专利名称：一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，通过本发明技术 方案制备的以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂可以作为人用治疗药物。
背景技术：
冻干粉针剂常用的骨架剂有乳糖和甘露醇，由于乳糖在部分人群中存在不 耐受，加之国内注射级乳糖供应商较少和没有注射级乳糖的法定标准，通常将 甘露醇作为首选骨架剂。同时对于溶解性较差，灌装体积大且易析出的药物，
加入甘露醇可以在一定程度上对溶液起到稳定作用，并且可以获得良好的制剂 外观。但甘露醇本身也有其缺点，那就是在某些甘露醇固含量较高和罐装体积 较大的冻干粉针剂的生产过程中存在较高的炸瓶比率，大大降低了产品得率， 对产能、原辅料和内包装材料造成了很大的浪费，并且由于某些药物毒性较大， 随炸瓶泄漏的药物很可能对操作工人造成伤害，也给生产清场带来了困难，增 加了交叉污染的风险。基于以上缺点，现有技术一般通过严格甚至苛刻的冻干 参数控制和延长冻干时间来寻求解决方案，效果均不理想，浪费能源，并且重 现性差。其他公知技术也都没有提出改善以上缺陷的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种以高固含量甘露醇为辅料的冻 干粉针剂，通过本发明技术方案极大的减少甚至完全消除了以高固含量甘露醇 为辅料的冻干粉针剂冻干过程中炸瓶的现象，提高了得率，节约了能源，并且 无须苛刻的冻干参数控制，极大的提高了生产的效率。
采用高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的人用药物包括奥沙利铂、卡 铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、 雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来膦酸等。
这些药物或者由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在 一定程度上对溶液起到稳定作用，或者由于标示量小，冻干后成形性差，加入 甘露醇可以获得饱满良好的制剂外观，往往需要加入较高的固含量的甘露醇和
采用较大的罐装体积，在冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率。通过 TMA (热力学分析)和DSC (差式扫描量热法)研究发现，甘露醇在升温时氢 键集体断裂，体积急剧扩大(扩大倍数是玻璃的30倍)，因而在灌装体积较大 时，极易发生炸瓶，试验表明，当装满3%的甘露醇水溶液时，采用类似的升温 过程，有30%左右的瓶子炸裂。
一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，由含有活性药物成分、甘露 醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为0.25 20mg/ml;所述的活 性药物成分包括奥沙利铂、卡铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲 肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来 膦酸中的一种。
所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，甘露醇在水溶液中的 浓度为50 150mg/ml。
所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，抑制氢键的化合物是 氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物。
所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，抑制氢键的化合物在 水溶液中的浓度为0.25 10mg/ml。
所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，在含有活性药物成分、 甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的 酸碱度。
所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方法，其制备过 程为
取活性药物成分置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均 匀，再加入甘露醇及抑制氢键的化合物，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间 体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜 过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35r，保持该温度3小时后，压塞，
出箱，轧口，质检，包装。
所述的所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方法，甘 露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度 为0.25 20mg/ml。
所述的所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方法，在 含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液中还可以加入枸橼 酸钠以调节水溶液的酸碱度。
本发明一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂及其制备方法，通过在 处方组成中加入抑制氢键的化合物即氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物，极 大的减少甘露醇水溶液中的氢键形成，因而避免了以高固含量甘露醇为辅料的 冻干粉针剂在制备过程中由于甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急剧扩大(扩 大倍数是玻璃的30倍)导致的炸瓶，提高了产品得率，减少了产能、原辅料和 内包装材料的浪费，避免了随炸瓶泄漏的毒性较大的活性药物成分可能对操作 工人造成的伤害，减少了生产清场的困难，降低了交叉污染的风险。同时不需 要苛刻的冻干参数控制，无须延长冻干时间，节约能源，并且重现性好。由于 突破了炸瓶对甘露醇固含量和溶液灌装量的限制，可以采用更高固含量的溶液， 所得的冻干粉针剂外观更好，在较小容积的西林瓶中灌装较大体积溶液也成为 可能，有利于以大规格药物作为活性成分的冻干粉针剂采用较小的包装体积， 进而有利于节约包装和运输成本。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好， 很容易实现工业化大生产，由于在保证极低炸瓶率的同时无须延长冻干时间， 大大提高了生产效率，生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社会 效益。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施 例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的 方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(50mg规格) 处方
奥沙利铂 50g
甘露醇 300g 注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用 水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于 无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门， 开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到^(TC时，停止 板冷，丌启冷凝器，当冷凝器温度达45'C时，开启真空系统，开始升温升华， 最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率 为25.8%。
实施例2:
普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂U00mg规格) 处方
奥沙利钼 100g
甘露醇 600g
注射用水加至20000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，
再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用 水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于 无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻千机，关闭箱门， 丌启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40'C时，停止 板冷，丌启冷凝器，当冷凝器温度达-45'C时，开启真空系统，开始升温升华， 最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率 为43.1%。
实施例3:
奥沙利铂 50g 甘露醇 300g
枸橼酸 20g
枸橼酸钠 4I.7g 注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含 量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤 至澄明，滤液灌装于无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到一(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空 系统，丌始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞， 出箱，轧口，炸瓶率为0.2%。
实施例4:
奥沙利铂 100g 甘露醇 600g 枸橼酸 40g 枸櫞酸钠 83.4g 注射用水加至20000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含 量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤 至澄明，滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到"4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45t:时，开启真空 系统，丌始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞， 出箱，轧口，炸瓶率为0.5%。
实施例5:
处方
奥沙利铂 50g
甘露醇 500g
枸橼酸 40g
枸橼酸钠 83.4g 注射用水加至20000ml
共制成 1000瓶 取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，
再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含 量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤 至澄明，滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45t:时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞， 出箱，轧口，无炸瓶。
实施例6:
处方
奥沙利铂 100g
甘露醇 960g
枸橼酸 160g
枸橼酸钠 333.6g
注射用水加至 16000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含 量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤 至澄明，滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到"40'C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45'C时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，
实施例
处方
无炸瓶。
奥沙利铂50g
甘露醇1600g
枸橼酸簡g
枸橼酸钠333.6g
注射用水加至8000ml
共制成1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含 量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤 至澄明，滤液灌装于无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到40'C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞， 出箱，轧口，无炸瓶。
实施例8:
处方
拉呋替丁
甘露醇
氯化钠
10g 画g 20g
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇和氯化钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合 格后在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的25ml 西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热油对板层
制冷，直至板层温度达到40 ~45°C，迅速将灌装于无菌西林瓶中的拉呋替丁 溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度40 45'C使品温下降，当样品
达到4crc时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时，
当冷凝器温度达"40'C时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升华，第 一阶段升华迅速将板层温度升至-10'C，其间将前箱真空控制在15 20Pa之间， 当品温达到-2(TC时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至IO'C，其间将前 箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到O'C时开始第三阶段升华，迅速将板 层温度升至35t:，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到30'C开 始解析干燥，真空不控制，保持该温度4小时，当关闭中隔阀前箱真空无明显 下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。
在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前拉呋替丁无析 出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅 速复溶。
实施例9:
处方
拉呋替丁 甘露醇 氯化钠
注射用水加至 共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇及氯化钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合 格后在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的25ml 西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热油对板层 制冷，直至板层温度达到"40 45'C，迅速将灌装于无菌西林瓶中的拉呋替丁 溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度"40 45tM吏品温下降，当样品 达到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时， 当冷凝器温度达KTC时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升华，第 一阶段升华迅速将板层温度升至-IO'C，其间将前箱真空控制在15 20Pa之间，
10g 200g 5g
10000ml
当品温达到-20'C时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至10°C，其间将前 箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到O"C时开始第三阶段升华，迅速将板 层温度升至35'C，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到3(TC开 始解析干燥，真空不控制，保持该温度4小时，当关闭中隔阀前箱真空无明显 下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。
在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前无拉呋替丁析 出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅 速复溶。
实施例10:
处方
拉呋替丁 甘露醇 氯化钠 枸橼酸
注射用水加至 共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇、氯化钠和枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体 含量，合格后在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无 菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热 油对板层制冷，直至板层温度达到40 45'C，迅速将灌装于无菌西林瓶中的 拉呋替丁溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度"40 "45'C使品温下降， 当样品达到"4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3 小时，当冷凝器温度达"40'C时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升 华，第一阶段升华迅速将板层温度升至-10'C，其间将前箱真空控制在15 20Pa 之间，当品温达到-20'C时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至l(TC，其 间将前箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到0。C时开始第三阶段升华，迅 速将板层温度升至35°C，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到 3(TC丌始解析干燥，真空不控制，保持该温度4小时，当关闭中隔阀前箱真空
无明显下降后后，压塞，出箱，乳口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。 在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前无拉呋替丁析
出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅
速复溶。
实施例11: 处方
拉呋替丁 10g 甘露醇 300g 枸橼酸 30g 注射用水加至 10000ml 共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇和枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合 格后在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的25ml 西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热油对板层 制冷，直至板层温度达到一0 45'C,迅速将灌装于无菌西林瓶中的拉呋替丁 溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度40 "45'C使品温下降，当样品 达到"4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时， 当冷凝器温度达4(TC时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升华，第 一阶段升华迅速将板层温度升至一1(TC，其间将前箱真空控制在15 20Pa之间， 当品温达到-20'C时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至l(TC，其间将前 箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到O'C时开始第三阶段升华，迅速将板 层温度升至35'C，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到30'C开 始解析干燥，真空不控制，保持该温度5小时，当关闭中隔阀前箱真空无明显 下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。
在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前无拉呋替丁析 出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅 速复溶。
实施例12:
处方
拉呋替丁 10g
甘露醇 600g
氯化纳 6g
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇和氯化纳，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合 格后在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的25ml 西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热油对板层 制冷，直至板层温度达到"40 "45'C，迅速将灌装于无菌西林瓶中的拉呋替丁 溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度"40 45。C使品温下降，当样品 达到"4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时， 当冷凝器温度达"40'C时，丌启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升华，第 一阶段升华迅速将板层温度升至-l(TC,其间将前箱真空控制在15 20Pa之间， 当品温达到-20'C时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至l(TC，其间将前 箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到O'C时开始第三阶段升华，迅速将板 层温度升至35"，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到30'C开 始解析干燥，真空不控制，保持该温度5小时，当关闭中隔阀前箱真空无明显 下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。
在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前无拉呋替丁析 出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅 速复溶。
实施例13:
处方
拉呋替丁 10g 甘露醇 400g 氯化钠 5g 枸橼酸 5g
注射用水加至 10000ml 共制成 1000瓶
取处方量拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至7(TC使溶解，再 加入处方量甘露醇、氯化钠及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体 含量，合格后在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无 菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热 油对板层制冷，直至板层温度达到"40 45'C，迅速将灌装于无菌西林瓶中的 拉呋替丁溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度-40 "45'C使品温下降， 当样品达到^(TC时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3 小时，当冷凝器温度达4(TC时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升 华，第一阶段升华迅速将板层温度升至-l(TC，其间将前箱真空控制在15 20Pa 之间，当品温达到-2(TC时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至l(TC，其 间将前箱真空控制在15 20Pa之间，当品温达到0。C时开始第三阶段升华，迅 速将板层温度升至35'C，其间将前箱真空控制在10 15Pa之间，当品温达到 30'C开始解析干燥，真空不控制，保持该温度5小时，当关闭中隔阀前箱真空 无明显下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。
在冻干过程中通过观察窗发现在预冻阶段溶液完全固化之前无拉呋替丁析 出，冻干后所得拉呋替丁冻干粉针剂外形良好，无炸瓶，加入10ml注射用水迅 速复溶。
实施例14:
处方
卡铂 100g 甘露醇 500g 氯化钠 2.5g
注射用水加至10000ml ~~共制成 1000瓶
取卡铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加 入甘露醇及氯化钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注 射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌
装于无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱 门，丌启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时， 停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空系统，开始升温升 华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度4小时后，压塞，出箱，轧口，无 炸瓶。
实施例15:
处方
氯诺昔康 8g 甘露醇 300g 氯化钠 1.5g 注射用水加至 6000ml ~~共制成 1000瓶
取氯诺昔康置容器中，加80%量的注射用水，搅拌状态下调节pH值使其 溶解并混合均匀，再加入甘露醇及氯化钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中 间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤 膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘， 送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降， 当样品达到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启 真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度4小时后， 压塞，出箱，轧口，无炸瓶。 实施例16: 处方
盐酸帕洛诺司琼 0.25g 甘露醇 200g 氯化钠 2.5g
注射用水加至 5000ml ~~共制成 1000瓶
取盐酸帕洛诺司琼置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合 均匀，再加入甘露醇及氯化钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，
合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22nm微孔滤膜过滤至澄 明，滤液灌装于无菌的10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干 机，关闭箱门，丌启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达 到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空系统， 丌始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度4小时后，压塞，出箱， 轧口，无炸瓶。
实施例17:
处方
雷替曲占 2g
甘露醇 250g
枸橼酸 6g
注射用水加至 6000ml, ~~共制成 1000瓶
取雷替曲占置容器中，加80%量的注射用水，搅拌状态下调节pH值使其 溶解并混合均匀，再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中 间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤 膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘， 送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降， 当样品达到^(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达^5'C时，开启 真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度4小时后， 压塞，出箱，轧口，无炸瓶。
权利要求
1、一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其特征在于由含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为0.25～20mg/ml；所述的活性药物成分包括奥沙利铂、卡铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来膦酸中的一种。
2、 根据权利要求1所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其 特征在于所述的甘露醇在水溶液中的浓度为50 150mg/ml。
3、 根据权利要求1所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其 特征在于所述的抑制氢键的化合物是氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物。
4、 根据权利要求1所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其 特征在于所述的抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为0.25 10mg/ml。
5、 根据权利要求1所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其 特征在于在含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液中还可 以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。
6、 权利要求1所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方 法，其特征在于制备过程为取活性药物成分置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均 匀，再加入甘露醇及抑制氢键的化合物，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间 体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜 过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到40℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45'C时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞， 出箱，轧口，质检，包装。
7、 根据权利要求6所述的所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针 剂的制备方法，其特征在于甘露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为0.25 20mg/ml。
8、根据权利要求6所述的所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针 剂的制备方法，其特征在于在含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合 物的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。
全文摘要
本发明涉及的是一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其特征在于由含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，抑制氢键的化合物是氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物，在水溶液中的浓度为0.25～20mg/ml。还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。其制备过程为取活性药物成分置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入甘露醇及抑制氢键的化合物，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
文档编号A61K47/10GK101199851SQ20071019148
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者东 叶, 艳 戴, 李晓昕 申请人:江苏奥赛康药业有限公司