酮15g甜菊素3g微粉硅胶2g硬脂酸镁lg制成1000片制备方法处方量单硝酸异山梨酯加入至90100。C加热使熔融的处方量聚乙二醇6000中，充分搅拌均匀，使成熔融混合物，在-5'C条件下迅速冷成固化，再在-2(TC条件下冷冻3小时，取出，干燥，粉碎，过80目筛，与过80目筛的处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶充分混匀后，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，即得。工业实用性以上实施例检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.单硝酸异山梨酯口腔崩解片，其特征在于它是采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制成的在口腔中迅速崩解溶散的片剂。2.权利要求1所述的熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片的方法，其特征在于它是将单硝酸异山梨酯加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成单硝酸异山梨酯一载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻，干燥，粉碎，过筛，制成单硝酸异山梨酯一载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成单硝酸异山梨酯口腔崩解片的方法。3.权利要求2所述的水溶性载体为聚乙二醇，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.5~10:1。4.权利要求2所述的填充剂为甘露醇，与单硝酸异山梨酯的重量比例为10~3:1。5.权利要求2所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，与单硝酸异山梨酯的重量比例分别为1~10:1、0.1~5:1、0.1-5:1、0.1~5:1。6.权利要求2所述的助流剂为微粉珪胶，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.01~0.1:1。7.权利要求2所述的润滑剂为硬脂酸镁，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.01~0.1:1。8.权利要求2所述的矫味剂为阿斯巴坦或甜菊素，与单硝酸异山梨酯的重量比例为0.05~2:1。全文摘要本发明涉及单硝酸异山梨酯口腔崩解片及采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片的处方和工艺，与常规熔融法制备固体分散物后制备的口腔崩解片比较，本发明崩解溶散更快、溶出度更高，片剂外观完整、具有较强硬度，口感细腻、舒爽，无沙砾感；与现有冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥法制备口腔崩解片技术比较，本发明不需要特殊生产设备和条件，也不需要特殊包装，制备工艺简单，质量稳定可控，适应工业化生产，特别适合老年患者、吞咽困难患者、卧床患者服用，可在无水条件下服药，尤其对冠心病心绞痛急性发作期用药、长期治疗和预防性用药以及心绞痛持续发作的治疗具有显著意义。文档编号A61P9/10GK101095661SQ20071013782公开日2008年1月2日申请日期2007年7月23日优先权日2007年7月23日发明者智刘,刘孝乐,进钱,琳陶申请人:南昌弘益科技有限公司