专利名称：一种奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是奥沙利铂冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的奥沙利铂 冻干粉针剂可以作为经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结、直肠癌转移患者的治疗药 物。
背景技术：
20世纪下半叶以来，癌症的发病与死亡均呈逐年上升趋势，尤其是20世纪 70年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增，癌症的死亡已成为人类七大重 要死因之一。据WHO报告1997年癌症的死亡数约620万，居传染病和心血管 病之后，列为人类死亡第三位。WHO在伦敦召开肿瘤控制规划会议，该项计划 主任Karol Sikora (法国、里昂)估计到2020年，全世界大约有2000万新的癌 症病例，按目前死亡率来估计，预计将有1200万左右新的癌症患者死亡。
奥沙利铂(Oxaliplatin，异名L-OHP， RP-54780)是法国Sanofi Winthrop 公司投入大量精力，通过构效关系，作用机制及体内外的深入研究，开发出的第 三代铂类抗癌药物。该药于1996年首次在法国上市，它不仅改善了顺铂及卡铂 的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或癌株具 有活性，逐渐成为结、直肠癌的一线治疗治疗药物。
冻干粉针剂常用的骨架剂有乳糖和甘露醇，由于乳糖在部分人群中存在不耐 受，加之国内注射级乳糖供应商较少和没有注射级乳糖的法定标准，通常将甘露 醇作为首选骨架剂。奥沙利铂由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露 醇可以在一定程度上对溶液起到稳定作用，但同时也带来了问题，由于较高的固 含量和较大的罐装体积，在奥沙利铂冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比 率，大大降低了产品得率，对产能、原辅料和内包装材料造成了很大的浪费，由 于奥沙利铂毒性较大，随炸瓶泄漏的药物很可能对操作工人造成伤害，也给生产 清场带来了困难，增加了交叉污染的风险。基于以上缺点，现有技术一般通过严 格甚至苛刻的冻干参数控制和延长冻干时间来寻求解决方案，效果均不理想，浪 费能源，并且重现性差。其他公知技术也都没有提出改善以上缺陷的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种奥沙利铂冻干粉针剂，通过本发 明技术方案极大的减少甚至完全消除了奥沙利铂冻干粉针剂冻千过程中炸瓶的 现象，提高了得率，节约了能源，并且无须苛刻的冻干参数控制，极大的提高了 生产的效率。
奥沙利铂的化学名称为[(1R,2R)-l,2-环己二胺-N，N'][乙二酸(2-)-0，0']络铂，
结构式为
<formula>formula see original document page 5</formula>分子式为C8H14N204Pt，分子量397.29。
奥沙利铂由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在一定程 度上对溶液起到稳定作用，但同时也由于较高的固含量和较大的罐装体积，在奥
沙利铂冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率。通过TMA (热力学分析) 和DSC (差式扫描量热法)研究发现，甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急 剧扩大(扩大倍数是玻璃的30倍)，因而在灌装体积较大时，极易发生炸瓶，试 验表明，当装满3%的甘露醇水溶液时，同奥沙利铀冻干粉针剂类似的升温过程， 有30%左右的瓶子炸裂。
一种奥沙利铂冻干粉针剂，由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻 千制得，奧沙利铂在水溶液中的浓度为2.5 6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓 度为25 200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2 20mg/ml。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，奥沙利铂在水溶液中的浓度为5 6.25mg/ml。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，甘露醇在水溶液中的浓度为30 60mg/ml。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，枸橼酸在水溶液中的浓度为2 10mg/ml。 所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，在奥沙利铀，甘露醇以及枸橼酸的水溶液 中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其制备过程为-取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用 注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.221!111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌
装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开
启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，停止板 冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45"C时，开启真空系统，开始升温升华，最 后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，奥沙利铂在水溶液中的浓度为 2.5 6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，枸橼酸在水溶液中 的浓度为2 20mg/ml。
所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于在奥沙利铀，甘露 醇以及枸橼酸的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。
本发明一种奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法，通过在处方组成中加入枸橼 酸，极大的减少甘露醇水溶液中的氢键形成，因而避免了奥沙利铂冻干粉针剂制 备过程中由于甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急剧扩大(扩大倍数是玻璃的 30倍)导致的炸瓶，提高了产品得率，减少了产能、原辅料和内包装材料的浪 费，避免了随炸瓶泄漏的奥沙利铂(毒性较大)可能对操作工人造成的伤害，减 少了生产清场的困难，降低了交叉污染的风险。同时不需要苛刻的冻干参数控制， 无须延长冻干时间，节约能源，并且重现性好。制备所得的奥沙利铂冻干粉针剂 杂质低，质量稳定，水分干燥彻底，使奥沙利铂冻干粉针剂在贮存和运输过程更 加稳定。由于突破了炸瓶对甘露醇固含量和溶液灌装量的限制，可以采用更高固 含量的溶液，所得的奥沙利铂冻干粉针剂外观更好，在较小容积的西林瓶中灌装 较大体积溶液也成为可能，有利于大规格的奥沙利铂冻干粉针剂采用较小的包装
体积，进而有利于节约包装和运输成本。本发明制备工艺简单，方便可行，重复 性好，很容易实现工业化大生产，由于在保证极低炸瓶率的同时无须延长冻干时 间，大大提高了生产效率，生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社
会效益。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例 仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法 前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(50mg规格) 处方
奥沙利铂 50g
甘露醇 300g
注射用水加至10000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水 定容至全量，在无菌条件下，用0.22^111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌 的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启 冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到^(TC时，停止板冷， 开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空系统，开始升温升华，最后干
燥温度品温为35°〇，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率为25.8%。 实施例2:
普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(100mg规格) 处方
奥沙利铂 100g
甘露醇 600g
注射用水加至20000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水 定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌 的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启
冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到"4(TC时，停止板冷, 开启冷凝器，当冷凝器温度达"45。C时，开启真空系统，开始升温升华，最后干 燥温度品温为35i:，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率为43.1%。
实施例3:
处方
奥沙利铂 50g 甘露醇 300g 枸橼酸 20g 枸橼酸钠 41.7g 注射用水加至10000ml 共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，
再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量， 合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22 u m微孔滤膜过滤至澄明， 滤液灌装于无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机， 关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40 。C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达^5'C时，开启真空系统，开始 升温升华，最后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧 口，炸瓶率为0.2%。
实施例4:
处方
奥沙利钼 100g 甘露醇 600g 枸橼酸 40g 枸橼酸钠 83.4g 注射用水加至20000ml 共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，
合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22 u m微孔滤膜过滤至澄明， 滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机， 关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到~40 °〇时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空系统，开始 升温升华，最后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧 口，炸瓶率为0.5%。
实施例5:
处方
奥沙利铂 50g 甘露醇 500g 枸橼酸 40g 枸橼酸钠 83.4g 注射用水加至20000ml 共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，
再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量， 合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22 y m微孔滤膜过滤至澄明， 滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机， 关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40 'C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C时，开启真空系统，开始 升温升华，最后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧 口，无炸瓶。
实施例6:
处方
奥沙利铂 甘露醇 枸橼酸 枸櫞酸钠 注射用水
9
100g 960g 160g 333.6g 加至 16000ml
共制成 1000瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量， 合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22 u m微孔滤膜过滤至澄明， 滤液灌装于无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机， 关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到~40 'C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45r时，开启真空系统，开始 升温升华，最后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧 口，无炸瓶。
实施例7:
处方
奥沙利铂50g
甘露醇1600g
枸橼酸160g
枸橼酸钠333.6g
注射用水加至8000ml
共制成画瓶
取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇、枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量， 合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22 y m微孔滤膜过滤至澄明， 滤液灌装于无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机， 关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到~40 。C时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达^5'C时，开启真空系统，开始 升温升华，最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧 口，无炸瓶。
实施例8:
奥沙利铂冻干粉针剂有关物质测定 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部)测定
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水 (5:95)为流动相；检测波长为250nm，理论板数按奥沙利铂峰计算应不低于3000。 取奥沙利铂冻干粉针剂内容物适量，加流动相分别制成每lml中含奥沙利铂 1.5mg的供试品溶液和每lml中含15 ix g的预试溶液，取20 U 1预试溶液注入液 相色谱仪，调节检测器的灵敏度，使主峰高为满量程的20% 25%。另取供试品 溶液20lU注入液相色谱仪中，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。读取供试品 溶液色谱图中所有杂质峰面积总和和总峰面积，计算即得奥沙利铂冻干粉针剂有 关物质百分含量。 实施例9:
奥沙利铂冻干粉针剂含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水 (5:95)为流动相；检测波长为250nm，理论板数按奥沙利铂峰计算应不低于3000。
取奥沙利铂冻干粉针剂内容物，混匀，精密称取适量，置100ml量瓶中，加 流动相振摇，使奥沙利铂溶解，并加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥沙利铂对照品，同法测定，按外标法以峰 面积计算，即得奥沙利铂冻干粉针剂的含量。
实施例10:
取按实施例3分别制备的3批奥沙利铂冻干粉针剂，分别模拟上市包装置于
40°C、 RH75X条件下加速试验，结果见表l:
表1 奥沙利铂冻干粉针剂的加速试验稳定性
放置时 含量有关物质
批号 性状 可见异物 pH
间(月)_(%) (HPLC,0/0)
0 白色疏松块状和粉末符合规定5.08 100.5 0.43
1 白色疏松块状和粉末符合规定5.06 100.5 0.37
1
2 白色疏松块状和粉末符合规定5.10 100.4 0.39 _3 白色疏松块状和粉末符合规定4.99 100.2 0.41
2 0 白色疏松块状和粉末符合规定5.14 99.87 0.48
1 白色疏松块状和粉末符合规定5.11 100.1 0.48
2 白色疏松块状和粉末符合规定5.05 99.95 0.45
3白色疏松块状和粉末符合规定5.03 99.98 0.41
0 白色疏松块状和粉末符合规定5.07 99.92 0.37
1 白色疏松块状和粉末符合规定5.1199.98 0.34
3
2 白色疏松块状和粉末符合规定5.14 99.87 0.37
3 白色疏松块状和粉末符合规定5.03 100.1 0.39 实施例11:
取按实施例3分别制备的3批奥沙利铂冻干粉针剂，分别模拟上市包装置于 室温(25°C±2°C、 RH60%±10%)条件下加速试验，结果见表2: 表2 奥沙利铂冻干粉针剂的长期试验稳定性
放置时 批号 间(月)性状可见异物(%)有关物质 (HPLC,%)
0白色疏松块状和粉末符合规定5.08100.50.43
1白色疏松块状和粉末符合规定5.1199.980.46
3 1 6白色疏松块状和粉末符合规定5.1399.840.37
白色疏松块状和粉末符合规定5.09100.40.41
12白色疏松块状和粉末符合规定5.12100.20.38
24白色疏松块状和粉末符合规定5.10100.30.44
0白色疏松块状和粉末符合规定5.1499.870.48
1白色疏松块状和粉末符合规定5.1199.950.41
3 2 6白色疏松块状和粉末符合规定5.1299.260.45
白色疏松块状和粉末符合规定4.9899.820.44
12白色疏松块状和粉末符合规定4.9999.350.38
24白色疏松块状和粉末符合规定4.9499.440.37
0白色疏松块状和粉末符合规定5.0799.920.37
1白色疏松块状和粉末符合规定5.1699.780.35
3 3 6白色疏松块状和粉末符合规定5.1299.120.41
白色疏松块状和粉末符合规定5.0199.210.38
12白色疏松块状和粉末符合规定5.2599.520.38
24白色疏松块状和粉末符合规定5.1499.660.3权利要求
1、一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。
2、 根据权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于奥沙利铂 的化学名称为[(1R,2R)-l,2-环己二胺-N，N'][乙二酸(2-)-0,0']络铂，结构式为<formula>see original document page 2</formula>分子式为C8H14N204Pt，分子量397.29。
3、 根据权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于所述的奥 沙利铂在水溶液中的浓度为5 6.25mg/ml。
4、 根据权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于所述的甘 露醇在水溶液中的浓度为30 60mg/ml。
5、 根据权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于所述的枸 橼酸在水溶液中的浓度为2 10mg/ml。
6、 根据权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于在奥沙利 铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。
7、 权利要求1所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制 备过程为取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后 用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22!1111微孔滤膜过滤至澄明，滤 液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱 门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到"4(TC时， 停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45。C时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35"，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质 检，包装。
8、 根据权利要求7所述的一种奥沙利鉑冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于所述的奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5 6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的 浓度为25 200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2 20mg/ml。
9、 根据权利要求7所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于在奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶 液的酸碱度。
全文摘要
本发明涉及的是一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。其制备过程为取奥沙利铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机冻干，轧口，质检，包装。
文档编号A61K31/28GK101199506SQ20071019148
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者东 叶, 艳 戴, 王宏响, 盛琼波 申请人:江苏奥赛康药业有限公司