专利名称：匹伐他汀钙片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物及其制备方法，尤其是 一种匹伐他汀钙片及其制备方法。
背景技术：
匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会杜与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物，于2003年7月在日本注册上市。主要 适用于高血脂症和家族性高胆固醇血症的治疗。匹伐他汀钙是通过阻碍胆固醇合成限速酶——HMG-CoA还原酶的 作用而阻碍肝脏的胆固醇合成，从而促进肝脏LDL受体活性、促进肝 脏从血液中摄取LDL从而使血浆总胆固醇降低。而且，在肝脏中持续 性的阻碍胆固醇的合成，使向血液中分泌的VLDL减少，降低血浆中的甘油三酸酯水平。匹伐他汀的化学名为(E) -3， 5-二羟基-7-[4， -4，-氟苯基-2' -环丙基-喹啉-3，-基]-6-庚烯酸，匹伐他汀及其钙盐在酸性至中性 条件下稳定性较差，需要采用碱性物质使其水溶液或悬浮液的PH值 保持在一定水平。申请号200510057110.2公开了一种匹伐他汀药物组合物，指出 不含有碱性的pH调节剂，pH值大于6小于7，另外该药物组合物还 含有填充剂、崩解剂等，其中，崩解剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维 素钠等。发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种匹伐他汀钙片，采用溶 出性更佳的崩解剂，药物溶出迅速，且包含碱性物质作为稳定剂，药 物质量稳定，适合长期储存，临床疗效好。本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种匹伐他汀钙 片，包括片芯和包衣，其中片芯各组分按重量百分比(％)计包括匹伐他汀钙 1 5碳酸氢钠 5 16乳糖 75 85交联羧甲基纤维素钠 3 6粘合剂 0. 1 0.4二氧化硅 1.5 3.0%硬脂酸镁+滑石粉 0. 5 4. 0%。本发明在匹伐他汀钙片的制备过程中添加碳酸氢钠为稳定剂，并 限定其用量在一定范围，另匹伐他汀的钙盐处于弱碱性的稳定环境 中，提高了制剂中匹伐他汀的稳定性，适合长期储存。另外，在匹伐他汀钙片的制备过程中采用特殊的崩解剂交联羧 甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium),其是交联化的纤维素羧甲 基醚(大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故其不溶 于水，但能吸收约10倍于本身重量的水而膨胀，少量添加即显示出 很强的崩解性、溶出性，同时具有极好的稳定性，且交联羧甲基纤维 素钠的崩解性能几乎不受硬度和压片压力的影响，不受PH值和黏度 的影响。在对比实验中，使用交联羧甲基纤维素钠的样品片，约5分 钟就完全崩解，15分钟溶出度达到95%。而当崩解剂使用预胶化淀 粉时，同样的样品约12分钟才能完全崩解。其中，匹伐他汀钙的用量按重量百分比具体可以是1， 1.2， 1.5，1.8， 2， 2.3， 2.5， 2.7， 3.0， 3.2， 3.5， 3.8， 4.0， 4.3， 4.5， 4.7， 5.0%。碳酸氢钠的用量按重量百分比具体可以是5， 5. 5， 6, 6. 5， 6. 8， 7， 7.2, 7.5， 7.8， 8， 8.3， 8.5， 8.7， 9， 9.2， 9.5， 9.8， 10， 10.2， 10.5， 10.8， 11， 11.3， 11.5, 11.8， 12， 12.2， 12.5， 13， 13.5， 14， 14.5, 15， 15.5， 16%。乳糖的用量按重量百分比具体可以是75， 75.5， 76， 76.5, 77， 77.5， 80， 80.5， 81， 81.5， 82， 82.5, 83， 83.5， 84， 85%。交联羧甲基纤维素钠的用量按重量百分比具体可以是3， 3.3， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5, 5.7， 6%。在上述方案的基础上，交联羧甲基纤维素钠的用量优选在4 5%。二氧化硅的用量按重量百分比具体可以是1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1.9， 2.0， 2.1， 2.15， 2.2， 2.25， 2.3， 2.35， 2.4， 2.5， 2.6， 2.7， 2.8， 2.9， 3.0%。硬脂酸镁+滑石粉的用量按重量百分比具体可以是0.5， 0.8， 1.0， 1.2， 1.5， 1.8， 2.0， 2.2， 2.5， 2.8， 3.0， 3.1， 3.3， 3.5， 3.8， 4.0%。在上述方案的基础上，所述的匹伐他汀钙片包衣为卡乐康包衣 粉，用量为片芯总重量的3 5%。在上述方案的基础上，所述羟丙甲基纤维素的水或乙醇溶液作为 匹伐他汀钙片的粘合剂。羟丙甲基纤维素的用量按重量百分比具体可 以是0.1， 0.12， 0.15， 0.18， 0.2， 0.22， 0.25， 0.28， 0.3， 0.32， 0.35， 0.38， 0.4%。针对上述匹伐他汀钙片的制备方法，包括下述步骤(1) 按配方称取原料，匹伐他汀钙及辅料，分别过100或80目筛， 备用，辅料包括碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠；(2) 将匹伐他汀钙与乳糖、部分的交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠， 以等量递加法混合均匀，得到混合粉末，其中，等量递加法为 将量大的药物取出一部分与量小药物约等量混合，如此倍量增 加量大的药物直至全部混匀；(3) 混合粉末中加入粘合剂，即羟丙甲基纤维素的水或乙醇溶液， 混合均匀，制成软材；(4) 软材挤压过18 20目筛，制成湿颗粒；(5) 颗粒于50 7(TC下鼓风烘干；(6) 干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉、二氧化硅以及剩余的部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；(7) 压片，制成片芯；(8) 片芯包衣，制成成品。 所述的交联羧甲基纤维素钠的加入为步骤(2)中加入总用量的1/2，步骤(6)中加入剩余的1/2。所述的步骤(6)中包括颗粒检验，颗粒的干燥失重小于6%。所述的步骤(7)的片芯包衣包括将包衣材料加乙醇制成包衣液， 在包衣锅中将包衣液喷洒在片芯上，同时热风干燥。所述的干燥温度为40 50°C，包衣增重2 4%，包衣锅的旋转 速度为50转/分钟。本发明的有益效果是将匹伐他汀钙加适量辅料制成的片剂，采 用碳酸氢钠为稳定剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，药物溶出迅速 完全、质量稳定、适合长期储存，经检验，其含量、性状、鉴别、溶针对上述匹伐他汀钙片的制备方法，包括下述步骤(1) 按配方称取原料，匹伐他汀钙及辅料，分别过100或80目筛， 备用，辅料包括碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠；(2) 将匹伐他汀钙与乳糖、部分的交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠， 以等量递加法混合均匀，得到混合粉末，其中，等量递加法为 将量大的药物取出一部分与量小药物约等量混合，如此倍量增 加量大的药物直至全部混匀；(3) 混合粉末中加入粘合剂，即羟丙甲基纤维素的水或乙醇溶液， 混合均匀，制成软材；(4) 软材挤压过18 20目筛，制成湿颗粒；(5) 颗粒于50 7(TC下鼓风烘干；(6) 干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉、二氧化硅以及剩余的部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；(7) 压片，制成片芯；(8) 片芯包衣，制成成品。 所述的交联羧甲基纤维素钠的加入为步骤(2)中加入总用量的1/2，步骤(6)中加入剩余的1/2。所述的步骤(6)中包括颗粒检验，颗粒的干燥失重小于6%。所述的步骤(7)的片芯包衣包括将包衣材料加乙醇制成包衣液， 在包衣锅中将包衣液喷洒在片芯上，同时热风干燥。所述的干燥温度为40 50°C，包衣增重2 4%，包衣锅的旋转 速度为50转/分钟。本发明的有益效果是将匹伐他汀钙加适量辅料制成的片剂，采 用碳酸氢钠为稳定剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，药物溶出迅速 完全、质量稳定、适合长期储存，经检验，其含量、性状、鉴别、溶粒含量计算应压片重，压片，制成片芯； (8)片芯包衣，将所要包衣的片芯，放入包衣锅中，开启包衣锅， 喷入包衣液，同时电加热及吹入热风进行干燥，其中，包衣液 为40g卡乐康包衣粉加80%乙醇溶液配成500ml溶液，约包片 芯10000片，包衣锅转速为50转/分钟，干燥温度为40'C 50°C ， 包衣增重2 4%。最后经过成品全检，制成成品，包装入库。 实施例2一种2mg匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比％包括下述组分匹伐他汀钙20g1.5%乳糖1041 g79.9%交联羧甲基纤维素钠M g4.8%碳酸氢钠110 g8.4%羟丙甲纤维素2.9 g0.2%二氧化硅32 g2.5%滑石粉32 g2.5%硬脂酸镁13 g1.0%。其他制备方法与实施例l相同，只是包衣液不同，包衣液为50g 卡乐康包衣粉加80%乙醇溶液配成625ml溶液，约包片芯10000片。实施例3一种3mg匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比％包括下述组分 3mg匹伐他汀钙片，10000片片芯组分如下 匹伐他汀钙 30 g 1.8%乳糖1300 g79.4%交联羧甲基纤维素钠80 g4.9%碳酸氢钠150 g9.2%羟丙甲纤维素3.3 g0.2%二氧化硅犯g2.2%滑石粉犯g2.2%硬脂酸镁1.8 g1. 1%。其他制备方法与实施例1相同，只是包衣液不同，包衣液为60g卡乐康包衣粉加80%乙醇溶液配成750ml溶液，约包片芯10000片。
权利要求
1、一种匹伐他汀钙片，包括包衣和片芯，其片芯按重量百分比(％)计，包括下述组分匹伐他汀钙1～5％碳酸氢钠 5～16％乳糖 75～85％交联羧甲基纤维素钠3～6％粘合剂0.1～0.4％二氧化硅 1.5～3.0％硬脂酸镁+滑石粉 0.5～4.0％。
2、 根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于所述的交联羧甲基纤维素钠的用量按重量百分比为3 5%。
3、 根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于所述的匹伐 他汀钙片由片芯外包覆包衣构成，该包衣为卡乐康包衣粉，用量为片 芯总重量的3 5%。
4、 根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素的水溶液或乙醇溶液。
5、 针对权利要求1至4之一所述的匹伐他汀钙片的制备方法，包括 下述步骤.-(1) 按配方称取原料，匹伐他汀钙及辅料，分别过100或80目筛，(2) 将匹伐他汀钙与乳糖、部分的交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠， 以等量递加法混合均勾，得到混合粉末；(3) 混合粉末中加入粘合剂，混合均匀，制成软材；(4) 软材挤压成湿颗粒；(5) 颗粒置于干燥箱中，50 7(TC鼓风烘干；(6) 干颗粒中加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅以及剩余的部分交 联羧甲基纤维素钠，混合均匀；(7) 压片，制成片芯；(8) 片芯包衣，制成成品。
6、 根据权利要求5所述的匹伐他汀钙片的制备方法，其特征在于， 所述的交联羧甲基纤维素钠的加入方法为步骤(2)中加入总用量 的1/2，步骤(6)中加入剩余的1/2。
7、 根据权利要求5所述的匹伐他汀钙片的制备方法，其特征在于 所述步骤(6)中包括颗粒检验，其颗粒的干燥失重小于6%。
8、 根据权利要求5所述的匹伐他汀钙片的制备方法，其特征在于 所述步骤(7)的片芯包衣包括将包衣材料加乙醇制成包衣液，将包 衣液喷洒在片芯上，同时热风干燥。
9、 根据权利要求8所述的匹伐他汀钙片的制备方法，其特征在于 所述的干燥温度为40 50°C，包衣增重2 4%。
全文摘要
本发明涉及一种匹伐他汀钙片及其制备方法，匹伐他汀钙片包括片芯和包衣，片芯各组分按重量百分比(％)计为匹伐他汀钙1-5；碳酸氢钠5-16；乳糖75-85；交联羧甲基纤维素钠3-6；粘合剂0.1-0.4；二氧化硅1.5-3.0；硬脂酸镁+滑石粉0.5-4.0。制法依序包括按配方称取原料，过100或80目筛；将匹伐他汀钙与乳糖、部分的交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠，以等量递加法混合均匀，得到混合粉末；混合粉末中加入粘合剂，混合均匀，制成软材；软材挤压过18-20目筛，制成湿颗粒；颗粒于50-70℃烘干；干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅以及剩余的部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；压片成片芯；片芯包衣得成品。
文档编号A61K9/20GK101219121SQ20071017343
公开日2008年7月16日 申请日期2007年12月27日 优先权日2007年12月27日
发明者乔德水, 孙秀丽, 高雪芹 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司