鼻内施用氯胺酮治疗抑郁症的制作方法

专利名称：：鼻内施用氯胺酮治疗抑郁症的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于抑郁症治疗的方法和组合物。更具体地，本发明涉及鼻内、静脉内和透皮施用氯胺酮治疗难治性抑郁症。
背景技术：
：抑郁症在所有医学病症中属于最使人丧失能力的病症之一，其终生患病率约为17%[1]。其常出现于生命早期，可经历漫长的病程，并对其它医学疾病(比如冠状动脉疾病、糖尿病和骨质疏松)的预后有不利影响。抑郁症的特征在于情绪低落、以及对于活动的兴趣或快乐显著降低。其它症状包括显著的体重降低或增重，食欲的降低或增加，失眠或嗜睡，精神运动性激动或迟緩，疲劳或能量损失，无价值感或者过度或不当的罪恶感，思考能力降低或注意力减退或犹豫不决，频现死亡的想法、自杀意念或自杀尝试。还可能出现多种躯体症状。虽然抑郁感4艮常见，尤其是在生活中经历挫折后，^a仅在症状达到一定的阔值并持续至少两周时才可诊断为抑郁症状。抑郁症在严重程度上可从轻度到非常严重。抑郁症最常见是偶发性的，但是可以是复发性的或慢性的。一些人仅发作一次，并完全恢复到发病前的功能。然而，起初遭受一次抑郁大发作的人当中有超过50%的最^发展成另一次发作。抑郁症在女性中比在男性中更常见。单相抑郁发作的现患率估计男性为1.9%，女性为3.2%;在12个月的时间段中5.8%的男性和9.5%的5女性将经历抑郁发作。这些发病率数字在A^有所不同，在某些人群中可能更高些。一项世界卫生组织的研究报告称抑郁症是健康生命损失年(yearsoflifelivedwithdisability)的主要的全球性原因，并且是伤残调整生命年(disability-adjustedlife-years)的第四主要原因。伤残调整生命年指个体有劳动能力寿命的减少，其是考虑了早逝(prematuremortality)的一个衡量指标[2。约半个世纪前，单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁剂的发现给抑郁症的治疗带来了革命性进步。从那时起，具有更好的副作用特性的大批新型药物的使用大大增强了我们对大部分患者进行安全治疗的能力。然而，这些新型药物大部分都是仅仅增进或加强现有药物效果的药物，所述现存药物是通过增加单胺的突触内(intrasynaptic)水平而发挥其基本生物化学作用的。遗憾的是，目前用于治疗抑郁症的药物治疗花费数周至数月才达到其完全作用，同时，患者继续遭受其症状的损害并继续处于自残以及危害其个人生活和职业生涯的风险中。事实上，传统抗抑郁剂起效滞后数周被公认是其主要局限性，这导致相当高的发病率和高的自杀行为风险，尤其是在开始用抗抑郁剂的最初9天内[3。因此，抗抑郁剂作用在数小时或数天内快速起效并且持续的药理学策略将会对公众健康带来巨大的冲击。近来已经提出了用于理解抗抑郁剂延迟治疗作用的"起始和适应"模式[4]。这一模式假定急性药物施用的作用是通过初始的直接靶标蛋白干扰(例如，与单胺转运体结合，从而导致单胺重吸收抑制)而介导的；通过重复施用，所述同样的初始事件随时间导致关键神经元网络中持久的适应性变化，从而导致稳定的长期抗抑郁作用。因此，该模式假定现存药剂在治疗作用上的延迟是由于它们起初作用于蛋白质，所述蛋白质显然是在最终决定抗抑郁剂效果的靶基因的上游。在本文中，被假定介导所述抗抑郁剂的延迟适应作用的主要系统是神经营养信号级联(neurotrophicsignalingcascade)和谷氨酸能系统[5。抗抑郁剂对神经营养信号级联的作用已经由多个小组所讨论[6-8。本发明上下文针对的是所述谷氨酸能系统的作用，最值得提及的是NMDA系统在抗抑郁剂中的作用[9-11],有关综述见[12。NMDA受体拮抗剂在《艮多抑郁动物才莫型中具有抗抑郁作用，所述抑郁动物才莫型包括在习得性无助抑郁模型(learnedhelplessnessmodelsofdepression)和暴露于慢性温和压力过程(chronicmildstressprocedure)的动物中应用无法逃避的应激刺激、强迫游泳和悬尾诱导的不动性试验[13-18]。在雄性Wistar大鼠中NMDA拮抗剂氯胺酮的单次给药可在多达施用后10天内干扰行为绝望的诱导[19。此外，在与所述延迟治疗作用一致的时间范围内，重复施用不同类型的抗抑郁剂导致NMDA亚单位mRNA表达的改变[20]以;OL射性配体与在涉及抑郁病生理学的脑部区域中的这些受体结合的改变[9。几个系列的证据也表明谷氨酸能系统的功能障碍可能在抑郁症的病理生理中发挥着重要作用[综述见21,22。值得注意的是，近来一项Sanacora等人的研究表明，与28例在年龄和性别上相匹配的健康对照相比，在29例不进行药物治疗的单相重度抑郁患者中，枕叶皮质中的谷氨酸水平显著升高231。综合起来，这些数据支持了情绪障碍中谷氨酸能信号传递的区域性改变的假说。最后，在临床试验中，发现谷氨酸能调节剂拉莫三溱和利鲁唑(均为谷氨酸释放抑制剂)具有抗抑郁性质[24-26。氯胺酮已经用于慢性疼痛患者中的爆发性痛(breakthrough,BTP)的治疗。在这些患者中，通过鼻内以每卯秒10mg的递增剂量施用氯胺酮10-50mg。鼻内施用氯胺酮的效果是在接受鼻内氯胺酮的患者中BTP较低，与安慰剂组相反。这样施用的副作用4艮少[47。氯胺酮的透皮施用还用于治疗顽固性神经病理性痛[87]。结果表明，给予75mg的受试者显示出在疼痛失能(paindisability)、主观身体和心理功能方面的显著改善。Azevedo等[88]报道了一项在使用利多卡因硬膜外阻滞的腹部妇外科小手术后利用透皮递送系统中外消旋氯胺酮的随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验的结果。在手术过程的末期，施用含有氯胺酮(25mg/24小时)或安慰剂的受控递送透皮贴剂。与安慰剂組(94士54分钟)相比，氯胺酮组术后补救镇痛(rescueanalgesic)的时间(230士112分钟)更长。持续症状緩解的局限性对于难治性抑郁症的标准治疗而言日益突出。在"真实世界"患者中的最大的此类有效性研究STAI^D研究的一期中测定了SSRI西狀普兰在门诊抑郁症患者(n=2876)中的有效性。緩解率为28%，其与标准随机化安慰剂对照的急性有效性试验中得到的緩解率近似7[48。由于残余症状的存在是再发或复发的强烈征兆[49，因此继续进行的治疗策略需要通过主务计对核心病理生理过程而集中于实现并维持緩解。因此，显然需要用于治疗难以治疗的慢性重度抑郁的新方法。
发明内容本发明描述了用于治疗难治性抑郁症的方法和组合物。更具体地，本发明证实了鼻内施用氯胺酮可有效改善难治性抑郁症的症状。因此，在一些具体的实施方案中，本发明提供了治疗患有难治性抑郁症的人患者的方法，其包括以足以减少或消除难治性抑郁症症状的剂量给所述患者鼻内施用含有氯胺酮的组合物。在更具体的一些实施方案中，所述氯胺酮处于药学上可接受的载体中并以约0.1mg/kg/天至约3.0mg/kg/天的剂量施用。在一些具体的实施方案中，所述难治性抑郁症的症状在鼻内施用氯胺酮2小时内緩解。可通过包括单剂鼻内施用氯胺酮的方法而实现本发明的方法。或者，可多剂施用氯胺酮。在一些具体的实施方案中，单剂鼻内施用氯胺酮足以緩解所述抑郁症达7天，在一些情况下更长。在本发明的另一些方面中，所述方法还可包括施用药学上有效剂量的第二药剂，其中所述第二药剂是抗抑郁剂。其它的药剂可以是任何其它的抗抑郁剂。示例性的这样的抗抑郁剂包括但不限于锂、药物抗抑郁剂、草药抗抑郁剂、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药、以及苯并二氮杂萆类中的至少一种成员。本文还涉及包含用于鼻内递送氯胺酮的载体的药盒，所述载体含有密闭于其中(incloseconfinement)的一种或多种成分，其中a)第一成分含有氯胺酮；以及b)第二成分含有可用于治疗抑郁症的精神药物。在本发明的另一方面，所述第二成分选自锂、药物抗抑郁剂、草药抗抑郁剂、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药、以及苯并二氮杂萆类。本发明还提供了一种用于患者自我施用氯胺酮的装置，所述装置包含含有气雾喷雾制剂的鼻喷雾吸入器，所述制剂含有氯胺酮和药学上可接受的分散剂，其中所述装置通过形成喷雾定量分散一定量的所述气雾制剂，所述喷雾含有緩解抑郁有效剂量的氯胺酮，但所述氯胺酮的剂量由医师或医疗保健提供者确定为低于引起烦躁不安或精神病的水平。在一些替代性实施方案中，涉及静脉内和透皮施用氯胺酮。在一个替代性实施方案中，本发明提供了一种治疗患有难治性抑郁症的人患者的方法，包括以足以减少或消除所述难治性抑郁症症状之剂量向所述患者静脉内施用包含氯胺酮的组合物。在另一个替代性实施方案中，本发明提供了一种治疗患有难治性抑郁症的人患者的方法，包括以足以减少或消除所述难治性抑郁症症状的剂量向所述患者透皮施用含有氯胺酮的组合物。在一些更具体的实施方案中，所述氯胺酮处于药学上可接受的载体中并以约0.1mg/kg/天至约3.0mg/kg/天的剂量施用。在一些具体的实施方案中，所述难治性抑郁症的症状在施用氯胺酮2小时内緩解。可通过包括多次给药静脉内或透皮施用氯胺酮的方法而实现本发明的方法。在一些具体的实施方案中，在14天中施用氯胺酮至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次。在另一些实施方案中，在21天中施用氯胺酮至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次。在本发明的其它一些方面，所述方法还可包括施用药学上有效剂量的第二药剂，其中所述第二药剂是抗抑郁剂。其它药剂可以是任何其它的抗抑郁剂。示例性的这些抗抑郁剂包括但不限于锂、药物抗抑郁剂、草药抗抑郁剂、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药、以及苯并二氮杂萆类中的至少一种成员。本发明还提供了一种用于患者自我施用氯胺酮的装置，所述装置包含含有氯胺酮和药学上可接受的载体的制剂的透皮贴剂，其中所述装置定量分散一定量的所述制剂，所述制剂含有其剂量可有效緩解抑郁的氯胺酮，但所述氯胺酮剂量由医师或医疗服务提供者确定为低于引起烦躁不安的水平。通过以下详细描述，本发明的其它特征和优势将显而易见。然而，应当理解，虽然所述详细描述和具体实例表明了本发明优选的实施方案，但它们仅是以举例说明的方式给出的，因为对于本领域技术人员而言，根据这些详细描述，在本发明精神和范围内的各种变化和改变将显而易见。以下附图形成本说明书的一部分并被包括在内以进一步举例说明本发明的各方面。参考附图以及对本文中所提出的具体实施方案的详细描述，可更好地理解本发明。图1:两个治疗期的招募、随机化、放弃和完成(11=18)。图2:21项HDRS、BPRS阳性症状和YMRS得分经过一周的变化(n=18)。缩写BPRS，简明精神病量表；HDRS,汉密顿抑郁量表；YMRS，Yoimg躁狂量表。图3A:输注后第40分钟到第7天对氯胺酮和安慰剂有响应者(在HDRS上改善50。/。)的部分(n=18)。图3B:输注后第40分钟到第7天对氯胺酮和安慰剂有改善者(HDRS<7)的部分(n=18)。优选实施方案的描述用于重度抑郁的现有治疗具有几周的起效滞后，导致相当高的发病率和高的自杀行为风险。探索具有在几天内快速起效并且持续下去之抗抑郁作用的药理学策略将会对患者护理带来巨大冲击。将不同方面的证据汇聚在一起表明了谷氨酸能系统在情绪疾病(mooddisorder)的病理生理学和治疗中的作用。基于临床前研究和初步临床研究，本发明人推测NMDA受体复合物可能介导传统的基于单胺能的抗抑郁剂的延迟治疗作用，以及直接靶向NMDA受体会带来快速抗抑郁作用。实际上，在7名重度抑郁受试者的初步研究中，已报道高亲和力NMDA受体拮抗剂氯胺酮的单次静脉内给药导致快速和短暂的抗抑郁作用[27]。在本发明中，本发明人已经进行了研究以确定氯胺酮是否确实在相对顽固的人群中发挥快速抗抑郁作用，以及单次给药氯胺酮的这些作用是否是持续的。本文中提供的示例性数据得自对具有DSM-IV(精神病症诊断与统计手册，第四版；DSM-IV)中的难治性重度抑郁患者进行的随机化、设立安慰剂对照的双盲交叉研究。术语"难治性重度抑郁"指之前对两种充分的抗抑郁试验(抗抑郁试验的充分性由抗抑郁剂治疗历史表(theAntidepressantTreatmentHistoryForm)确定)没有响应的任何受试者所患的抑郁症。难治性重度抑郁症在临床实践中相对经常发生，有高达50~60%的患者在接受抗抑郁治疗后没有达到充分的响应[52]。从最小方面来说，难治性抑郁症包括对最佳递送的一种或多种治疗剂没有令人满意地响应的单相抑郁症[53。如果所述抑郁症在当前发作中没有从来自不同类型的至少两种合适的药物试验中得益，则存在临床上显著抗性[541。已经提出了给抗性程度"分级"的几种方案。最广泛接受的方案使用Thase和Rush的分级体系[55。抗性的分级如下I级一类主要类型抗抑郁剂的至少一种充分试验失败；II级I级抗性加上与I级中所用的完全不同类型的抗抑郁剂的充分试验失败；III级II级抗性加上TCA的充分试验失败；IV级III级抗性加上MAOI的充分试验失败；V级IV级抗性加上双侧ECT过程失败；因此，根据上述方案，本领域技术人员可理解难治性抑郁症患者包括已对抗抑郁剂的一种充分试验没有响应的患者(I级)。另一种分级体系将无响应试验数和每种试验的强度/优化均纳入考虑中，并且不对抗抑郁剂类别分类做出假定。给难治性抑郁症分级的麻省总医院(MGH)分级法(1)对已上市抗抑郁剂的每个充分(至少6周充分剂量的抗抑郁剂)试验无响应产生抗性总分(每个试验l分)；(2)剂量的优化、持续时间的优化、以及每个试验(基于MGH或抗ii抑郁治疗响应问巻)的增加/组合增加所述总分(0.5分/试验/优化或策略);(3)ECT增加所述总分3分，ECT:电惊厥疗法。最终，很多研究者使用了由抗抑郁剂治疗历史表(ATHF,Sackeim2001，Neuropsychopharmacology25:713-728)所提出的指导原则。该抗抑郁剂治疗历史表定义了在剂量和持续时间的连续区间上治疗的充分性，提出了从0到4的分级。ATHF给出了不同水平的抗性。例如，3级水平的氟西汀抗性需要至少20mg/天的氟西汀至少4周。虽然它们有些随意，但这些基准点确实反映了先前治疗试验中合理的临床差别。已经针对电惊厥疗法(electroconvulsive,ECT)和迷走神经刺激(VNS)的急性期治疗响应进行了对该方法的验证。因此，可根据上述方案中的任何一种或多种定义待由本发明治疗的患者群体。在2周的无药物治疗阶段后，在间隔开一周的2个测试日中对具有难治性抑郁症的示例性受试者给予静脉内输注盐酸氯胺酮(0.5mg/kg)或安慰剂。在基线和在输注后40、80分钟、110分钟、230分钟以及第1、2、3和7天时对受试者进行评级。利用测量21项汉密尔顿抑郁量表(HDRS)的主要疗效得分的变化衡量治疗的结果。从这些研究中可以看出，与安慰剂相比，给予氯胺酮的受试者在注射后110分钟内显示出抑郁症的显著改善，所述改善在接下来的整个一周内都保持显著。药物差异的效应大小在24小时后非常大(d=1.46,95%C.I.0.91-2.01),在1周后差异效应在中度到较大(d=0.68,95%C丄0.13-1.23)。在利用氯胺酮治疗的受试者当中，在进行氯胺酮输注后的当天，71%符合响应标准，29%符合緩解标准。35%的受试者保持响应至少1周。从这些数据可以得出结论，单次静脉内给药的NMDA拮抗剂可得到稳定而迅速的抗抑郁效果；在输注后2小时内改善的起效显著并且继续保持显著达l周。本发明涉及利用鼻内施用氯胺酮治疗难治性抑郁症的方法和组合物。这样的治疗可单独施用或者可补充如下所述的其它抗抑郁疗法。静脉内施用氯胺酮还被用于治疗难治性重度抑郁症。在该研究中，给予0.5mg/kg的静脉输注40分钟。在注射后2小时内可以看到抑郁的改善；并且所述改善持续多达1周。没有严重的不良事件；输注后80分钟内中止(欣快、血压升高、性欲提高、知觉障碍；Zarateetal，2006)。用于疼痛的鼻内(IN)氯胺酮血浆水平比抑郁症研究中的静脉内(IV)氯胺酮低34倍[27,78-86。在输注期间氯胺酮的緩'匱输注产生了逐渐增加的血浆水平。剂量方式(用于手术诱导的典型氯胺酮剂量)是1.0-2.0mg/kg，还有额外的氯胺酮用于维持麻醉。在麻醉中，利用1分钟的0.2-0.26mg/kg的氯胺酮推注剂量达到目标氯胺酮血液水平，因此用于麻醉的剂量比IV剂量低约5倍。与产生麻醉所需的水平相对地，产生抗抑郁响应的氯胺酮血浆水平的剂量是在经40分钟的0.5mg/kg范围内。Carr研究和其它疼痛研究中差异的报告显著低于在MDD中的IV研究，因为在这些研究中获得的鼻内氯胺酮水平都低得多。用于疼痛的鼻内剂量(50mg)粗略地相当于静脉注射氯胺酮的0.1mg/kg。在本发明中，所述方法用于抑郁症的治疗，其中鼻内施用多至50mg的氯胺酮。这样的施用可以经1小时左右的时间段施用。因为抑郁症是一种需要维持治疗的慢性疾病，所以预期可根据需要进行鼻内制剂的长期施用，根据响应情况，可以是每日一次至每周一次。若50mg鼻内(IN)的剂量被证明不足以有效治疗抑郁症，则应鼻内施用增加的剂量，例如约100mg、约150mg、约200mg、约250mg的总氯胺酮，以建立IV研究中所用的0.5mg/kg剂量的相对等效量。在所使用的剂量下鼻内施用氯胺酮将良好耐受。在疗效方面，预计利用IV施用途径治疗抑郁可观察到的阳性结果也将在鼻内途径治疗中观察到。在一些实施方案中，将对被认为是难治性抑郁患者的门诊人群使用鼻内氯胺酮制剂。所述鼻内制剂将消除患者去医院或诊所接受静脉施用的必要性。患者可在他们自己家中施用氯胺酮而不需要针管。因此，患者治疗的可接受性较之IV氯胺酮而言更好。所述患者可以是正在寻找新的快速而安全地减少抑郁症状的至少中等难治性的患者。医生将会监测门诊患者，并且他们可以按照对口服施用药物所作的那样来调整剂量。氯胺酮((2-(2-氯苯基)-2-(曱基氨基)-环己酮)是一种被麻醉学家、兽医和研究人员使用的全身麻醉药。已报道了在健康儿童中经鼻施用氯胺酮和咪达唑仑以实现眼科手术的镇静以及在选择性手术前诱导麻醉。通过各种途径包括i.v.、i.m.、尾部(caudal)、精内和皮下(s.c.)施用所述药物。皮下施用氯胺酮已被用于治疗术后疼痛和与终末期癌症相关的疼痛[参见例如59。据报道通过皮下插管施用盐酸氯胺酮可成功治疗幻肢痛[60。如上所述，对难治性抑郁症的处理很复杂并且常常是不成功的。在本发明中，表明如果通过鼻内途径施用，非竟争性的N-甲基-D-天冬氨酸(N画methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂(比如氯胺酮)将会形成对抗难治性抑郁症的第一防线。本发明广泛地涉及用于治疗难治性抑郁症的方法。更具体地，本发明人已经发现，通过鼻内途径施用一定剂量的氯胺酮可以有效地緩解患有难治性抑郁症的患者中的抑郁。在另一个实施方案中，本发明提供了通过吸入来肺部施用氯胺酮。抗抑郁剂量的氯胺酮的鼻内施用可有利地使患者自己施用该药物，这提供了基于门诊的抑郁处理。而且，在鼻内喷雾器和吸入器中施用氯胺酮通常是社会上可接受的。本发明的另一个优势在于其允许施用较少量的用于难治性抑郁症治疗的第二抗抑郁剂。因而，在一些实施方案中，当与另一种抗抑郁剂联合施用时，鼻内施用氯胺酮可具有加成作用。氯胺酮是一种廉价易得的药物，副作用很少。因此，本发明预计对负担过重的医疗保健体系来说是额外的节省。该药剂的鼻内施用快速，使得所述药物可快速起效，并易于由未经过医疗训练的患者实现。在一个方面，氯胺酮的緩解抑郁的剂量是约0.01mg/kg体重到约1mg/kg体重。在一个优选的方面，氯胺酮的剂量是约0.05mg/kg体重到约0.7mg/kg体重。在另一个实施方案中，每次经鼻施用的氯胺酮的总剂量范围是约lmg到约250mg。在本发明的一个具体的方面，氯胺酮的剂量可有效緩解难治性抑郁症患者的抑郁。在一个具体的方面，鼻内施用氯胺酮可以是抑郁处理方案中的一个补充治疗，所述方案包括施用一种或多种其它抗抑郁剂。这些其它药剂可以通过鼻内途径或通过其它途径施用。所述其它药剂可与氯胺酮同时施用或者在施用氯胺酮之前或之后施用。可以定量的剂量提供氯胺酮，所述定量的剂量充分低于与烦躁不安或幻觉相关的水平。在另一些方面中，所述第二种抗抑郁剂以可与氯胺酮一起有效緩解抑郁的量提供；优选所述第二种抗抑郁剂通过粘膜途径与氯胺酮一起施用。本发明还提供了一种用于患者自我施用氯胺酮的装置，所述装置包含鼻吸入器，所述鼻吸入器含有氯胺酮和药学上可接受分散剂的气雾制剂，其中所述装置定量分散一定量的含有緩解抑郁有效剂量之氯胺酮的所述气雾制剂。所述分散剂可以是表面活性剂，比如但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇、以及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。还可以使用基于磷脂的表面活性剂。在另一些实施方案中，所述氯胺酮的气雾制剂以干粉气雾制剂的形式提供，其中氯胺酮以微细粉末形式存在。所述干粉制剂还可以包含填充剂(bulkingagent)，比如但不限于乳糖、山梨醇、蔗糖和甘露醇。在另一个具体的实施方案中，所述气雾制剂是液体气雾制剂，其还包含药学上可接受的稀释剂，比如但不限于无菌水、盐水、緩冲盐水和右旋糖溶液。在又一个实施方案中，所述气雾制剂还包含一定浓度的第二抗抑郁剂，使得当与氯胺酮联用时，由该装置所分散的所述气雾制剂计量用量含有可有效緩解抑郁症状之计量用量的所述第二药剂剂量。因此，本发明为门诊患者提供了用于治疗难治性抑郁症的自我施用方法。这样的施用可由非医疗人员在医院内、在医疗室内或者在医院或医疗室外进行氯胺酮的鼻内自我施用。本发明是基于以下令人惊奇和出乎意料的发现鼻内施用氯胺酮可緩解慢性难治性抑郁症的症状。因此，通过鼻内施用8-32mg(相应于0.13~0.53mg/kg体重)氯胺酮，先前利用抗抑郁剂难以治疗的患者能够获得更令人满意的抑郁控制效果。然而，预期可鼻内施用多至250mg的氯胺酮用于治疗抑郁。在一个优选的实施方案中，在先前表现为难治性抑郁症的患者中，0.5mg/kg的氯胺酮剂量在40分钟至7天内有效改善情绪。本发明显示了对甚至单次给药NDMA拮抗剂氯胺酮的稳定而快速(鼻内施用数小时内)以及相对持久(作用持续l周)的响应。值得注意的是，相比于使用安慰剂，利用鼻内氯胺酮治疗的受试者在2小时(110分钟)内显示更好并且在整个7天中保持更好。此外，本发明还表明IV施用氯胺酮可緩解慢性难治性抑郁症的症状。因此，先前利用抗抑郁剂难以治疗的患者通过IV施用氯胺酮能够获得更令人满意的抑郁控制效果。再次，利用IV氯胺酮治疗的受试者比利用安慰剂的受试者在2小时(110分钟)内显示更好并且在整个7天中保持更好。可通过本文中描述的方法对任何慢性难治性抑郁症进行治疗。这样的抑郁症可包括但不限于以下任意的重度抑郁障碍、单次发作、复发性重度抑郁障碍-单相抑郁、季节性情感障碍-冬季抑郁、双相情绪障碍-^目抑郁、由于一般医疗状况导致的情绪障碍-具有重度抑郁样发作、或者由于一般医疗状况导致的情绪障碍-具有抑郁特性，其中这些病症对给定患者中的治疗具有抗性。因此，表现出这些病症中的一种的任何患者和对在当前发作中对一种抗抑郁剂的充分试验没有响应的任何患者以及具有超过2年的复发或慢性抑郁症状的任何患者都可以通过本发明的方法进行治疗。躁狂型抑郁症还描述于Goodwin,etal.[61中。在本领域中一般性表征了三种类型的抑郁症，即重度抑郁、情绪抑郁障碍或情绪抑郁、以及未另外定义的抑郁症。重度抑郁的特征在于极度抑郁的峰值发作。在峰值发作期间，患者可能经受情绪低沉、明显地失去活动的兴趣或乐趣。其它的症状包括显著的体重减轻或体重增加，食欲的降低或增加，失眠或嗜睡，精神运动性激动或迟緩，疲劳或活力丧失，无价值感或者过度或不当的罪恶感，思考能力降低或注意力减退或犹豫不决，频现死亡的想法、自杀意念或自杀尝试。症状持续至少两周并且导致在重要机能区域的显著痛苦源损伤(distressorimpairment)。情绪抑郁的特征在于情绪低落至少2年以及其它症状如食欲差或过食、失眠或嗜睡、活力低或疲劳、自信心低、注意力差或难于做决定、以及无望感。如在精神病领域中公认的，抑郁还可包括和/或还可表现16为多种形式，包括但不限于季节性情感障碍、昼夜情绪变化或者与绝经相关的抑郁。情绪抑郁和重度抑郁、以及季节性情感障碍、昼夜情绪变化和与绝经相关的抑郁的诊断标准更详细地描述于由美国心理协会出版的theDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版,(DSMIV)、或ICD(ICD-10:InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems(第10次修订)或任何其它精神病学分类体系中。与季节性情感模式或季节性情感障碍(以下称为"SAD(seasonalaffectivedisorder)，，)相关的抑郁还以幽居病(cabinfever)、夜晚抑郁(eveningblues)、以及太阳剥夺综合征(sundeprivationsyndrome)而为人所知。术语"季节性情感障碍"或"季节性模式区分"在DSM-IV中作为说明性文字或形容词而定义，其更准确地表征了与抑郁相关的特征。SAD的特殊特征是抑郁在冬天有规律地发作。多数SAD患者的特征是一种非典型类型的冬季抑郁，其与情绪反应性(情绪随实际或潜在的积极事件而振作)以及重量增加或食欲增加、嗜睡、铅重性麻痹(eadenparalysis)(臂和腿的严重铅垂感)、长期存在的人际排斥敏感模式相关。抑郁症的诊断通常遵循精神病医生或其它精神卫生专业人员的临床评价。用于重度抑郁障碍和其他抑郁障碍或情绪障碍的两个最公认的诊断标准组描述于由美国心理协会出版的DSM，DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(第4版，(DSMIV))、和ICD(ICD-10:InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems-第10次修订,由世界卫生组织定期出版)或任何其它精神病学分类体系中。还可以利用定式或半定式的会谈和问巻(比如本领域中众所周知的汉密尔顿评分)来确定抑郁状态的存在和严重程度[62。因此，本发明涉及通过鼻内施用氯胺酮緩解门诊患者的难治性抑郁症的方法，并涉及可由非医疗人员用于鼻内自我施用氯胺酮的装置。氯胺酮优选制备于适合鼻内施用的制剂或药物组合物之中。合适的制剂将在以下详细讨论。在另一个实施方案中，可将氯胺酮与粘膜促渗剂一起配制以促进药物递送。还可以通针对溶解度、药物稳定性、通过鼻粘膜的吸收、以及其它考虑因素来制备所述制剂。本发明提供了治疗有效量氯胺酮的施用，所述治疗有效量即有效緩解难治性抑郁症的剂量。实际剂量将取决于患者的体重、抑郁症的严重程度、施用途径、同时施用的药物的特性、每日施用的药剂次数、以及本领域普通医师在施用药物时所通常考虑的其它因素而变化。在一个具体的实施方案中，所述施用给患有难治性抑郁症的患者的氯胺酮的量是用于诱导麻醉的量的约10%到约20%。在另一个具体的实施方案中，氯胺酮的剂量是约0.01mg/公斤体重(0.01mg/kg)到约1mg/kg;优选约0.05mg/kg到约0.7mg/kg。在另一个实施方案中，所述剂量为约1mg到约250mg。可以考虑在这些两个数字中间的任何整数的剂量。因此，可以具体地考虑例如各自含有1mg、2mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、卯mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg的总的鼻内、透皮、静脉内、皮内、或皮下剂量的鼻内、透皮、静脉内、皮内、或皮下制剂。优选地，所述有效剂量在医师或医疗护理提供者的监护下进行测量，从而准确确定具体施用的最佳剂量。因此，本发明提供了适于每个个体患者的剂量。一旦确定了剂量范围，本发明另一个优点在于患者可在按需、剂量-效果的基础上施用氯胺酮。因此，施用的频率在患者的控制之下。然而，每次施用的相对低剂量将减少滥用的可能性。本发明的又一个具体优点在于氯胺酮的鼻内施用是非侵入性的，并提供了与静脉施用几乎一样快速、比口月艮施用(perioraladministration)快得多的向血流中的引入。更重要地是，患者可以控制抗抑郁药物的施用，因为鼻内施用提供了在整个施用阶段中针对抑郁的变化而对剂量和药物作用的精确控制。氯胺酮的鼻内施用最佳地提供了所述药物的剂量-效果施用。所有表述形式上的术语"鼻内施用，，均指施用药物通过鼻粘膜到血18流的全身药物递送。用于药物递送的鼻内施用的优点在于其不需要利用注射器或针头的注射，避免了可与肌肉内施用药物相关的坏死，药物的跨粘膜施用特别适合自我施用。本发明涉及通过吸入器的肺部施用。氯胺酮可以与"粘膜促渗剂"一起配制，所述"粘膜促渗剂"即增加氯胺酮跨粘膜渗透的速率或便利性的试剂，比如但不限于胆汁盐、脂肪酸、表面活性剂或醇。在一些具体的实施方案中，所述促渗剂可以是胆酸钠、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、二甲基亚砜或乙醇。药物的"治疗有效量"是可有效表现该药物的所期望活性的量。根据本发明，氯胺酮的治疗有效量是有效緩解(即显著减少)难治性抑郁症患者的症状的量。本领域技术人员很清楚鼻内施用氯胺酮用于治疗疼痛(参见美国专利No.5,543,4354，其全部内容通过参考并入本文中)。通过这样的鼻内和肺部施用氯胺酮以及额外的治疗活性药物或试剂，可以施用氯胺酮以治疗上述抑郁症。本发明涉及用于各种装置的包含氯胺酮的制剂，所述装置祐没计用于将药物组合物和治疗性制剂递送到呼吸道，优选鼻通道。本发明优选的递送途径是用于鼻内吸入的气雾剂喷雾。与分散剂联用的氯胺酮可作为干粉或与者稀释剂一起的溶液或混悬液在气雾制剂中施用。本文中所用的术语"气雾剂"指在空气中的悬浮物。具体地，气雾剂指本发明制剂的微粒化或雾化及其在空气中的悬浮。根据本发明，气雾制剂是包含氯胺酮用于鼻内吸入或肺部施用的制剂。本文中所用的术语"吸入器"指用于药物(例如以溶液、粉末等形式)的鼻内和肺部施用的装置。例如，术语"吸入器"旨在包括抛射剂驱动的吸入器(比如用于施用用于急性哞喘发作的抗组胺剂)和塑料喷雾瓶(比如用于施用减充血剂)。本文中所用的术语"分散剂"指辅助氯胺酮的气雾化或者氯胺酮在19粘膜组织中的吸收或者二者兼有的试剂。在一个具体的方面，所述分散剂可以是粘膜促渗剂。优选地，所述促渗剂是药学上可接受的。本文中所用的术语"药学上可接受的"意指被联邦或州政府的管理机构所批准的或者列于美国药典或其它公认的药典上用于动物，更具体地说用于人。合适的分散剂是本领域中众所周知的，包括但不限于表面活性剂等。这样的表面活性剂一般用于本领域中以降低由于溶液雾化形成液体气雾剂而引起的氯胺酮的表面诱导聚集，并且可用于本发明的方法和装置中。这些表面活性剂的实例包括但不限于比如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的表面活性剂。所用的表面活性剂的量可以变化，通常为制剂重量的0.001%到4%。合适的表面活性剂是本领域中众所周知的，并且可基于所期望的性质，根据具体的制剂、氯胺酮的浓度、稀释剂(在液体制剂中)或粉末(在干粉制剂中)的形式等进行选择。液体气雾制剂包含在生理上可接受的稀释剂中的氯胺酮和分散剂。本发明的干粉气雾制剂由微细固体形式的氯胺酮和分散剂组成。对于液体或干粉气雾剂制剂而言，制剂必须被气雾化。也就是说，必须将其破碎成液体或固体微粒以保证所述气雾化的药剂实际上到达鼻通道或肺的粘膜。术语"气雾颗粒"在本文中用于描述适于鼻通道或肺部施用(即，将到达粘膜)的液体或固体颗粒。其它的考虑因素，比如递送装置的构建、制剂中的其它成分、以及颗粒性质也是重要的。药物的鼻内或肺部施用的这些方面是本领域中众所周知的，并且配制操作、气雾化装置和递送装置的构建至多需要本领域普通技术人员的最常规实验即可。在一具体的实施方案中，质量中位动力学直径(massmediandynamicdiameter)为5微米或更小以^使确保药物颗粒到达肺泡(Wearley,L.L.,1991,1991,Crit.Rev.inTher.DrugCarrierSystems8:333)。关于递送装置的构建，本领域中已知的任何形式的气雾化，包括但不限于喷雾瓶、喷雾作用、液体制剂的雾化或泵气雾化、以及干粉制剂的气雾化，都可用于本发明的实践中。如上所述，在本发明一个优选的方面，所述用于气雾化的装置是定量药剂吸入器(metereddoseinhaler)。当施用时，定量药剂吸入器提供特定的剂量，而不是因施用的不同而提供可变剂量。这样的定量药剂吸入器可以用于液体或干粉气雾剂制剂中。定量药剂吸入器是本领域中众所周知的。对于鼻内施用而言，可用的装置是连有定量药剂喷雾器(metereddosesprayer)的小硬质瓶。在一个实施方案中，所述定量药剂是通过将氯胺酮溶液吸入到规定形状的室中而递送的，所述室具有孔，所述孔的尺寸使得当所述室中的液体被压缩时通过形成喷雾而使气雾制剂气雾化。压缩所述室以施用氯胺酮。在一个具体的实施方案中，所述室是活塞式布置的。这样的装置是商业上可获得的。或者，带有孔或开口的塑料挤压瓶，所述孔或开口使得通过在挤压时形成喷雾而使气雾制剂气雾化。所述开口通常见于瓶的顶部，所述顶部通常是锥形的以部分适合鼻通道用于所述气雾剂制剂的有效施用。优选地，所述鼻吸入器将提供计量用量的气雾制剂，用于施用经测定剂量的药物。用于吸入肺部的液体或干粉制剂的气雾化常常需要抛射剂。所述抛射剂可以是本领域中通常使用的任何抛射剂。这些可用的抛射剂的具体的非限定性的实例是氯氟碳、氢氟碳、氢氯氟碳、或烃，包括三氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和l，l，2，2-四氟乙烷、或者它们的组合。气雾递送体系，比如加压定量药剂吸入器和干粉吸入器公开于Newman,S.P"AerosolsandtheLung,Clarke,S.W.andDavia，D.editors,pp.197-22中，并且可与本发明结合4吏用。通常，氯胺酮以气雾剂形式以约0.01mg/千克哺乳动物体重至多达约lmg/千克所述哺乳动物体重的量被引入受试者中。在一个具体的实施方案中，根据需要施用剂量。本领域普通技术人员可基于本发明气雾剂制剂中氯胺酮的浓度而容易地确定对应于此剂量的气雾剂的体积或重量。本发明提供了用于治疗患有难治性抑郁症的受试者的液体气雾制21剂和剂型。通常，这样的剂型包含在药学上可接受的稀释剂中的氯胺酮。在这些液体气雾剂制剂中的药学上可接受的稀释剂包括但不限于无菌水、盐水、緩沖的盐水、右旋糖溶液等。在一个具体的实施方案中，可用于本发明或本发明的药物制剂的稀释剂是磷酸盐緩冲盐水或通常在pH7.0-8.0的緩沖盐水溶液、或者水。液体气雾制剂还可任选地包括药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂或乳化剂、表面活性剂和赋形剂。所述制剂可以包括载体。所述载体是可溶于循环系统并且是生理上可接受的大分子，其中生理上可接受的意指本领域技术人员会接受将所述载体作为治疗方案的一部分注射进患者体内。所述载体优选在循环系统中相对稳定，具有可接受的血浆清除半衰期。这样的大分子包括但不限于大豆卵磷脂、油酸和三油酸脱水山梨醇酯，优选三油酸脱水山梨醇酯。本实施方案的制剂还可以包括可用于维持pH、稳定溶液、或者用于调节渗透压的其它试剂。试剂的实例包括但不限于盐比如氯化钠或氯化钾，碳水化合物比如葡萄糖、半乳糖或甘露糖等。本发明还涉及包含氯胺酮和其它治疗活性药物(比如以下所进一步详细描述的)的液体气雾制剂。还可以预见到本发明的气雾制剂可制备成包含微细粉末形式氯胺酮和分散剂的干粉制剂。例如，所述干粉制剂可以包含含有氯胺酮、分散剂和填充剂的微细干粉。可用于本发明制剂的填充剂包括其量可促进所述粉末从装置中分散出来的这类药剂如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露醇。在另一个实施方案中，本发明的气雾制剂可包含除氯胺酮外其它的治疗活性或药理活性的成分，比如但不限于常规的抗抑郁治疗剂，其包括但不限于抗抑郁剂；生物源胺的非选择性重吸收抑制剂，例如三环类抗抑郁剂如丙咪溱；5-羟色胺选择性重吸收抑制剂如氟西汀(Prozac);单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)如苯乙肼(phenelezine);其它类型的抗抑郁药物包括非典型抗抑郁剂。抗抑郁剂与其它药物例如锂、T3、T4等的组合。其它具有抗抑郁作用的治疗模式电惊厥治疗(ECT);光疗法；心理疗法，例如抑郁的认知治疗或人际关系治疗。此外，据报道其施用可改善或恶化精神神经病症的症状的药物包括但不限于包括以下的化合物抗抑郁剂比如锂盐、卡马西平、丙戊酸、麦角酰二乙胺(LSD)、对氯苯丙氨酸、p-propyidopacetamide二石危代氨基曱酸酯衍生物例如FLA63;抗焦虑药例如安定；单胺氧化斷MAO)抑制剂例如异丙烟肼、氯吉林、苯乙肼、反苯环丙胺和异卡波肼；生物源胺吸收阻断剂，例如三环类抗抑郁剂比如去甲丙咪溱、丙咪溱和阿米替林；非典型抗抑郁剂比如米氮平、奈法唑酮、丁氨苯丙酮；5-羟色胺重吸收抑制剂例如氟西汀、文拉法辛和度洛西汀；抗精神病药比如汾漆溱衍生物(例如氯丙溱(thorazine)和三氟丙溱)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇(Haldol))、>琉杂蒽衍生物(例如泰尔登)、S和二苯并二氮杂萆类(例如氯氮平)；苯并二氮杂萆类；多巴胺能激动剂和拮抗剂例如L-多巴、可卡因、安非他明、a-甲基酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林；去甲肾上腺素能激动剂和拮抗剂例如可乐定、酚节明、酚妥拉明、萆酚酮。在治疗方法的另一个实施方案中，所施用的组合物包含化合物，特别是据报道可緩解或加剧氧化应激病症的症状的药物。这样的化合物包括还原型IS谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽前体例如N-乙酰基半胱氨酸；抗氧化剂例如维生素E和维生素C、p-胡萝卜素和苯醌类；脂质膜过氧化抑制剂例如21-氨基类固醇U74006F(甲磺酸替拉扎特)和拉扎洛依；抗氧化剂比如马丐l哚；2c马来酸地卓西平；司立吉林；巯基化物N-乙酰半胱氨酸和半胱胺；二曱基硫脲；低分子salen-锰络合物EUK-8;合成的基于锰的金属蛋白超氧化物歧化酶模拟物SC52608;自由基清除剂或抑制剂例如培戈汀(pegorgotein)、生育三烯酚、生育酚(tocopheral)、MDL74,18、LY231617、MCI-186、AVS(尼卡拉温)、别嘌呤醇、利福平、氧嘌呤醇(oxypurinol)、次氯酸或重组人Cu，Zn隱SOD。本发明提供了氯胺酮和第二治疗剂(如上所述的那些)以有效緩解难治性抑郁症的一种或多种症状量的共施用。氯胺酮的轻微不良反应(例如烦躁不安和/或幻觉，有时称为"氯胺酮梦")可在施用氯胺酮的剂量超过50mg时(通常需要氯胺酮的鼻内总剂量大于100mg)发生。本方明的一个优点在于鼻内施用氯胺酮23使得可以将剂量控制在可有效镇痛的水平但低于导致这样的梦的水平。然而，有可能发生个体过度用药，特别是在应对抑郁症急性发作时。因此，可以指示将氯胺酮与上述额外的示例性抗抑郁剂共施用以实现氯胺酮有益的抗抑郁作用而没有该药剂的副作用。在一个优选的实施方案中，将治疗有效量的用于本文中治疗抑郁的第二药剂与氯胺酮联合施用。所述第二药剂的治疗有效量是当与氯胺酮共施用时可有效緩解难治性抑郁症的量。如以下实施例中所表明的，用鼻内氯胺酮治疗的患者表现出从抑郁中显著恢复。因此，这些患者可最终使用减量的其它抗抑郁药物。如上所述，本发明涉及用于治疗难治性抑郁症的包括鼻内施用氯胺酮的多种方法和组合物。在一个可替代的实施方案中，本发明涉及静脉内施用氯胺酮用于治疗难治性抑郁症。这些治疗可单独施用或者可补充如本文中所述的其它抗抑郁疗法。据报道静脉内施用氯胺酮(0.5mg/kg,历经40分钟)可在施用后2小时内改善抑郁并持续长达1周。静脉施用不会引起严重的不良事件。所观察到的任何副作用都是轻微的，例如欣快、血压升高、性欲提高、感官障碍，并且这些作用在输注后80分钟内减少。以前曾描述过在两个抑郁患者中长期输注的给药策略(Correlletal.,PainMedicine,792-95.2006),以0.1-0.2mg/kg/小时(15-20mg/小时)静脉输注开始。在这些病例中，维持给药5天，滴注终点是类精神病副作用。然而，在该文献中并没有报道维持另外6至9种治疗的耐受性阈剂量。本发明首次提供了包含静脉内施用氯胺酮的治疗难治性抑郁症的方法，其中所述施用在特定的时间段内重复多次。例如，所述施用是在两到三周的时间段内施用至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次或至少十次。在另一个可替代的实施方案中，所述施用包括透皮施用。这样的治疗可以单独施用或者可补充本文中所述的其它抗抑郁疗法。透皮施用包括被动透皮或主动透皮或经皮的方式，包括例如贴剂和离子电渗疗法装置、以及局部施用的骨剂、药骨(salve)或软骨。迄今为止，仅有两项透皮氯胺酮的公开的研究，均是用于疼痛症状的(Vrankenetal"Pain.，118:224-31,2005，Azevedoetal"AnesthAnal.，91:1479-82,2000)。这些研究中均没有提供有关治疗难治性抑郁症的任何教导。Vranken等在患有难治性中枢神经病理性疼痛的33名男性和女性中研究了离子电渗贴剂(其中的递送机制是使带电荷的药物通过电流脉冲而传送)的用途。Vranken等选择了施用氯胺酮的对映体S(+)-氯胺酮，其效力是外消旋体(其为S(+)和R(+)的混合物)效力的两倍(Schuettleretal"Ketamineanditsisomers,TextbookofIntravenousAnesthesia.EditedbyWhitePRBaltimore,Williams&Wilkins，1997,pp171-88)。利用随机化的双盲的带安慰剂对照的设计，给受试者施用50mg剂量(n=11)、75mg剂量(n=11)或安慰剂(n=ll)，整个24小时透皮递送7天。Vranken等发现虽然各组间在疼痛强度方面没有变化(通过视觉模拟量表测量)，但给予75mg剂量的受试者表现出在疼痛残障(paindisability)、以及主》见身体功能和精神功能方面显著改善。所报告的副作用是极小的，没有精神分裂或精神病症状的报告。不良事件包括镇静(50mg，n-3;安慰剂，n-l)、头晕(50mg,n=1;安慰剂，n=3)、恶心/呕吐(75mg,n=1)、意识错乱(50mg,n=1)、自觉梦(vividdream)(安慰剂,n=1;50mg,n=1)、头痛(安慰剂，n-l)以及红斑(安慰剂，11=2)。在该研究中未测定氯胺酮血液水平。第二项研究是一项利用透皮递送系统中的外消旋氯胺酮的随机化双盲的带安慰剂对照的试验(Azevedoetal.，2003)。在腹部妇产外科手术(其中使用了利多卡因硬膜外阻滞)后研究了总共49名女性(氯胺酮，n=26,安慰剂，11=23)。手术后，以递减量历经24小时递送25mg(第14小时1.25mg/小时；第5~8小时0.5mg/小时；第9~24小时0.4mg/小时)。衡量结果的尺度是第一次补救镇痛的时间，氯胺酮与安慰剂相比，补救镇痛的时间延长。受试者没有报告来自氯胺酮的副作用，比如恶心或呕吐、意识错乱或幻觉。没有关于透皮施用氯胺酮治疗难治性抑郁症的报道。同样，没有关于皮下施用氯胺酮治疗难治性抑郁症的报道，其中所述施用在特定的时间段内重复多次。例如，所述施用是在两到三周的时间段内施用至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次或至少十次。将氯胺酮配制成包含适于预期递送方法的载体的药物组合物。示例性的载体包括但不限于标准药物载体中的任何成员，比如无菌磷酸盐緩沖盐水溶液、无菌水等。可以使用各种含水载体，例如水、緩沖水、0.4%盐水、0.3%甘氨酸等。如本文中所述，可将本发明的组合物设计成作用时间短、快速释放、作用时间长或持续释放。因此，还可配制所述药物组合物用于控制释放或用于緩慢释放。可根据疾病状况、年龄、体重、一般健康状况、性别、以及受试者的饮食情况、给药间隔、施用途径、排泄速率以及药物联用等调整具体剂量。含有有效量的任何上述剂型都完全在常规试验的范围内，因此，也完全都在本发明的范围内。本发明还提供了用于患者自我施用氯胺酮的装置，所述装置包含含有氯胺酮制剂和药学上可接受的载体的透皮贴剂，其中配置所述装置以分散氯胺酮制剂的量，其中所述氯胺酮制剂含有緩解抑郁有效剂量的氯胺酮。本领域技术人员很清楚用于治疗剂透皮药物递送或施用到皮肤的一般技术。透皮药物递送提供了药物对患者的受控释放，透皮贴剂使用友好、方便、无痛，并且提供了多日给药，通常导致患者顺应性提高。此外，本发明中此种施用氯胺酮的形式特别可用于替代鼻内递送，因为与鼻内递送方法相比，该形式很少可能导致药物滥用。本发明的利用透皮施用氯胺酮治疗难治性患者的方法可以包括将氯胺酮施用到面部、头部或身体的皮肤上。可将这样的氯胺酮组合物施用到面部、头皮、颞区、臂、胃、大腿、后背、颈等处的皮肤上。合适的面部皮肤包括颌、上唇、下唇、前额、鼻、颊、眼周围皮肤、上眼睑、下眼睑等处的皮肤，或者其组合。合适的头皮皮肤包括头皮前部、颞区上方的头皮、头皮侧部、或者其组合。合适的颞区皮肤包括颞颥和颞区上方的头皮、以及其组合。可将氯胺酮配制到生物粘附性贴剂或一面被封闭性包覆的生物粘附性条中。或者，可将用于皮肤施用的透皮氯胺酮组合物作为软骨、局部凝胶、洗剂、乳骨、溶液、喷雾剂、涂剂、膜剂、薄片(foil)、化妆品而施用，以便以具有或不具有封闭性敷料的层施用到皮肤上。26还包括皮内施用所述氯胺酮组合物。治疗剂的皮内施用被限定在皮肤的层内或层间。与之相反，皮下施用被限定在皮肤的表层以下，静脉内是进入血流中的全身施用。通过皮内、静脉内或皮下注射施用治疗剂是本领域技术人员递送药物的通常方法。一旦已利用本发明的方法治疗了受试者的抑郁，就可通过上述常规分析技术监测他/她的抑郁症状，并且这样的监测可用来调整所使用治疗的剂量。实施例1包括以下实施例，以阐明本发明的某些实施方案。本领域技术人员应当理解，在本发明的实践中，后续实施例中公开的技术代表了由本发明人所发现的在本发明的实施中可很好地发挥作用的技术，并因此被视为构成其实施中的某些方面。然而，根据本文公开的内容，本领域技术人员应当理解，在所公开的具体实施方案中可做出很多变化，这些变化仍可得到同样或类似的结果，而没有背离本发明的精神和范围。方法符合参加试验标准的是年龄18岁至65岁的男性和女性住院患者，所述患者当通过用于轴IDSM-IV症状的定式临床会谈(StructuredClinicalInterview,患者版本28)进行诊断时被诊断为重度抑郁症复发但没有精神病特征。受试者需要在筛选和开始输注氯胺酮/安慰剂时在21项汉密尔顿抑郁量表(HDRS)[29上的得分>18,并且以前曾对至少两次充分的抗抑郁剂试验(抗抑郁剂试验的充分性利用抗抑郁治疗历史表来确定[30)失败过。如医疗史、体检、血液实验室检查、心电图、胸X光照射、尿分析和毒理学所确定的，所有受试者的身体健康状况良好。受试者没有共存的药物滥用或药物依赖至少3个月，并且在临床上被判断为没有严重的自杀危险。如果他们不需要现有治疗，则允许进行并发轴I焦虑症(axisIanxietydisorder)的诊断。筛选了42名受试者，排除了24名受试者，因为他们不符合入选/27排除标准(n-ll)或拒绝参加(n=13)。在2周的不服用药物期后，将18名患有DSM-IV重度抑郁症的受试者随机化到盐酸氯胺酮静脉内输注组(0.5mg/kg)或安慰剂组(盐水溶液)中，其在间隔了一周的试验两个测试日利用巴克斯特(Baxter)输注泵给予40分钟，以双盲方式进行交叉研究。17名受试者接受氯胺酮，14名受试者接受安慰剂。4名受试者在氯胺酮输注后没有接受安慰剂，因为它们保持响应超过7天；l名受试者由于医学原因在安慰剂输注后中止了研究。在输注前60分钟和输注后40、80、110和230分钟以及1、2、3和7天给受试者评分。21项HDRS、Beck抑郁自评量表(BDI;[31])、简明精神病量表-阳性症状(BPRS;[32)、杨氏躁狂量表(YMRS;[33)、以及视觉模拟评分(VAS-抑郁；[341)。将评分者集合在一起训练以建立可靠性，由评分者对患者进行评分。获得了针对HDRS(ICC=0.81)和YMRS(ICC=0.91)的评分者间的高可靠性。由单独的评分者组给受试者评分以有助于保持针对输注过程和所得副作用的盲性(blind)。第一组评分者在输注当天(输注前60分中和输注后40、80、110分钟)执行评分。从230分钟起以后(第1天直到第7天)，不同的评分者组给受试者评分。临床响应定义为HDRS量表从基线降低50%或更多，緩解定义为HDRS<7[35。利用具有复合对称协方差结构的全因素、固定效应线性混合模型检验氯胺酮和安慰剂之间从基线到第7天在9个时间点上的差异。利用约束最大似然估计法来估计缺失值。利用简单效应检验来检验显著性效应。21项HDRS是主要的结果衡量指标。来自BDI、BPRS、YMRS和VAS的得分是次要的结果衡量指标。次要分析包括HDRS单个项目的检验。在a<0.05时评价显著性，双侧。进行夏皮罗-威尔克检验(Shapiro-Wilk，stest)和数据的视觉检验，没有数据显著偏离常态。运行3组线性固定模型以充分理解活性处理的影响。一组分析仅包括完成了本研究两个阶段的那些受试者(完全者分析)。没有接受两种处理条件的受试者不包括在本分析中。第二组包括所有可获得的数据(治疗意向分析)。因为对每一天都进行了评分，而不论参加者是否继续此研究，所以对于退出氯胺酮的安慰剂评分似乎比在实际上安慰剂阶段中所预计的要低得多。统计学的第三组仅对第一种试验条件进行。在这种情况下，药物效应是受试者间的因素而不是受试者内的因素。对单个项目的次级分析仅对完成者进行。为评价在每个时间点的响应者和緩解者的比例，在每个时间点针对完成者使用McNemar检验，并将结果针对检验时间点数目进行Bonferroni校正。在药物是受试者内因素并且治疗次序是受试者间因素的情况下，利用具有与初步(主要)分析相同的结构的线性混合模型来检验遗留者(carryover),仅使用每一阶段的基线衡量指标。使用治疗意向样本进行此分析，因为两个阶段的基线数据都可以获得。结果表l中归纳了受试者的人口统计学和临床特征。有12名女性和6名男性，平均年龄是46.7±11.2。61。/。诊断为具有生命期并发焦虑，39%在生命期中诊断为任何药物滥用或药物依赖，28%诊断为在生命期中酒精滥用或酒精依赖。平均病程是23.7年士12.5，当前抑郁发作的平均持续时间是33.6月±37.4，生命期中抑郁发作的平均次数是6.6士4.7。生命期抗抑郁试验(不包括扩大试验)的平均次数是5.7±3.4,4名受试者以前曾接受过ECT。除一名以外的所有受试者都经历过当前重症抑郁发作的抗抑郁试验失败。仅使用完成了研究全部两个阶段的那些受试者，HDRS的线性混合模型表明了药物(F=58.24，df=l,203,p<0.0001)和时间(F=9.48,df=8,203，p<0.0001)的显著的主效应，以及药物和时间之间的交互作用(F=4.15,df=8，203,p<0.001)。简单效应试验表明氯胺酮相对于安慰剂在110分钟起至7天内显著改善。药物差异的效应大小在24小时后非常大(d=1.46，95%C.I.0.91-2.01)以及在1周后为中等到较大(d=0.68，95%C丄0.13-1.23)。针对每个受试者的HDRS得分从基线到第1天的变化百分数列于表l中。表2显示了针对完成者分析的一般最小平方法和标准误差。治疗意向分析具有类似的效应(药物F=34.08,df=l，260,p<0.0001;时间F=8.92，df=8，257,pO.0001;药物x时间F=5.29,df=8，257，p<0.0001)。值得注意的是，在2小时内(110分钟)参加者比安慰剂更好，并在整个7天中保持更好(图2)。考虑意向治疗样本可能的残留效应(carryovereffect),考虑基线衡量指标的线性混合模型显示了药物的显著主效应(F=6.25，df=l，16，p=0.02)和显著交互作用(F=5.05，df=l，16，p=0.04)，但对次序来i兌没有主效应(F=1.54，df=l,16,p=0.23)。先接受安慰剂的参加者具有第一阶段和第二阶段的类似的基线衡量指标(分别为24.4±6.9和24.9±6.8)(F=0.03,df=l,16，p=0.86)，但先接受氯胺酮的那些参加者则在第二阶段具有低得多的基线(24.9±6.9和17.2±6.9)(F=11.80,df=15,p=0.004)。为检验相对不依赖于残留效应的数据，仅在额外分析中使用了第一阶段的数据。对那些完成者和治疗意向分析来说，结果是类似的。存在药物(F=10.44，df=l,16,p=0.005)和时间(F=8.25,df=8，126,p<0.0001)的显著主效应以及药物和时间之间的显著交互作用(F=4.66,df=l,126,p<0.0001)。氯胺酮80分钟的分数较低，在整个第7天中差异都保持显著。利用完成者与BDI，存在药物(F=50.57,df=l,200，p<0.0001)和时间(F=5.82，df=8，200,p<0.0001)的显著主效应以及药物和时间之间交互作用的趋势水平(F=1"0，df=8,200，p=0.06)。患者得分表明氯胺酮似乎在40分钟至第7天都改善了抑郁。此外，在VAS抑郁得分方面存在显著的变化(药物:F=59.88，df=l，198，p<0.0001;时间F=4.70,df=8,198，p<0.0001;药物x时间F=1.92，df=8,198,p=0.058)。与BDI类似，氯胺酮在40分钟至第7天改善了情绪。在单个HDRS症状方面，20种症状中的7种具有显著的时间药物交互作用；没有进行自知力缺失(lossofinsight)的检验，因为没有参加者具有这种症状。抑郁情绪、负罪感、工作和兴趣、以及精神焦虑都得到了显著改善。最早的改善是在40分钟时的抑郁情绪和负罪感。从40至110分钟人格解体或现实解体变差。在40分钟时行动迟緩和胃肠症状变差，但在l天时行动迟緩方面氯胺酮比安慰剂更好。另外7种症状仅表明了药物的显著主效应；氯胺酮改善了自杀、失眠、全身症状、生殖器症状以及疑病症的症状。在基线时，在氯胺酮和安慰剂阶段之间没有症状的差异。图3表明了对于治疗意向样本而言在每个时间点的响应者(图3A)30和緩解者(图3B)的比例。输注1天后，利用氯胺酮处理的17名受试者中有12名(71%)符合响应标准，与之相比，安慰剂处理的14名受试者中没有(0%)符合响应标准。输注l天后，氯胺酮处理的17名受试者中有5名(29%)符合緩解标准，而在同样时间点安慰剂处理的受试者中则没有(0%)达到緩解的。6名(35%)受试者保持对氯胺酮的响应至少l周；这些受试者中有2名保持响应至少2周。与之相反，在1至7天没有安慰剂组的受试者响应。对于完成者而言，McNemar检验表明在第1天和第2天有显著更多的对于氯胺酮的响应者，但在Bonferroni校正后，仅第l天是显著的。在任何时间点緩解者数都不显著。BPRS阳性症状[35，34在40分钟时氯胺酮比安慰剂更差(药物F=4.23，df=l,200,p=0.04;时间F=9.31,df=8,200,p<0.0001;药物x时间:F=6.89,df=8，200,pO.OOOl)(图2)。类似地，YMRS评分仅在40分钟时氯胺酮比安慰剂更差(分数更高)，但它们从第1天到第2天显著的更好(药物:F=3.08,df=l，201,p=0.08;时间F=3.54，df=8,201,pO扁;药物x时间F=4.68，df=8,201，p<0.0001)(图2)。在第1天HDRS的变化百分数和BPRS阳性症状的峰值变化百分数之间存在负相关的趋势(r=-0.46,p=0.06)。表l中所列的其它因素未预示出对氯胺酮的响应。不良事件氯胺酮比安慰剂更常发生的副作用是感知障碍、意识错乱、血压升高、欣快、头晕和性欲提高。安慰剂比氯胺酮更常发生的副作用是胃肠不适、口渴增加、头痛、金属味和便秘。这些副作用的大多数在输注后80分钟内终止。欣快或现实感丧失/人格解体没有持续超过110分钟的(图2)。在该研究中没有严重不良事件发生。讨论本发明提供了对单剂量的NMDA拮抗剂氯胺酮的稳定、快速(数小时)和相对持久(l周)的响应。在这l周过程中在情绪评分方面的改善氯胺酮大于安慰剂；此差异对于21-HDRS(从110分钟到第7天)和自我评分的BDI(从40分钟到第7天)而言是统计学上显著性的。据我们所知，从没有报道过通过单次施用而导致如此显著的快速且持续响应的任何其它药物或躯体治疗(例如睡眠剥夺、促甲状腺素释放激素、抗抑郁剂、地塞米木i^或电惊厥疗法[ECT)[36,39,40，41，42。在对重症抑郁的抗抑郁试验检查中，第8周的响应率对于丁氨苯丙酮是62%，SSRI是63"/n，文拉法新是65%[37，38，42]。在涉及难治性受试者的本研究中，这些响应率是在输注氯胺酮后的第l天获得的。与本研究中所观察到的显著效应相反，先前的对照研究并没有表明口服施用的低亲和力至中亲和力的非竟争性NMDA拮抗剂美金刚胺具有抗抑郁作用[63,38]。虽然可能较高亲和力的NMDA拮抗剂对于产生抗抑郁作用是必需的，但必须承认静脉内施用也可能是一个重要的因素。可能较高亲和力的NMDA拮抗剂对于诱导抗抑郁作用是必需的。与美金刚胺不同，氯胺酮具有(a)对NMDA受体的较高亲和力，(b)慢得多的开放通道阻断/开放动力学，(c)不同类型的通道关闭(即与"部分捕获，，特性相反的"捕获阻断")[44，63，以及(d)不同的NMDA亚单位选捧性[64,65，66]。这些差别可解释在本试验中所观察到的氯胺酮的抗抑郁性质。当将我们的结果与Berman等的初步研究[271相比较时，我们证实了氯胺酮的快速抗抑郁响应。我们研究中较大的样本量使我们可获得有关氯胺酮的起效时间、响应过程和改善程度的额外信息。与以前的研究相比，我们能够(a)检测到输注后抗抑郁作用的更早起效(分别为输液后110分钟客观评价和40分钟自我报告相比于230分钟)；(b)发现了氯胺酮更长期的抗抑郁作用，保持显著性长达输注后7天(先前研究仅釆集评分到第3天)；以及(c)更好的表征在7天过程中所得响应和緩解的幅度。Berman等的研究小组报道了在3天的回访阶段中在8名患者中有4名获得了50%或更高的HDRS的降低。在我们的研究中，我们发现在第1天有71%响应和29%緩解(图2、3)以及35%的受试者能够保持响应至少1周。考虑到其短的半衰期(氯胺酮约为2小时[67，去甲氯胺酮为5小时，后者代谢物比氯胺酮的效力低7-10倍[68)，氯胺酮所发生的相对长的抗抑郁作用(l周)是不同寻常的。在本研究中没有采集氯胺酮或其代谢物的血液水平。因此，本研究不能排除药物代谢方面的差异可能部分有助于目前的发现的可能性。应当指出，虽然这些结果是激动人心的，但它们可能不能普及到所有的抑郁人群中。本研究中的受试者是处于其病程中相对晚期的难治性的亚组(表l)，由于这样，其神经生物学和药理学响应可能不同于那些严重程度较低或病程较短的受试者。在解释这些数据中有几个因素需要考虑。虽然样本大小相对较小，但3种不同类型的分析表明了氯胺酮相对于安慰剂的显著性，并且此研究的效应大小在第l天时是非常大以及在第7天时是中到大的。与所有公开的利用氯胺酮的随机安慰剂对照研究相一致，我们还发现了短期的感知障碍[26，27，44，45,46,64；必须承i人这些症状可能已经对研究盲性造成了影响。因此，在保持研究盲性的限制中可能已经使患者偏向减小安慰剂效应的报告，因此可能混淆结果。在未来利用氯胺酮的研究中一个可能的研究设计可能包括活性对照物，比如也产生致精神病作用的静脉内安非他明(一种多巴胺激动剂)[77。然而，在接受仅一个剂量的氯胺酮之后抗抑郁响应(相对延长)的起效时间和过程对于每个受试者而言几乎相同；这一模式提示确实存在真正的药物效应。与氯胺酮输注相关的改善反映了抑郁核心症状的减轻并且该改善与氯胺酮诱导的欣快和拟精神病症状相脱离。作为支持，氯胺酮的抗抑郁效应在BPRS阳性和YMRS得分回复到基线以后110分钟时在HDRS量表中变得显著(表2)。然而，虽然BPRS阳性得分在110分钟时回复到基线，但BPRS阳性症状从基线到110分钟时间点的变化趋向预示着在第1天HDRS得分更大的变化百分数(降低)。因此，未来的研究应探索更大范围的氯胺酮剂量和施用频率(rate)并确发生是必需的。本发明研究中所选择的0.5mg/kg剂量据报道足以检验氯胺酮的NMDA受体拮抗作用原理的有效性。在我们研究中所使用的氯胺酮的剂量是基于1)NMDA阻断的体外数据，2)其在健康志愿者中的情绪增强作用，以及3)其在患有重度抑郁症患者中的大规模研究中的抗抑郁作用[27,46。虽然相信氯胺酮对于NMDA受体而言是相对选择性的，但仍不能完全排除以下可能性这些令人感兴趣的结果是通过与其它受体的相互作用而介导的[65,69。然而，氯胺酮与NMDA受体结合，其亲和力比33与其它部位的高好几倍[70,71，72，73]，并且由NMDA受体拮抗剂所诱导的行为并未被阿片类受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂或单胺受体拮抗剂所阻断[74，这提供了间接证据证明氯胺酮对行为的作用是通过其与苯环利定(phenylcyclidine,PCP)部位的相互作用而介导的。在体外研究中已经发现，氯胺酮仅诱导非NMDA电压门控钾电流，其比利用氯胺酮麻醉的患者中所报道的高得多[75。这提示低剂量的氯胺酮可增强对PCP部位的选择性。尽管如此，仍需要在患有重度抑郁的患者中试验更具选择性的NMDA拮抗剂。几种NR2B亚单位选择性的拮抗剂目前正在开发用于缺血性脑损伤[76]。总之，本研究的结果支持了直接靶向NMDA受体复合物可导致快速和相对持续的抗抑郁作用的这一假说。这一系列的研究提示新方法具有开发针对抑郁的新治疗方案的可观前景，所述新治疗剂具有緩解与传统抗抑郁剂的延迟起效相关的大多数发病率和死亡率的潜能。本领域技术人员现在可以利用本文中所述的研究来开发用于在长期治疗中利用氯胺酮获得的快速抗抑郁响应的策略。实施例2-重复施用固定剂量的静脉内氯胺酮以下实施例描述了针对难治性抑郁症的治疗策略，其包括重复施用用于快速情绪稳定化的氯胺酮。在医院中两至三周的时间段内，固定的静脉内氯胺酮剂量(经40分钟输注0.5mg/kg)重复多达6至9个周期。治疗期数的确定是基于临床响应和耐受性。标准药物疗法处理将在医院中启动，以便一旦完成最终的氯胺酮治疗期，患者就已经达到了用于复发预防的抗抑郁治疗剂量。实施例3-重复施用持续剂量的静脉内氯胺酮以下实施例描述了针对难治性抑郁症的另一个治疗策略，其包括重复施用用于快速情绪稳定化的持续剂量的氯胺酮。所有患者都以0.5mg/kg的剂量以1mg/分钟的速率启动氯胺酮静脉内注射，根据耐受性继续滴注超过40分钟。在第一次处理后，基于精神病副作用的存在，利用经验滴注过程确定耐受性阈值。个体化的最2中所述的重复治疗的持续剂量。对于在24小时评价时响应于静脉内氯胺酮的患者而言，所述持续剂量将比与精神病副作用相关的剂量减少20%。如果患者没有任何精神病副作用并且在24小时时响应，则然后在重复剂量阶段继续卩吏用所述0.5mg/kg的标准剂量。实施例4-透皮施用氯胺酮以下实施例描述了针对难治性抑郁症的治疗策略，其包括透皮施用用于快速情绪稳定化的氯胺酮。氯胺酮的另一个可能施用途径是使用透皮贴剂。患者将被给予包含如Azevedo等2003年所述的用于抑郁症的合理起始剂量的贴剂(25mg贴剂超过24小时)。对于重复剂量施用而言，将在至少两至三周的时间段内施用贴剂。治疗期数的确定基于临床响应和耐受性。在本说明书中引用的和/或列于申请数据表中的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利公开文献均通过引用全文并入本文中。根据以上所述应当理解，虽然出于举例说明的目的已在本文中对本发明的具体实施方案进行了描述，但可做出各种变化而不背离本发明的精神和范围。35表l.人口统计和临床特征<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表l.人口统计和临床特征<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>郁试验失败；"-"表示HDRS得分的减少(抑郁改善)，"+"表示HDRS得分的增加(抑郁恶化)。本文中所公开和要求权利的所有组合物和/或方法均可根据本发明的公开内容，无需过多的试验而制得和实现。虽然已依据具体的实施方案对本发明的组合物和方法做出了描述，但对本领域技术人员显而易见的是，可对本文中所述的组合物和/或方法以及步骤或步骤的次序做出变化而不背离本发明的原理、精神和范围。更具体地，显而易见，某些化学上和生理上均相关的试剂可替代本文中所述的试剂，同时达到相同或相似的结果。所有这些类似的取代和变化对本领域技术人员来说是显而易见的，并认为是在由所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和原理内。本文中通篇所引用的参考文献在其提供对本文中所述内容的示例性程序性或其它补充细节的程度上，均具体通过参考并入本文中。在本说明书通篇的某些方面，利用方括号内的数字标出了参考文献。这些数字对应于以下的参考文献列表，每篇文献均通过参考并入本文中1.KesslerRC,BerglundP，DemlerO,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利要求25的方法，其中所述难治性抑郁症的症状在透皮施用所述氯胺酮2小时内得到緩解。28.权利要求25的方法，其中所述方法包括多剂的透皮施用所述氯胺酮。29.权利要求25的方法，还包括施用药学有效剂量的第二药剂，其中所述第二药剂是抗抑郁剂。30.权利要求25的方法，其中所述抗抑郁剂选自锂、药物抗抑郁剂、草药抗抑郁剂、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗精神病药、以及苯并二氮杂萆类中的至少一种成员。31.—种用于患者自我施用氯胺酮的装置，其包含含有氯胺酮和药学上可接受载体的制剂的透皮贴剂，其中所述装置定量分散一定量的所述制剂，所述制剂含有緩解抑郁有效剂量的氯胺酮，但所述氯胺酮的剂量由医师或医疗保健提供者确定为低于引起烦躁不安的水平。全文摘要本发明描述了用于治疗难治性抑郁症的方法和组合物。更具体地，本发明证实了鼻内施用氯胺酮可有效改善患者的抑郁症状，所述患者在本次发作中对一种抗抑郁药的充分试验没有响应、并具有复发或慢性抑郁症状(＞2年)。文档编号A61K31/135GK101466364SQ200780019125公开日2009年6月24日申请日期2007年3月20日优先权日2006年3月22日发明者丹尼斯·S·查尼,小卡洛斯·A·扎拉特,桑贾伊·J·马修,约翰·H·克里斯托尔,胡塞尼·K·曼吉申请人:纽约大学西奈山医学院;美国政府卫生与公众服务部;耶鲁大学