专利名称：一种治疗腹盆腔疾病手术后粘连的药物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，更详细地是一种用于防治术后粘连的中药 制剂。
背景技术：
术后粘连是手术后常见并发症，其发生率高达90%以上，临床 发病率也高达40%，是腹部慢性疼痛、不孕症等的主要原因，严重者 亦可导致粘连性肠梗阻(发病率高达9.7%)，属临床常见病防治难点 之一。目前国内尚无专门针对防治术后粘连的药物。目前，术后粘连 的防治主要从以下几个方面着手
1. 减少组织损伤轻柔的操作，细致的止血，充分的灌洗防治异物 残留等。不足组织损伤不可避免。
2. 防止局部组织缺血腹腔内用普鲁卡因扩张血管，复方丹参注射 液改善微循环来防止组织缺血。不足剌激性大，带来感染的机会。
3. 防止纤维沉积皮质类固醇和非类固醇类抗炎药物的应用、生长 抑素类物、血浆酶和缓激肽释放酶抑制剂等。不足免疫抑制，影响 伤口愈合等。
4. 促进纤维溶解重组组织纤溶酶原激活剂等细胞因子。不足有 效剂量影响伤口愈合，提取技术受限，价格昂贵。
5. 浆膜表面隔离药物屏障如高粘度的溶液或水凝胶等。机械屏障
4如纤维蛋白胶等。不足无菌操作要求高，易带来感染，临床依从性 不够。
6.中药抗炎、抗渗出、抗水肿，以及活血化瘀等中药的应用。不 足主要临床验方和医院制剂，无上市产品。
发明内容
本发明的目的提供一种质优价廉，有效预防术后粘连的中药新 药；以及提供其预防术后粘连的中药新药的制备方法。
腹部术后粘连是临床常见病。中医认为，腹部术后粘连的表现为 腹满，腹痛，痛有定处，乏力，少气等属于气虚证。因手术在切除病 灶的同时也易于耗伤人体正气，引起气虚及血瘀，并可继发局部血瘀， 即气虚血瘀。因此，应以益气化瘀为主，行气通腑为辅。我们在临床 上发现术后病人有气虚者占83%,有血瘀者占68%，有气虚血瘀 者占59%;而对于腹部术后粘连的患者资料分析认为气虚血瘀证候 者占88%。因此，可以认为术后粘连的中医病机特点为气虚血瘀，治 疗应以益气化瘀，行气通腑，攻补兼施为大法。
按照中医药理论。选用黄芪、当归益气生血；大黄、枳实、厚朴 理气通腑；大黄、芒硝、番泻叶泻下化瘀；丹参、红花、三七活血化 瘀。切合腹部手术后粘连气虚血瘀的病机。
本发明的用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于由以下重量 份数比的中药制成黄芪15 25、丹参15 25、大黄5 15、枳实5 15、当归1 5、厚朴1 5。
本发明的用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于由以下重量份数比的中药制成党参15 25、丹参15 25、番泻叶5 15、枳 实5 15、香附1 5 、延胡索1 5。
本发明的用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于由以下重量 份数比的中药制成黄芪15 25、红花15 25、芒硝5 15、枳壳5 15、当归1 5、木香1 5。
本发明的用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于由以下重量 份数比的中药制成黄芪15 25、三七15 25、芒硝5 15、枳壳5 15、当归1 5、木香1 5。
以上四种配比的中药制剂，其特征在于所述的制剂是片剂(包括 分散片、缓释片和泡腾片等片剂)颗粒剂、口服液剂型、注射剂。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是-
片剂(包括分散片、缓释片和泡腾片等片剂)、颗粒剂的制备方 法，其特征在于
1. 取大黄、丹参用70。/。乙醇回流提取2h，提取液回收乙醇，60°C 烘干。
2. 醇提取后的残渣加其余的药材混合后置多功能提取罐中加水 煎煮2次，每次3h，合并提取液，浓縮，8(TC烘干。
3. 将l、 2项下所得烘干品粉碎、混合，加适量赋形剂制成片剂 (包括分散片、缓释片和泡腾片等片剂)或颗粒剂。
口服液剂型的制备方法，其特征在于
处方中药材混合加水置多功能提取罐中煎煮2次，每次3h，收 集挥发油，备用。弃去残渣。提取液浓縮后加95%乙醇使含醇量40 60%，静止24h，离心，弃去沉淀，上清液回收乙醇后，加入挥 发油、蔗糖制成口服液。
注射剂的制备方法，其特征在于
处方中药材混合加水置多功能提取罐中煎煮2次，每次3h，弃 去残渣。合并提取液，浓縮后加95%乙醇使含醇量达40 50%，静 止24h，离心，弃去沉淀，上清液加95%乙醇使含醇量达50 70%， 静止24h，离心，弃去沉淀，上清液加95%乙醇使含醇量达70 80%， 回收乙醇后，制备成注射剂。
本制备方法中，浓縮后的提取液醇沉工艺为梯度醇沉，最佳浓度 为第1次含醇量达50%，第2次含醇量达70%，第3次含醇量达 80%。
中药制剂的成品质量标准
鉴别采用薄层色谱法鉴别黄芪中的黄芪甲苷、丹参中的丹参素 和大黄中的大黄酸。
含量测定采用高效液相色谱法测定君药丹参中的丹参素，以复 旦大学药学院天然药物教研室提供的丹参素钠对照品作对照。色谱柱 为十八垸基硅烷键合硅胶柱，流动相为甲醇-磷酸盐缓冲液(磷酸
0.3ml与磷酸二氢钠2g混合加蒸馏水至1000ml)比例为5: 95，检测 波长为220nm。平均加样回收率为100.02%， RSD为1.68Q/。。
下述的动物试验，可以证明本发明的中药制剂在防治腹部术后粘 连的药效。
试验采用2种动物术后粘连病理模型，即大鼠和兔术后粘连模型进行整体动物试验。给药途径为口服与临床用药途径相同。 本发明药物对肠粘连动物的影响见下列表格。
表l服用本发明药物后肠粘连大鼠组织中OHP、血中t-PA水平的变化(又士s)
组别剂量NOHP(ng/g组织)t-PA
(g/kg)(只)回肠腹壁(IU/L)
空白对照—101.05士0.22"'0.63±0.20*"256.26士35.0r"
模型对照—101.97±0.281.15±0.18188.45士28.81
试验组14.3101.69±0.290.94土0.34'228.80土47.69'
试验组28.691.55±0.30"0.90±0.21*243.71±51.30*
试验组317.291.32±0.210.72士0.36"256.67±34.15"*
注与模型对照组比较，*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001 (下同) 与正常对照组比较#P<0.05 ##P<0.01 ^#P<0.001 (下同)
表1结果显示与空白对照组比较，模型对照组回肠与腹壁组织
羟脯氨酸(OHP)水平显著增加，组织纤溶酶原激活因子，(t-PA) 显著降低(P>0.001)，说明造模型成功。与模型对照组比较试验2、 3 组能显著降低回肠与腹壁组织OHP水平及增加t-PA (P<0.05)，试验 l组也能显著降低腹壁组织OHP及升高t-PA (P<0.05)，但对回肠组 织OHP作用不显著。
表2服用本发明药物后对肠粘连大鼠肠粘连程度的影响
组别剂量N粘连程度
Cg/kg)(只)0IIIIIIIV
模型对照—1000244
试验14.310*04231
试验28.69**0220
试验317.29**06210
表6结果显示制剂1、 2、 3组均能显著减轻大鼠术后肠粘连程度(P<0.05 0.01)。
表3服用本发明药物后对肠粘连兔血WBC的影响(x土s)
t艮另lj剂量 (g/kg)N (只)WBC (xl09/L)
空白对照—813.7±1.7'
模型对照—817.3±3.2
试验12.15815.7土2.2
试验24.30815.1±3.0
试验38.60813.5士3.6'
表3结果表明与空白对照组比较，模型对照组WBC显著增高(P<0.05)。与模型对照组比较，试验3组量能显著降低WBC(P<0.05)，试验l、2也有降低，但无显著性差异。表4服用本发明药物对肠粘连兔肠和腹壁OHP的影响(^±5)剂量 组另iJ例数OHP0ig/mg蛋白)(只)回肠腹壁
空白对照 一80.2056士0.0983一0.2373±0.1189
模型对照 _80.4183±0.08830.2527±0.1202
试验1 2.1580.364U0.13730.2302±0.1577
试验2 4.3080.3348土0.0321'0.2784±0.2325
试验3 8.6080.2757±0.0497**0.1957±0.3721
表4结果表明与空白对照组比较，模型对照组回肠OHP水平 显著升高(PO.OOl )。试验2、3均能显著降低回肠OHP水平(P0.05 0.01)，而对腹壁OHP的影响各组间无显著性差异。表5服用本发明药物后对肠粘连兔肠粘连程度的影响
组另lj剂量N粘连程度
(g/kg)(只)0IIImIV
空白对照—8**80000
模型对照_800422
试验组12.15812221
试验组24.30814111
试验组38.608**14300
表5结果表明与空白对照组比较，模型对照组肠粘连程度显著
(PO.Ol)。与模型对照组比较，试验3能显著减轻兔术后肠粘连程 度(PO.Ol)。
下面结合实例详细说明本发明的内容。 实施例1
口服液剂型的制备工艺为取丹参25kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与黄芪25kg、芒硝15kg、枳 壳15kg、当归5kg、木香5kg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同时收 集芳香水200ml，另器保存备用。合并水提取液浓縮至相对密度约1.17
(50°C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏24h， 离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。上清 液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。滤过， 灌封，灭菌，即得。 实施例2
口服液剂型的制备工艺为取丹参15kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与黄芪15kg、芒硝5kg、枳壳5kg、当归lkg、木香lkg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同时收集 芳香水200ml，另器保存备用。合并提取液浓縮至相对密度约1.17
(50°C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏24h， 离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。上清 液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。滤过， 灌封，灭菌，即得。 实施例3
口服液剂型的制备工艺为取丹参25kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与党参25kg、番泻叶15kg、 枳壳15kg、香附5kg、延胡索5kg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同 时收集芳香水200ml，另器保存备用。合并水提取液浓縮至相对密度 约1.17 (50°C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏 24h，离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。 上清液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。 滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例4
口服液剂型的制备工艺为取丹参15kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与党参15kg、番泻叶5kg、枳 壳5kg、香附lkg、延胡索lkg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同时 收集芳香水200ml，另器保存备用。合并水提取液浓縮至相对密度约 1.17(50°C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏24h， 离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。上清液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。滤过， 灌封，灭菌，即得。 实施例5
口服液剂型的制备工艺为取丹参25kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与党参25kg、番泻叶15kg、 枳壳15kg、当归5kg、厚朴5kg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同时 收集芳香水200ml，另器保存备用。合并水提取液浓縮至相对密度约 U7(50。C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏24h， 离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。上清 液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。滤过， 灌封，灭菌，即得。
实施例6
口服液剂型的制备工艺为取丹参15kg用70%的乙醇回流提取 2次，每次lh，过滤，滤液备用。药渣与黄芪15kg、大黄5kg、枳壳 5kg、当归lkg、厚朴lkg合并，水煎煮2次，每次3.5h，同时收集 芳香水200ml，另器保存备用。合并提取液浓縮至相对密度约1.17
(50°C)，加入醇提取液及95%的乙醇使含醇量达60%，冷藏24h， 离心。上清液回收乙醇后，浓縮液加适量水，冷藏24h，离心。上清 液加入芳香水、单糖浆，调pH5.0 7.0，蒸馏水加至1000ml。滤过， 灌封，灭菌，即得。 实施例7
颗粒剂型的制备工艺取丹参25kg、大黄15kg用70。/。的乙醇回流提取2次，每次lh，过滤，滤液备用。黄芪15kg、枳壳5kg、当 归lkg、厚朴lkg和丹参、大黄药渣分别加3、 2倍量水于多功能提 取罐中提取2次，提取时间分别是2.5h合并滤液，浓縮至相对密度 1.2，与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。 实施例8
颗粒剂型的制备工艺取丹参15kg、大黄5kg用70%的乙醇回 流提取2次，每次lh，过滤，滤液回收乙醇。黄芪15kg、枳实5kg、 当归lkg、厚朴lkg和丹参、大黄残渣分别加3、 2倍量水于多功能 提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。合并滤液，浓縮至相对密度 1.2，与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。
实施例9
颗粒剂型的制备工艺取丹参25kg用70%的乙醇回流提取2次， 每次lh，过滤，滤液回收乙醇。党参25kg、番泻叶15kg、枳壳15kg、 香附5kg、延胡索5kg和丹参残渣分别加3、 2倍量水于多功能提取 罐提取2次，提取时间分别为2.5h。合并滤液，浓縮至相对密度1.2， 与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。
实施例10
颗粒剂型的制备工艺取丹参15kg用70%的乙醇回流提取2次， 每次lh，过滤，滤液回收乙醇。党参15kg、番泻叶5kg、枳壳5kg、 香附lkg、延胡索lkg和丹参残渣分别加3、 2倍量水于多功能提取 罐提取2次，提取时间分别为2.5h。合并滤液，浓縮至相对密度1.2， 与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。实施例11
颗粒剂型的制备工艺取丹参25kg用70%的乙醇回流提取2次， 每次lh，过滤，滤液回收乙醇。黄芪25kg、芒硝15kg、枳壳15kg、 当归5kg、木香5kg和丹参残渣分别加3、 2倍量水于多功能提取罐 提取2次，提取时间分别为2.5h。合并滤液，浓縮至相对密度1.2, 与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。
实施例12
颗粒剂型的制备工艺取丹参15kg用70%的乙醇回流提取2次， 每次lh，过滤，滤液回收乙醇。黄芪15kg、芒硝5 kg、枳壳5kg、 当归lkg、木香lkg和丹参残渣分别加3、 2倍量水于多功能提取罐 提取2次，提取时间分别为2.5h。合并滤液，浓縮至相对密度1.2， 与醇提取物混合，喷雾干燥，分装。
实施例13
注射剂型的制备工艺取丹参各25kg，大黄15kg、厚朴5kg， 分别加2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。合 并滤液，浓縮至相对密度1.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达60%， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达7()%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1%活性炭，煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。
实施例14注lt^型的制备工艺取丹参各15kg，大ft 5kg:'厚朴lkg，分
别加3、 '2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。 合并滤液，浓縮至相对密度l.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置2他，离心去除沉淀。上清液加95°/。的乙醇。使药液含醇量达60%， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药*含醇量达70%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1%活性炭，煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。 实施例15
注射剂型的制备工艺取丹参各15kg，番泻叶15kg、枳实5kg， 分别加3、 2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。 合并滤液，浓縮至相对密度1.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置24h，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达60%， 静置24h，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达70%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1°/。活性炭，煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。
实施例16
注射剂型的制备工艺取丹参各15kg，番泻叶5kg、枳实lkg， 分别加3、 2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。 合并滤液，浓縮至相对密度1.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达60%，静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达70%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1%活性炭，煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。 实施例17
注射剂型的制备工艺取丹参各15kg，芒硝15kg、木香5kg， 分别加3、 2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。 合并滤液，浓縮至相对密度1.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达60°/0， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达70%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1%活性炭，煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。
实施例18
注射剂型的制备工艺取丹参各15kg，芒硝5kg、木香lkg，分 别加3、 2倍量水于多功能提取罐提取2次，提取时间分别为2.5h。 合并滤液，浓縮至相对密度1.2，加95%的乙醇使药液含醇量达50%， 静置24h，离心去除沉淀。上清液加95。/。的乙醇。使药液含醇量达60。/。， 静置2411，离心去除沉淀。上清液加95%的乙醇。使药液含醇量达7<)%， 静置24h，离心去除沉淀。回收乙醇。药液加蒸馏水适量冷藏24h， 离心，上清液调pH，加1。/。活性炭，'煮沸30min，冷后过滤，滤液添 加注射用水使成全量，分装，消毒，即得。本发明公开了一种治疗腹盆腔疾病手术后粘连的药物及其制备 方法和用途。该药物为中药药物组合物，以大黄、丹参和黄芪为主药， 配以其它原辅料制成，应用于治疗腹盆腔疾病手术后粘连。
权利要求
1、一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要份数比制成黄芪15～25、丹参15～25、大黄5～15、枳实5～15、当归1～5、厚朴1～5。
2、 一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要 份数比制成党参15 25、丹参15 25、番泻叶5 15、枳壳5 15、 香附1 5、延胡索1 5。
3、 一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要 份数比制成黄芪15 25、丹参15 25、芒硝5 15、枳壳5 15、 当归1 5、木香1 5。
4、 一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要 份数比制成丹参15 25、大黄5 15、枳实5 15。
5、 一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要 份数比制成丹参15 25、番泻叶5 15、枳壳5 15。
6、 一种用于防治术后粘连的中药制剂，其特征在于以下中药按重要 份数比制成丹参15 25、芒硝5 15、木香1 5。
7、 根据权利要求l、 2、 3所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂 是片剂(包括分散片、缓释片和泡腾片等片剂)、颗粒剂。
8、 根据权利要求1、 2、 3所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂 是口服液剂。
9、 根据权利要求4、 5、 6所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂是注射剂。
10、 根据权利要求7所述的中药制剂的制备方法，其特征在于A. 大黄、丹参用70%乙醇提取，提取液回收乙醇，低温干燥。B. 醇提取后的残渣加其余的药材水煎煮，水提取液浓縮，烘干。C. 将A、 B项下所得烘干品混合，粉碎，制成片剂或冲剂。
11、 根据权利要求8所述的中药制剂的制备方法，其特征在于处方 中药材混合加水煎煮，收集挥发油，备用。弃去残渣。提取液浓縮后 加95%乙醇使含醇量达40 60%，静止24h，离心，弃去沉淀，上清 液回收乙醇后，加入挥发油，制成口服液。
12、 根据权利要求9所述的中药制剂的制备方法，其特征在于处方 中药材混合加水煎煮，弃去残渣。提取液浓縮后加95%乙醇使含醇量 达40 50%，静止24h，离心，弃去沉淀，上清液加95%乙醇使含醇 量达50 70%，静止24h，离心，弃去沉淀，上清液加95%乙醇使含 醇量达70 80%，回收乙醇后，制备成注射液。
全文摘要
本发明公开了一种防治腹部术后粘连的药物组合物及其制备方法。该药物组合物由黄芪或党参，丹参，木香，枳实，大黄或番泻叶、芒硝，厚朴，当归，甘草组成。该组合物制备加水煎煮，收集挥发油，备用。弃去残渣。提取液浓缩后加95％乙醇使含醇量达40～60％，静止24h，离心，弃去沉淀，上清液回收乙醇后，加入挥发油。按常规工艺加入药剂学上可接受的辅料，制备成口服液、片剂、冲剂、胶囊、注射剂等制剂。本组合物功效为益气化瘀，行气通腑。用于腹部手术后的粘连，属气虚血瘀，气滞腑实证。
文档编号A61K36/185GK101450133SQ200710197199
公开日2009年6月10日 申请日期2007年12月7日 优先权日2007年12月7日
发明者侯连兵, 杨西晓, 王春霞, 石汉平, 仁 罗, 谭亚非, 丹 郭 申请人:南方医院